張 杰，鄧文郁，陳 芍，肖 嵐，李江濤

(四川省宜賓市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 宜賓 644000)

重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎50例臨床觀察

張 杰，鄧文郁，陳 芍，肖 嵐，李江濤

(四川省宜賓市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 宜賓 644000)

目的 觀察重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白(rhTNFR：Fc)聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)的臨床療效及安全性。方法 100例活動(dòng)期RA患者采用抽簽隨機(jī)法分為兩組各50例，MTX組采用MTX 15 mg/w治療；聯(lián)合治療組采用MTX 15 mg/w加rhTNFR：Fc每次50 mg治療。觀察用藥前及用藥后2、4、8、12、24周患者腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間、醫(yī)生和患者評(píng)價(jià)、疾病活動(dòng)分?jǐn)?shù)評(píng)分及血沉(ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子 、抗環(huán)瓜氨酸太抗體水平。結(jié)果 治療24周后，聯(lián)合治療組的ACR改善率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P< 0.05)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。結(jié)論 MTX聯(lián)合rhTNFR：Fc治療RA療效顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率也不高。

甲氨蝶呤；重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白；關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性、進(jìn)行性、侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的全身性自身免疫疾病，具有很高的致殘率[1]。許多患者經(jīng)過傳統(tǒng)免疫抑制劑的聯(lián)合治療病情仍不能很好的控制，生物制劑是20世紀(jì)90年代末開始在風(fēng)濕病中使用的具有明確靶點(diǎn)的新型藥物。本研究通過觀察甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白(rhTNFR：Fc)及單用MTX治療RA，評(píng)價(jià)兩種方法的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年7月至2013年12月在我院院明確診斷的RA患者100例，其中男22例，女78例，年齡20～72歲[(48.3±11.8)歲]，病程7月至23年[(6.0±3.8)年]。所有患者均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)1987年修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)，病情處于活動(dòng)期，并排除有嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器病變、合并有感染、腫瘤、其他結(jié)締組織病及三月內(nèi)使用過其它任何生物制劑的患者。疾病活動(dòng)性的評(píng)價(jià)采用ACR推薦的疾病活動(dòng)性評(píng)價(jià)核心測(cè)量指標(biāo)，疾病活動(dòng)需滿足以下4條：①休息時(shí)中等程度的疼痛；②≥3個(gè)關(guān)節(jié)腫脹；③≥6個(gè)關(guān)節(jié)觸痛；④符合下面任意三條中的兩條：晨僵時(shí)間≥30 min，紅細(xì)胞沉降率(ESR)≥28 mm/h，C反應(yīng)蛋白(CRP)≥正常值上限的1.5倍。均遵循知情同意的原則，采用抽簽隨機(jī)法將患者分為兩組各50例，兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表1。

1.2 治療方法 兩組均每周給予MTX 15 mg，聯(lián)合治療組在此基礎(chǔ)上加用rhTNFR：Fc 每次50 mg，前8周每周皮下注射一次，8周后改為兩周注射一次，16周后改為每月皮下注射一次，觀察時(shí)間為24周。

表1 兩組基線資料比較

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并記錄兩組治療前及治療后2、4、8、12、24周的各項(xiàng)指標(biāo)，包括①臨床指標(biāo)：關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)、疼痛程度、晨僵時(shí)間、健康評(píng)估問卷、患者對(duì)疾病總體狀況的評(píng)估、醫(yī)生對(duì)患者疾病總體情況的評(píng)估。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：ESR、CRP、RF、CCP。③不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定 采用ACR定義的標(biāo)準(zhǔn)(ACR20、ACR50、ACR70)評(píng)價(jià)治療效果。ACR20是指患者壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目(28個(gè))有20%的改善，以下五項(xiàng)中至少三項(xiàng)有20%的改善：①健康評(píng)估問卷評(píng)分；②受試者評(píng)估的疼痛VAS評(píng)分；③受試者評(píng)估的疾病總體狀況VAS評(píng)分；④研究者評(píng)估的疾病總體情況VAS評(píng)分；⑤急性期反應(yīng)物(ESR或CRP)。ACR50、ACR70采用相同的標(biāo)準(zhǔn)定義為50%及70%的改善。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料服從正態(tài)分布時(shí)，采用t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布時(shí)，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

