劉 濤，李爭(zhēng)艷，楊巧蓉，張 茜，方捷迪，張夢(mèng)玲，易慕華

（三峽大學(xué)仁和醫(yī)院病理科，湖北 宜昌443001）

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2例報(bào)道

劉 濤，李爭(zhēng)艷，楊巧蓉，張 茜，方捷迪，張夢(mèng)玲，易慕華

（三峽大學(xué)仁和醫(yī)院病理科，湖北 宜昌443001）

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；胰腺腫瘤/病理學(xué)；免疫組織化學(xué)

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）是起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的復(fù)雜異質(zhì)性腫瘤，其發(fā)病率較低，占所有胰腺腫瘤的1%～2%[1]。現(xiàn)報(bào)道NENs患者2例并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)其臨床病理特征、鑒別診斷及預(yù)后影響因素進(jìn)行分析，以提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

收集2014年三峽大學(xué)仁和醫(yī)院最終確診為NENs的患者2例，其中1例經(jīng)會(huì)診后確診。復(fù)習(xí)患者的全部病史資料。標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，蘇木精-伊紅（HE）染色，鏡下觀察。采用免疫組化SP兩步法，所用抗體Syn、CgA、CD56、PCK、PR、CD99、E-cadherin、CD10、β-catenin、S-100、Vimentin、CyclinD1、EMA、Ki-67均購(gòu)自福州邁新公司。具體操作步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色，HE復(fù)染，各設(shè)陽(yáng)性及陰性對(duì)照。

患者1，女，45歲，于2014年8月14日因“體檢發(fā)現(xiàn)胰腺占位入院”，取材肉眼見(jiàn)灰白色包塊3.5 cm×2.0cm× 2.5 cm，切開(kāi)囊實(shí)性，囊性區(qū)1.8 cm×1.2 cm，囊內(nèi)為紅色膠凍樣物，內(nèi)壁光滑，實(shí)性區(qū)為灰白色，質(zhì)軟。鏡下見(jiàn)瘤細(xì)胞呈腺樣、管泡狀排列，有“器官樣”結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)嗜酸性、細(xì)顆粒狀，核居中，圓形或卵圓形（圖1）。部分區(qū)域呈囊性，囊內(nèi)襯覆立方上皮。可見(jiàn)透明泡沫狀胞質(zhì)的細(xì)胞，未見(jiàn)明顯壞死和核分裂象。本院診斷：經(jīng)免疫組化顯示PCK（+）、PR（+）、S-100（+）、β-catenin膜（+）、CD99膜（+）、E-cadherin漿（+）、CyclinD1弱（+）（圖 2）、CD10（-）、Syn（-）、CgA（-）（圖3）、Vimentin（-）、EMA（-）、Ki-67（LI約2%），結(jié)合臨床、鏡下及免疫組化符合胰腺實(shí)性-假乳頭狀瘤。后經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院會(huì)診：NENs（WHOⅡ級(jí)）。

患者2，女，51歲，于2014年9月5日因“右下腹疼痛1 d入院”，取材肉眼見(jiàn)帶脂肪組織包塊5 cm×4 cm× 2 cm，部分區(qū)域見(jiàn)一3.0 cm×1.8 cm×2.0 cm的類圓形結(jié)節(jié)，臨床已切開(kāi)，切面灰白、灰褐，實(shí)性，包膜完整。鏡下同患者1鏡下所見(jiàn)。本院診斷：（胰尾部）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（G1）。免疫組化：Syn（+）、CgA（+）（圖 4）、CD56（+）、PCK（+）、PR（+）、CD99（+）、E-cadherin（+）、CD10（+）、βcatenin膜漿（+）、S-100弱（+）、Vimentin（-）、CyclinD1（-）、EMA（-）、Ki-67（LI約2%）。

