陳玉萍，李月敏，王衛(wèi)，王中魁，魏東寧，張娟

·臨床研究·

他克莫司治療激素依賴性重癥肌無力的療效觀察

陳玉萍，李月敏，王衛(wèi)，王中魁，魏東寧，張娟

目的評價他克莫司治療激素依賴性重癥肌無力(MG)的療效。方法觀察激素依賴性全身型MG患者74例，34例接受他克莫司治療(2～6mg/d)，40例接受硫唑嘌呤治療(150mg/d)，比較兩組治療前及治療后1、3、6、12個月時MG嚴重程度評分，同時記錄他克莫司治療組服用激素的劑量及不良反應(yīng)。結(jié)果與治療前(18.2±9.1)相比，接受他克莫司治療后1、3、6、12個月MG臨床相對評分(分別為13.4±6.5、10.7±4.6、8.7±3.7、5.3±2.1)顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；而硫唑嘌呤組治療6個月、12個月后較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。他克莫司治療后1，3、6、12個月臨床總有效率(臨床相對評分≥25%)分別為65.3%、77.6%、81.2%及85.8%，顯著高于硫唑嘌呤組(分別為12.3%、25.4%、56.7%及75.6%)。患者服用他克莫司后3、6、12個月激素減停率分別為8.8%、32.4%及70.6%，激素不良反應(yīng)從94.1%下降為14.7%(P<0.01)。結(jié)論對于激素依賴性全身型MG患者，他克莫司療效優(yōu)于硫唑嘌呤，且可明顯降低患者對激素的依賴。

重癥肌無力；他克莫司；硫唑嘌呤；激素依賴；免疫抑制劑

重癥肌無力(MG)是指由乙酰膽堿受體(AChR)抗體介導(dǎo)、細胞免疫依賴、有補體參與、主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜AChR的獲得性自身免疫性疾病[1]。激素被大多數(shù)臨床醫(yī)生認為是治療MG最有效、最主要的免疫調(diào)節(jié)劑[2]。實際應(yīng)用中，有相當一部分患者，當激素減至一定劑量或減停后肌無力癥狀再次加重，不得不長期依賴激素。而激素所帶來的不良反應(yīng)又決定了其不能作為MG治療的長期手段。硫唑嘌呤被推薦為MG長期治療的一線用藥，其臨床有效性已得到認可[3]，但回顧性研究發(fā)現(xiàn)硫唑嘌呤起效時間為6～12個月，大大限制了其臨床應(yīng)用價值[4]。他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)作為新型免疫抑制劑因起效快、療效優(yōu)及毒副作用小等優(yōu)點，在移植領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。在MG治療領(lǐng)域，他克莫司的療效及安全性也得到了一定認可[5-7]。本研究旨在觀察他克莫司治療激素依賴性全身型MG患者的療效，并評價其能否降低患者對激素的依賴性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年6月－2013年5月在解放軍309醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診住院的激素依賴性全身型MG患者74例，依據(jù)臨床表現(xiàn)、新斯的明試驗、重復(fù)電刺激及膽堿酯酶抑制劑治療反應(yīng)進行診斷[8-9]。激素依賴性MG判定標準為：病程中曾口服激素時間＞1年，當激素減量或減停后肌無力癥狀復(fù)發(fā)[10-12]。入組標準：年齡＞18周歲，激素依賴性全身型MG。排除有嚴重肝腎功能異常、糖尿病、惡性腫瘤、妊娠期女性患者。本研究通過解放軍309醫(yī)院倫理委員會批準，并經(jīng)患者知情同意。

1.2 治療方案 根據(jù)患者用藥方案的不同將患者分為他克莫司組和硫唑嘌呤組。他克莫司組的用藥方案為：他克莫司1mg/次，1次/d，連服5d，增量至1mg/次，2次/d，連服5d，再增量至1mg/次，3次/d，連服5d。1個月后檢測他克莫司血藥濃度[6]。結(jié)合他克莫司血藥濃度、MG嚴重程度、血常規(guī)、肝腎功能、血糖水平，調(diào)整他克莫司劑量，服用他克莫司劑量為2～6mg/d，均為餐前1h服藥。當他克莫司達到有效藥物濃度后開始進行激素減量，每周減5mg，直至出現(xiàn)肌無力癥狀波動。硫唑嘌呤組的用藥方案為：硫唑嘌呤片初始劑量為50mg/d，每周增加50mg直至藥物劑量達到150mg/d。所有患者同時服用膽堿酯酶抑制劑溴吡斯的明片。