在治療過程中，聯(lián)合治療組有2例，對(duì)照組有3例患者退出試驗(yàn)，主要原因?yàn)楦喂δ軗p害、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。其余所有患者均完成治療過程。

2.1 兩組治療效果比較 治療24周后，聯(lián)合治療組ACR20改善率為95.8%、ACR70改善率為66.8%，對(duì)照組ACR20改善率為70.2%、ACR70改善率為17.0%，聯(lián)合治療組均優(yōu)于對(duì)照組(P< 0.05)。治療過程中，除用藥2周時(shí)兩組ACR50差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，其余各時(shí)間點(diǎn)兩組的ACR療效比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組各時(shí)間點(diǎn)ACR20、ACR50、ACR70情況比較 (n)

2.2 兩組臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療后8、12、24周兩組ESR、CRP、類風(fēng)濕因子比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，CCP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見表3。

表3 兩組各時(shí)間點(diǎn)臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

※與對(duì)照組比較，P< 0.05

2.3 不良反應(yīng) 聯(lián)合治療組有5例患者出現(xiàn)注射部位局部瘙癢、皮膚發(fā)紅反應(yīng)，均自行緩解；2例出現(xiàn)白細(xì)胞下降，停藥予以升白細(xì)胞治療后白細(xì)胞回復(fù)正常，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)照組出現(xiàn)1例白細(xì)胞減少，2例肝功能損害，停藥予以保肝治療后肝功能恢復(fù)正常。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

3 討論

RA是一種慢性炎性疾病，以手、足的小關(guān)節(jié)受累為主，并可累及全身其他系統(tǒng)。多數(shù)患者表現(xiàn)為慢性或快速進(jìn)行性骨關(guān)節(jié)破壞，出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形并導(dǎo)致生活不能自理和勞動(dòng)力喪失。目前RA的治療以藥物為主，其中最重要的是緩解病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)。盡管足夠劑量和療程的DMARDs對(duì)RA患者的病情有一定效果，但仍有不少患者因治療效果欠佳和藥物不良反應(yīng)而停藥[2]。MTX目前普遍認(rèn)為是最有效的慢作用藥物，可以減慢骨破壞的進(jìn)展，在RA治療中的價(jià)值越來越受到重視，是治療RA的一線藥物[3]。

生物制劑在RA的治療史上具有里程碑式的意義，近十年來，多種生物制劑在RA治療中的應(yīng)用改變了疾病的預(yù)后[4]，并且取得了很好的治療效果[5～8]，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種重要的炎癥細(xì)胞因子，在RA的發(fā)病以及骨質(zhì)破壞過程中起重要作用，rhRNFR：Fc是一種采用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的生物制劑，通過與TNF受體結(jié)合從而特異地阻斷TNF-α與其細(xì)胞表面受體的相互作用，降低其活性。本研究發(fā)現(xiàn)，rhTNFR：Fc聯(lián)合MTX組較單用MTX組起效快，治療后8、12、24周聯(lián)合治療組ESR、CRP、RF與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，治療24周后，聯(lián)合治療組的ACR20、ACR50、ACR70改善率優(yōu)于對(duì)照組，rhTNFR：Fc聯(lián)合MTX治療RA能夠較快、更好地控制病情，兩組之間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。

目前，關(guān)于應(yīng)用生物制劑過程中如何減量沒有明確的意見，Kavanaugh等研究表明，在RA治療中，當(dāng)疾病活動(dòng)度較低或癥狀消失時(shí)可以停用生物制劑[9]，一項(xiàng)關(guān)于依那昔普、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗的多中心、回顧性的研究表明，在控制RA患者的病情時(shí)生物制劑是可以減量的，并且依那西普的計(jì)量明顯低于阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗[10]。Yuasa等通過對(duì)98例RA患者應(yīng)用依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、托珠單抗的對(duì)比研究表明，依那西普具有最好的治療效果、緩解率及藥效持續(xù)時(shí)間[11]。