圖1 瘤細(xì)胞呈腺樣排列，有“器官樣”結(jié)構(gòu)（HE，200×）

圖2 患者1的CyclinD1呈弱陽(yáng)性表達(dá)（HE，200×）

圖3 患者1 CgA呈陰性表達(dá)（HE，200×）

圖4 患者2的CgA呈陽(yáng)性表達(dá)（HE，100×）

2 討 論

NENs是一類發(fā)病率較低、惡性程度也較低的腫瘤。由于腫瘤細(xì)胞可以攝取胺類物質(zhì)作為生物合成的前體物質(zhì)，該類腫瘤以往也稱為彌散的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)細(xì)胞來(lái)源的腫瘤。組織學(xué)分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）[2]。

根據(jù)其臨床表現(xiàn)可分為功能性和非功能性2類，以無(wú)功能性居多，占NENs的45%～60%。前者具有激素分泌功能并表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀，如頑固性低血糖、難治的消化性潰瘍等。而無(wú)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程較為緩慢，早期無(wú)明顯癥狀，主要表現(xiàn)為腫瘤生長(zhǎng)的占位性病變，診斷時(shí)往往已局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。本文報(bào)道的患者1因體檢發(fā)現(xiàn)胰腺包塊入院，患者2因闌尾炎腹痛入院發(fā)現(xiàn)，均屬偶然發(fā)現(xiàn)，符合無(wú)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床表現(xiàn)。但因本院缺乏功能性激素類抗體，如胃泌素、胰島素、胰高血糖素等，未能用免疫組化證實(shí)。其發(fā)病的高峰年齡30～60歲，無(wú)明顯性別差異。本文2例患者的發(fā)病年齡分別為45歲及51歲，在該年齡區(qū)間內(nèi)。雖然2例均為女性，但是因樣本量太小，不能提示女性發(fā)病率高。其發(fā)現(xiàn)率較高可能與影像學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步及現(xiàn)代女性在該年齡段更加注重身體健康，可偶然發(fā)現(xiàn)一些無(wú)癥狀的患者有關(guān)。

NENs的瘤細(xì)胞形態(tài)相對(duì)一致，核居中，圓形或卵圓形，呈實(shí)性、梁狀、腺樣、腦回狀、管泡狀或假菊形團(tuán)狀排列?？梢?jiàn)間質(zhì)不同程度的纖維化，有的腫瘤甚至基本被纖維替代，只有數(shù)個(gè)腫瘤細(xì)胞散在其中。偶見(jiàn)透明細(xì)胞，富于脂質(zhì)的空泡狀細(xì)胞。2例患者鏡下見(jiàn)瘤細(xì)胞呈腺樣、管泡狀排列，有“器官樣”結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)嗜酸性、細(xì)顆粒狀，核居中，圓形或卵圓形。部分區(qū)域呈囊性，囊內(nèi)襯覆立方上皮。未見(jiàn)明顯壞死和核分裂象。目前神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤尚無(wú)一個(gè)理想標(biāo)記[4]，多為幾個(gè)抗體聯(lián)合檢測(cè)，表達(dá)PCK、Syn、CgA，不表達(dá)Vimentin、EMA等。但不能僅以免疫組化的表達(dá)作為診斷的依據(jù)，還要與鏡下的組織學(xué)形態(tài)相結(jié)合。本文初診為胰腺實(shí)性-假乳頭狀瘤的病例就沒(méi)有出現(xiàn)Syn和CgA的表達(dá)。該例患者與胰腺實(shí)性-假乳頭狀瘤的表現(xiàn)有許多相似的地方，如包塊為囊實(shí)性，囊性區(qū)1.8 cm×1.2 cm，囊內(nèi)為紅色膠凍樣物，內(nèi)壁光滑，實(shí)性區(qū)為灰白色，質(zhì)軟；且都只有局部癥狀而沒(méi)有激素綜合征，鏡下均有透明泡沫狀胞質(zhì)的細(xì)胞，不表達(dá)CgA及Syn等。因?yàn)镹ENs與腺泡細(xì)胞癌、腎透明細(xì)胞癌相比惡性程度較低，患者的預(yù)后相對(duì)較好，診斷時(shí)更要慎重。

