陳敏，王海芳，王艷，張秀敏

(河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院，河北張家口075100)

多巴胺、去甲腎上腺素治療感染性休克療效比較的Meta分析

陳敏，王海芳，王艷，張秀敏

(河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院，河北張家口075100)

目的 比較用多巴胺、去甲腎上腺素治療感染性休克的療效。方法 檢索美國《醫(yī)學(xué)索引》(Medline)、Cochrane臨床實驗數(shù)據(jù)庫、生物醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(Embase)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CMB)、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)等，收集去甲腎上腺素、多巴胺治療感染性休克的隨機對照臨床研究(RCT)，提取資料和評估方法學(xué)質(zhì)量，采用Review Manager 5.0軟件對多巴胺和去甲腎上腺素治療感染性休克時患者病死率、心律失常事件發(fā)生率、心率以及平均動脈壓計進(jìn)行Meta分析，二分類變量用相對危險度(RR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表達(dá)，連續(xù)變量用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)及其95%CI表達(dá)。結(jié)果 最終8項RCT共2 183例感染性休克患者納入研究。Meta分析結(jié)果顯示，去甲腎上腺素降低患者平均動脈壓及心率的效果優(yōu)于多巴胺；去甲腎上腺素及多巴胺組病死率和心律失常事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 去甲腎上腺素治療感染性休克可更好地改善患者的血流動力學(xué)，其療效優(yōu)于多巴胺且較為安全。

去甲腎上腺素；多巴胺；感染性休克；Meta分析

感染性休克是由病原微生物及其毒素在人體引起微循環(huán)障礙的臨床綜合征，可導(dǎo)致組織缺氧、代謝紊亂、細(xì)胞損壞甚至多器官功能障礙綜合征(MODS)。感染性休克的發(fā)病率逐年增加，目前發(fā)達(dá)國家嚴(yán)重膿毒血癥的發(fā)病率為0.05%～0.10%，且逐年增加，短期病死率為20%～50%[1]，仍然是ICU患者的首要致死原因。對于感染性休克，首要治療任務(wù)是在病情發(fā)展的早期階段阻止病情進(jìn)一步惡化；主要措施為早期的血液動力學(xué)支持治療，首選藥物血管活性藥物多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)，通過迅速提升血壓、改善心腦血液灌注、糾正組織缺氧等防止MODS的發(fā)生。但選擇哪種藥物療效更好、不良反應(yīng)更少，一直沒有確切的結(jié)論?，F(xiàn)對國內(nèi)外DA和NE治療感染性休克療效的隨機對照研究進(jìn)行Meta分析，以指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

1.1.1 檢索策略 計算機檢索美國《醫(yī)學(xué)索引》(Medline)、Cochrane臨床實驗數(shù)據(jù)庫、生物醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(Embase)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CMB)、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)。文獻(xiàn)檢索的時限為建庫日期至2013年12月。英文檢索詞：dopamine、norepinephrine、vasopressor、shock、septic shock、sepsis、hemodynamics；中文檢索詞包括多巴胺、去甲腎上腺素、膿毒血癥、休克、感染性休克、血流動力學(xué)。

1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機對照臨床研究(RCT)，采用或不采用盲法均可。②研究對象為臨床上診斷為感染性休克的患者，收縮壓(SBP)<90 mmHg或平均動脈壓(MAP)<70 mmHg或SBP下降>40 mmHg，感染性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2008年拯救嚴(yán)重膿毒血癥與感染性休克治療指南》[8]。NE組采用NE治療，DA組采用DA治療。③療效判斷指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為住院期間(28 d)病死率；次要結(jié)局指標(biāo)包括血流動力學(xué)指標(biāo)[心率、平均動脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP)、心排血指數(shù)(CI)]及代謝相關(guān)指標(biāo)[血乳酸、氧輸送(DO2)、氧消耗(VO2)]。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除數(shù)據(jù)報告不全、重復(fù)發(fā)表及非人類研究的文獻(xiàn)。

1.2 資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由兩位研究者獨立的對每篇納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評價和資料提取，并交叉核對，如遇到分歧，采用討論或是由第三位研究者協(xié)助完成。采用Cochrane Reviewer's Handbook 5.0推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[9]，用統(tǒng)一的質(zhì)量評價表評價，包括：①是否采用盲法；②隨機分配方法；③分配方案隱藏；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Reniew Manager 5.0統(tǒng)計軟件，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。計數(shù)資料采用比值比(OR)為療效分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量分別給出95%CI估計，計量資料采用均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗用χ2檢驗，P>0.1為研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。如研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，在解釋異質(zhì)性的原因之后，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。當(dāng)納入足夠多的研究時，使用Egger和Begg方法生成漏斗圖，分析發(fā)表偏倚。如組間異質(zhì)性過大量存在明顯臨床異質(zhì)性時，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本資料 通過檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)865篇，按照納入、排除的標(biāo)準(zhǔn)排除不合格的文獻(xiàn)811篇，剩余54篇。通過閱讀文章的標(biāo)題、摘要以及全文排除46篇，最終納入8個RCT[2,3,10～15]，共2 183例患者(表1)，文獻(xiàn)發(fā)表時間為1993～2013年。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入的8項研究均為關(guān)于NE與DA在感染性休克中應(yīng)用的隨機對照研究，文獻(xiàn)報道時間1998～2013年，入選患者年齡21～75歲，APACHE Ⅱ評分14.5～34.7分，平均24.4分。所有患者均符合感染性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)。8篇文獻(xiàn)中，3篇[2,10,11]具體描述了隨機分組序列產(chǎn)生的方法，2篇[3,12]采用了盲法，5篇[10～14]報道了患者失訪的原因和數(shù)量，1篇[9]進(jìn)行了分配方案隱藏。8項研究均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，對于干預(yù)前患者的年齡、性別、病情程度等因素進(jìn)行了基線一致性分析，使DA組和NE組具有可比性。按照采用Cochrane Reviewer's Handbook 5.0推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[9]，對入選的8項研究進(jìn)行評分。