生物制劑治療對(duì)改善RA患者預(yù)后具有重要意義，當(dāng)一種TNF-α抑制劑治療無效時(shí)，可選用另一種TNF-α抑制劑或其他類別的生物DMARD可能有效，目前尚不斷言哪種生物制劑療效更佳或?yàn)槭走x[12]。在使用生物制劑治療RA時(shí)，主張聯(lián)合使用非生物制劑DMARDS(尤其是MTX)以達(dá)到更有效地延緩骨質(zhì)破壞，但并不主張生物制劑之間的聯(lián)合使用[13]。

在安全性方面，Moiseev等通過對(duì)包括RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風(fēng)濕性疾病在內(nèi)的107例患者6個(gè)月的觀察發(fā)現(xiàn)，22例出現(xiàn)輕度的不良反應(yīng)，6例出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，2例為明顯白細(xì)胞減少(應(yīng)用利托西單抗后)，2例為嚴(yán)重輸液反應(yīng)(應(yīng)用英夫利昔單抗后)，2例為全身性感染(應(yīng)用英夫利昔單抗后)，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低[14]。在不良反應(yīng)方面以感染和腫瘤發(fā)生報(bào)道較多，因此在使用這些生物制劑，尤其是TNF拮抗劑的時(shí)候需注意篩查排除結(jié)核、活動(dòng)性肝炎等一些高危人群。另有研究報(bào)道，在應(yīng)用生物制劑治療的RA患者間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率為0.5%～3%，但生物制劑是否增加或降低間質(zhì)性肺炎是有爭(zhēng)論的[15]。

生物制劑對(duì)改善RA患者的病情具有較好療效，但由于臨床應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較短，還需要進(jìn)一步觀察更多病例，積累治療經(jīng)驗(yàn)，以探索適宜的治療方案。

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The clinical observation of 50 patients with rheumatoid arthritis treated with a recombinant human tumor necrosis factor-α receptorⅡ：IgG-Fc fusion protein combined with methotrexate

ZHANG Jie，DENG Wen-yu，CHEN Shao，XIAO Lan，LI Jiang-tao

(Department of Rheumatology and Immunology，The First People’s Hospital of Yibin，Yibin 644000，China)

LIJiang-tao

Objective To observe the clinical efficacy and safety of recombinant human tumor necrosis factor-α receptorⅡ(rhTNFR)：IgG-Fc fusion protein for injection combined with methotrexate(MTX)in the treatment of rheumatoid arthritis(RA).Methods One hundred patients with active rheumatoid arthritis were randomly divided into MTX and combined therapy groups，50 in each group.The MTX group was treated with MTX 15 mg/w while the combined therapy group was treated with MTX 15 mg/w plus subcutaneous injection of rhTNFR：Fc fusion protein 50 mg/w.The number of swollen joints，painful joints，tender joint count，duration of morning stiffness，doctor and patient evaluation，disease activity score(DAS28)，erythrocyte sedimentation rate(ESR)，ultra-sensitivity C-reactive protein(CRP)，rheumatoid factors(RF)and anti-cyclic citrullinated peptide antibody level were observed before and after 2，4，8，12 and 24 weeks of treatment.Results After 24 weeks of treatment，the improvement of ACR in the combined therapy group was significantly better than that in the control group(P< 0.05).There was no statistical difference in the incidence of adverse reactions between the two groups.Conclusion It is effective of MTX combined with rhTNFR：Fc in the treatment of RA while adverse reactions rate is not high..

Methotrexate；rhTNFR：Fc；Arthritis，rheumatoid

李江濤

R593.22

A

1672-6170(2015)05-0180-04

2015-01-21；

2015-05-05)