Ki-67是一種與細(xì)胞周期和有絲分裂相關(guān)的核抗原，其陽(yáng)性率通?？商崾居薪z分裂的活躍程度。有研究就認(rèn)為Ki-67增殖指數(shù)不僅與腫瘤的診斷和治療有關(guān)，而且與腫瘤的級(jí)別高低有關(guān)，對(duì)NENs患者的預(yù)后評(píng)估密切相關(guān)[5]。按照增殖活性的不同，WHO（2010）分級(jí)系統(tǒng)將其分為G1、G2、G3 3個(gè)級(jí)別。2例患者Ki-67增殖指數(shù)均約為2%，術(shù)后至今無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移和鄰近器官的侵犯同樣提示該腫瘤的生物學(xué)行為為惡性。還有研究認(rèn)為患者的預(yù)后與發(fā)病部位有關(guān)[6]。故推測(cè)可能與不同部位的腫瘤出現(xiàn)臨床癥狀的時(shí)間不同，而發(fā)現(xiàn)較早的可早接受治療有關(guān)。本研究患者1腫瘤發(fā)生在胰頭，患者2發(fā)生在胰尾，前者發(fā)現(xiàn)就較早，在45歲接受手術(shù)治療，后者51歲接受治療。但預(yù)后情況還有待更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察。

另外，有研究報(bào)道胰腺NEC存在pl6INK4a/Cyclin Dl/RB和P53的過(guò)表達(dá)及相關(guān)的雜合性缺失，而在低級(jí)別的NET卻很少有這2條通路的異常[7]。雖然研究表明二者在遺傳學(xué)上是完全不同的個(gè)體，但是也不能完全排除低級(jí)別的NET轉(zhuǎn)化為高級(jí)別的NEC的可能[8]。因此，推測(cè)P16、CyclinD1、P53的表達(dá)可能與患者的預(yù)后有關(guān)。有研究表明CyclinD1的表達(dá)情況與患者的生存率密切相關(guān)，高表達(dá)的患者易復(fù)發(fā)[9]。這與本研究報(bào)道一致，本研究中患者1有CyclinD1的弱表達(dá)，而患者2為陰性，隨訪至今均生存狀況良好，未發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。這與另外的研究結(jié)果剛好與之相反，認(rèn)為CyclinD1低表達(dá)的腫瘤侵襲性強(qiáng)，臨床進(jìn)程發(fā)展快，患者預(yù)后差[10]。但因本研究隨訪時(shí)間短、樣本量小，還不能完全說(shuō)明Cy clinD1的表達(dá)情況對(duì)其預(yù)后的影響?？傊?，目前雖然都認(rèn)為CyclinD1與腫瘤惡性程度及臨床預(yù)后相關(guān)，但高表達(dá)預(yù)后差還是低表達(dá)預(yù)后差尚未達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)。

有研究表明，散發(fā)性胰腺胰島細(xì)胞瘤只有3%發(fā)生P53突變，于是推測(cè)該基因突變?cè)谝认貼EN中可能不起主導(dǎo)作用[11]。而P16表達(dá)的缺失與非小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、前列腺癌等腫瘤患者生存期短相關(guān)[12]。但有研究表明P16在胰腺NEN中雖有異常表達(dá)，該異常表達(dá)與患者預(yù)后相關(guān)資料欠缺[13]。出于對(duì)患者經(jīng)濟(jì)方面的考慮，該研究2例患者均未做P16及P53的免疫表達(dá)。

綜上所述，NENs因其起病隱匿，診斷時(shí)多數(shù)患者已發(fā)生轉(zhuǎn)移，且因其發(fā)病率較低，在認(rèn)識(shí)方面仍存在不足，較易誤診。因此，還有待對(duì)其發(fā)病機(jī)制、診斷方法及預(yù)后影響因素的進(jìn)一步研究，以期為臨床提供一定的理論基礎(chǔ)，從而指導(dǎo)臨床對(duì)患者的治療。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.068

:C

:1009-5519（2015）14-2247-02

2015-03-30）

劉濤（1982-），男，湖北宜昌人，主要從事臨床病理診斷工作；E-mail：35249044@qq.com。

易慕華（E-mail：33784817@qq.com）。