2.3 統(tǒng)計分析結(jié)果

2.3.1 病死率 在納入研究的8篇文獻(xiàn)中,7篇報道了病死率[2,3,10～15]，入選患者的總病死率為48.62%，其中DA組為50.87%，NE組為46.25%，兩組病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.20，95%CI(1.01～1.43)，P=0.98]。

2.3.2 MAP 3篇文獻(xiàn)[12～14]報道了MAP。DA、NE組治療后MAP分別為92、87 mmHg，DA組高于NE組[RR=4.77，95%CI(0.93～8.616)，P<0.001]。

2.3.3 心律失常事件發(fā)生率 3篇文獻(xiàn)報道了心律失常發(fā)生情況[10,11,13]。DA、NE組心律失常發(fā)生率分別為35.3%、26.1%，DA組心律失常發(fā)生率高于NE組[RR=2.42，95%CI(1.92～3.05)，P=0.10]。

2.3.4 心率 3篇文獻(xiàn)[11,12,14]報道了心率。DA、NE組治療后心率分別為(65±21)次/min、(62±21)次/min，DA組心率高于NE組[RR=-7.48，95%CI(-10.87～-4.08)，P<0.001]。

2.4 發(fā)表偏倚 本系統(tǒng)評價納入的8個研究在漏斗圖分析顯示上大致呈對稱分布，發(fā)表偏倚存在的可能性較小。

表1 納入文獻(xiàn)基本資料

3 討論

感染性休克是指由病原微生物及其毒素等產(chǎn)物所引起的膿毒血癥伴休克，致使器官、組織因感染以及有效循環(huán)血量不足導(dǎo)致功能損害甚至衰竭的綜合征。感染性休克患者病情較重，發(fā)病率、病死率、治療費用均高，目前已成為嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病且是ICU患者的首要致死病因。因此對于感染性休克患者的早期診斷、治療藥物的選擇對于患者的預(yù)后非常重要。目前DA與NE是用于糾正感染性休克患者低血壓的一線藥物，但臨床療效研究結(jié)果沒有統(tǒng)一說法。

本研究采用Meta分析法系統(tǒng)評價了DA與NE治療感染性休克的療效。結(jié)果顯示NE提高患者平均動脈壓及心率的效果優(yōu)于DA，但二者降低心律失常事件發(fā)生率及病死率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明NE對改善血流動力學(xué)具有顯著作用，但不能降低病死率，與文獻(xiàn)[7,10]研究結(jié)果一致。在治療感染性休克選擇藥物時，首要的任務(wù)是選擇合適的血管活性藥物以能在短時間內(nèi)糾正休克，提高灌注壓。文獻(xiàn)[2,14]報道應(yīng)用大劑量DA不能保證患者休克復(fù)蘇所需要的灌注壓，而應(yīng)用NE后能夠維持患者的平均動脈壓在目標(biāo)水平(MAP>80 mmHg)，說明NE在改善血流動力學(xué)方面較多巴胺更有優(yōu)勢。感染性休克的血流動力學(xué)特點主要是心臟指數(shù)(CI)增加和外周血管阻力指數(shù)(SVRI)下降、血流分布異常;臨床上主要通過提高SVRI來到達(dá)治療目的。NE與DA有相似的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)，但前者α受體興奮作用強于后者，其既能興奮α受體，又能興奮β受體，因較強的α受體興奮作用使外周血管阻力增加，從而使MAP升高。DA是一種劑量依賴性的血管活性藥物，普遍認(rèn)為小劑量DA可通過興奮DA受體而選擇性地使腎臟血管擴張，中等劑量的DA主要興奮β1受體而使心排血量增加，大劑量DA通過興奮α1受體而使血管收縮，由于不同患者對DA的反應(yīng)不同，往往出現(xiàn)三種受體同時興奮致使心率及心排血量增加，因此DA可能較NE能更迅速、更顯著提高心率而提高心排血量，導(dǎo)致心率增快[2]。

綜上所述，NE治療感染性休克改善血流動力學(xué)的效果優(yōu)于DA。本研究也存在一定的局限性。一是文獻(xiàn)的數(shù)量選擇上，納入本研究的文獻(xiàn)數(shù)僅為8篇，英文5篇，中文3篇，并不能代表所有的研究結(jié)果；二是入選的9項研究在臨床分組、用藥劑量、干預(yù)措施等方面數(shù)據(jù)不一致，研究例數(shù)及患者年齡差異較大等；三是Meta分析方法屬于回顧性研究方法，存在的偏倚因素較多，難以控制，入選研究的質(zhì)量評分較低。為得到更進(jìn)一步的研究結(jié)果，確定DA與NE治療感染性休克的臨床效果，還需要更多高質(zhì)量的、大樣本的研究證實。

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張家口市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計劃項目(113461-5-3)。

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1002-266X(2015)06-0052-03

2014-11-13)