1.3 實驗室檢查 常規(guī)方法進行血常規(guī)、血生化(肝功能、腎功能、空腹血糖)檢測。他克莫司血藥濃度采用酶增強免疫分析法(EMIT)檢測[6]。

1.4 療效評價及隨訪情況[6]肌無力嚴重程度判定標準采用許賢豪臨床絕對評分法。療效判定標準采用臨床相對評分法：臨床相對評分=(治療前絕對評分－治療后絕對評分)/治療前絕對評分× 100%。相對評分≥90%為痊愈，50%～89%為顯效，25%～49%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效。接受他克莫司或硫唑嘌呤片治療前及治療后1個月由同一醫(yī)師對患者進行評分。用藥后3、6、12個月由門診隨訪醫(yī)師進行臨床絕對評分判定，并記錄患者病情變化、激素減藥停藥、復(fù)發(fā)情況、用藥不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SAS 8.0統(tǒng)計軟件進行分析。定量資料以表示，治療前后臨床相對評分分析采用重復(fù)測量的單因素方差分析。他克莫司、硫唑嘌呤片治療后相對評分比較采用成組設(shè)計t檢驗。不同時間點療效比較為定性資料，采用雙向有序R×C表χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 他克莫司和硫唑嘌呤組患者臨床資料如表1所示，兩組在性別、發(fā)病年齡、病程、臨床分型及MG嚴重程度評分上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。服用他克莫司1個月后，外周血他克莫司血藥濃度為8.2±3.5ng/ml。

2.2 他克莫司療效

2.2.1 他克莫司和硫唑嘌呤治療前后MG臨床相對評分的比較 治療前他克莫司組MG臨床相對評分18.2±9.1，硫唑嘌呤組為17.5±8.7。與治療前比較，他克莫司治療1、3、6、12個月后MG臨床絕對評分明顯降低，而硫唑嘌呤組治療6個月、12個月后較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義。接受他克莫司治療1、3、6、12個月的總有效率(臨床相對評分≥25%)遠高于同期硫唑嘌呤組(表2)。

2.2.2 他克莫司治療前后患者激素減停率的比較他克莫司組34例患者均長期口服激素，最初口服潑尼松劑量為10～75(35.6±15.4)mg，口服他克莫司3、6、12個月后，潑尼松服用劑量為15.4±11.2mg、6.9±4.1mg、3.9±1.7mg(P<0.01)；減停率分別為8.8%(3/34)、32.4%(11/34)及70.6%(24/34)，硫唑嘌呤組僅1例患者減停激素，減停率為2.5%。

表2 他克莫司和硫唑嘌呤治療前后MG患者的臨床相對評分和總有效率比較Tab.2 Comparison of MG clinical relative scores and total effective rates in two groups before and after treatment

2.2.3 他克莫司服用后不良反應(yīng)的發(fā)生情況 他克莫司組34例長期口服激素患者中32例均出現(xiàn)不同程度激素不良反應(yīng)，包括滿月臉20例(58.8%)、高血糖17例(50.0%)、骨質(zhì)疏松13例(38.2%)及高血壓9例(26.4%)。加服他克莫司同時減少或減停激素治療1年后，激素不良反應(yīng)從94.1%下降為14.7%(P<0.01)，新出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為：1例腎惡性腫瘤，1例胸腺瘤復(fù)發(fā)，3例血糖升高及1例白細胞下降。硫唑嘌呤不良反應(yīng)為：8例出現(xiàn)白細胞降低，5例出現(xiàn)肝功能異常，3例發(fā)生惡心、食欲減退等胃腸道反應(yīng)，1例出現(xiàn)脫發(fā)，1例出現(xiàn)肺部真菌感染。

3 討 論

近年來由于重癥監(jiān)護治療發(fā)展及免疫調(diào)節(jié)藥物的應(yīng)用，MG患者的轉(zhuǎn)歸明顯改善。目前MG的治療主要包括膽堿酯酶抑制劑，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及胸腺切除術(shù)，出現(xiàn)肌無力危象者采用人丙種免疫球蛋白、血漿置換等[3,8]。

臨床上MG的長期治療手段主要為免疫抑制劑。硫唑嘌呤自1970年即作為免疫抑制劑用于MG的治療，主要用于中到大劑量激素依賴的患者以減少激素用量。但回顧性研究發(fā)現(xiàn)，潑尼松合用硫唑嘌呤較單獨應(yīng)用潑尼松患者較少出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且潑尼松的用量可維持在較低水平，但這些作用在用藥后6～12個月才出現(xiàn)[3-4]。本研究也提示硫唑嘌呤在使用6個月后才能有效改善MG臨床評分，12個月后臨床有效率為75.6%，在臨床起效前患者服用激素量并未減少。

上世紀90年代中期，他克莫司被引入重癥肌無力的治療中，其療效也得到證實。國外報道均為他克莫司聯(lián)合激素治療，未見單用他克莫司治療全身型MG的大樣本臨床研究[7,10-12]。本課題組前期的研究結(jié)果表明：全身型MG患者接受他克莫司治療1個月、3個月、6個月及12個月的總有效率(臨床相對評分≥25%)分別為81.2%、87.6%、92.2%及93.8%[6]。可見單藥他克莫司能有效改善MG患者臨床癥狀。但對于長期接受激素治療的MG患者，Yoshikawa等[11]開展的隨機雙盲研究表明他克莫司并未改善其臨床評分，但能減少患者激素劑量。本研究進一步評價他克莫司對于激素依賴型MG的療效，觀察指標包括患者服用他克莫司后MG嚴重程度評分情況及患者能否減停激素，結(jié)果表明，對于激素依賴型MG患者，與治療前比較，接受他克莫司治療后1、3、6、12個月MG臨床絕對評分顯著降低，證明他克莫司治療MG的有效性，且其療效、起效時間顯著優(yōu)于硫唑嘌呤，更為重要的是他克莫司能有效減少MG患者激素的用量，服用他克莫司3、6、12個月后，潑尼松減停率分別達8.8%(3/34)、32.4%(11/34)、及70.6%(24/34)?？梢娝四居型娲蜻蜞堰首鳛殚L期治療MG的藥物。當然這僅僅是小樣本、非雙盲隨機對照前瞻性結(jié)果，研究對象也僅針對全身型MG患者。臨床實際應(yīng)用中，我們發(fā)現(xiàn)他克莫司對于MG患者眼瞼下垂癥狀的改善并不明顯，因此是否適用于眼肌型MG患者，還需權(quán)衡其療效與安全性。因此，針對MG患者還應(yīng)根據(jù)疾病累及范圍、嚴重程度、是否存在合并癥以及治療的目標實行個體化治療。

MG治療的目標是盡快使患者癥狀緩解并將治療的不良反應(yīng)降到最低。尤其是作為長期治療藥物，其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)必須予以重視。本研究結(jié)果顯示，加服他克莫司同時減停激素治療后2年，激素不良反應(yīng)從94.1%下降為14.7%(P<0.001)，新出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為血糖升高及骨髓抑制，1例出現(xiàn)腎惡性腫瘤及1例胸腺瘤復(fù)發(fā)是否為他克莫司的副作用尚待考證。從器官移植患者終身服用免疫抑制劑來看，他克莫司是相對安全的，當然隨著使用時間的延長其不良反應(yīng)可能會逐漸顯現(xiàn)，因此，臨床應(yīng)用中建議患者服用他克莫司2年后，逐漸減少用量，維持最低有效劑量(1～2mg/d)，在癥狀緩解的同時將治療不良反應(yīng)降到最低。

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Clinical efficacy of tacrolimus in prednisone-dependent patients with generalized myasthenia gravis

CHEN Yu-ping1, LI Yue-min2, WANG Wei1*, WANG Zhong-kui1, WEI Dong-ning1, ZHANG Juan11Department of Neurology,2Department of Radiotherapy, 309th Hospital of PLA, Beijing, 100091, China

*Corresponding author, E-mail: qqmylovebaby@163.com

This work was supported by the Capital Characteristic Clinical Application Research(Z121107001012060)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of tacrolimus in patients with prednisone-dependent generalized myasthenia gravis (MG).MethodsA total of 74 patients with prednisone-dependent generalized MG

either tacrolimus (FK506) (n=34) or azathioprine (n=40) for more than 12 months. The daily dosage and adverse reaction of tacrolimus or azathioprine used in these two groups were recorded, and the therapeutic effect of the drugs and the clinical scores of MG were evaluated and compared between the two groups before treatment and at 1, 3, 6 and 12 months after treatment.ResultsCompared with that of before treatment (18.2±9.1), clinical relative scores of MG decreased significantly in tacrolimus group at 1, 3, 6 and 12 months after its treatment (13.4±6.5, 10.7±4.6, 8.7±3.7 and 5.3±2.1, respectively) (P<0.01). While in azathioprine group, the significant differences in efficiency appeared only 6 and 12 months after azathioprine treatment (P<0.05). The total clinical efficacy (clinical relative score ≥25%) in tacrolimus group were 65.3%, 77.6%, 81.2% and 85.8%, respectively at 1, 3, 6 and 12 months after treatment, and it was significantly higher than that in azathioprine group (12.3%, 25.4%, 56.7% and 75.6%, respectively). Prednisone decrement rate in tacrolimus group was 8.8%, 32.4% and 70.6%, respectively at 3, 6 and 12 months after treatment, and the rate of prednisonerelated adverse effects decreased from 94.1% at baseline to 14.7% at the final visit (P<0.01). Conclusion The therapeutic effect of tacrolimus is clearly superior to that of azathioprine for the prednisone-dependent generalized MG patients, and it significantly reduces the dependence of patients on prednisone.

myasthenia gravis; tacrolimus; azathioprine; steroid-dependence; immunosuppressive agents

R746.1

A

0577-7402(2015)01-0046-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.01.10

?2014-06-04；

2014-12-12)

(責(zé)任編輯：沈?qū)?

首都臨床特色應(yīng)用研究(Z121107001012060)

陳玉萍，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師。主要從事重癥肌無力臨床診療方面的工作

100091 北京 解放軍309醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(陳玉萍、王衛(wèi)、王中魁、魏東寧、張娟)，放療科(李月敏)

]王衛(wèi)，E-mail: qqmylovebaby@163.com