畢偉紅，張艷玲

（綿陽市第三人民醫(yī)院腎內(nèi)科，四川621000）

枸櫞酸抗凝在高危出血患者連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過中的應(yīng)用

畢偉紅，張艷玲

（綿陽市第三人民醫(yī)院腎內(nèi)科，四川621000）

目的觀察局部枸櫞酸抗凝（RCA）應(yīng)用于高危出血患者連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）的療效及安全性。方法選擇2012年6月至2014年6月在該院行血液凈化治療中有出血傾向（血小板明顯減少或凝血功能異常）的患者45例，排除肝功能異常及低氧血癥患者，將其分為RCA組24例和無肝素CVVH組（對照組）21例。監(jiān)測兩組患者血氣分析、電解質(zhì)、游離鈣、凝血功能等，觀察體外循環(huán)凝血情況。結(jié)果RCA組治療中兩泵間活化部分凝血活酶時間（APTT）較治療前延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；RCA組兩泵間游離鈣水平在治療2、4、6 h時明顯低于同時間點的體內(nèi)血游離鈣水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且RCA組在治療過程中無一例嚴(yán)重低鈣血癥患者出現(xiàn)。RCA組和對照組患者治療后碳酸氫根均較治療前升高，而肌酐水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。RCA組透析器凝血程度達(dá)0～1級者明顯高于對照組，而2～3級者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；RCA組靜脈壺凝血的發(fā)生率較對照組明顯減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論高危出血患者行CVVH時，枸櫞酸抗凝安全有效，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

檸檬酸鹽類；抗凝藥；出血；靜脈；血液濾過

高危出血患者行血液凈化治療時，其抗凝方式的選擇是近年來學(xué)者們探討較多的一個問題。為了防止出血并發(fā)癥的發(fā)生，人們嘗試了許多抗凝方法，如：魚精蛋白中和肝素的局部肝素法、無肝素法、前列環(huán)素、重組水蛭素等，但均有一定的局限性。近年來，枸櫞酸抗凝成為一種新的抗凝方式，國內(nèi)外學(xué)者均報道其具有優(yōu)于或等同于肝素或低分子肝素的抗凝作用[1-2]。本研究以枸櫞酸-葡萄糖抗凝溶液A（ACD-A）作為抗凝劑應(yīng)用于高危出血患者連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）治療，通過對比無肝素抗凝法的體外循環(huán)凝血情況及治療前后系統(tǒng)凝血功能、酸堿狀態(tài)、電解質(zhì)變化等，進(jìn)一步探討其有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年6月至2014年6月在本院行血液凈化治療有出血傾向（血小板明顯減少或凝血功能異常）的患者45例，排除肝功能異常及低氧血癥患者，分為局部枸櫞酸抗凝（RCA）組24例和無肝素CVVH組（對照組）21例。RCA組患者中男14例，女10例；年齡21～82歲，平均（44.2±16.3）歲；急性腎功能衰竭10例（重癥急性胰腺炎6例，多系統(tǒng)器官功能衰竭1例，顱內(nèi)出血3例），慢性腎功能衰竭14例（慢性腎炎5例，糖尿病腎病4例，高血壓腎損害1例，多囊腎1例，痛風(fēng)性腎損害1例，原因不明2例）。對照組患者中男11例，女10例；年齡19～80歲，平均（43.5±15.9）歲；急性腎功能衰竭8例（重癥急性胰腺炎5例，顱內(nèi)出血2例，多系統(tǒng)器管功能衰竭1例），慢性腎功能衰竭13例（慢性腎炎5例，糖尿病腎病3例，高血壓腎損害3例，狼瘡性腎炎 1例，原因不明 1例）。兩組患者性別、年齡、急/慢性腎功能衰竭構(gòu)成比及治療前活化部分凝血活酶時間（APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血肌酐、急性生理與慢性健康評分Ⅱ（APACHEⅡ）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前基線資料比較（±s）

表1 兩組患者治療前基線資料比較（±s）

組別APACHⅡ分值（分）24 21 n APTT（s）RCA組對照組38.1±15.2 41.2±16.4 1.6±0.5 1.7±0.7 INR 血肌酐（μmol/L）678.0±231.5 652.0±225.7 17.6±8.7 16.7±5.3

1.2 方法

1.2.1 CVVH與抗凝方法 兩組患者均采用CVVH治療模式，并采用股靜脈或頸內(nèi)靜脈建立血管通路，儀器為美國百特AquariusCRRT機或德國費森尤斯MultifiltrateCRRT機，AV600濾器（聚砜膜，膜面積1.4 m2，費森尤斯醫(yī)藥用品有限公司）或HF-1200濾器（聚砜膜，膜面積1.25 m2，美國百特醫(yī)療用品有限公司），血流速度為150～250 mL/min，置換液A液為商品化血液濾過置換基礎(chǔ)液（成都青山利康公司），B液為5%碳酸氫鈉。置換液A液采用前稀釋方式輸入，速度為35 mL/（kg·h），B液以150 mL/（kg·h）從外周靜脈泵入，根據(jù)監(jiān)測的血氣分析調(diào)整B液的泵入速度。RCA組：ACD-A液以血流速度的1.2～1.5倍為初始速度從血管通路的動脈端接三通開關(guān)泵入，10%葡萄糖酸鈣以ACD-A液泵速的6.1%，從血管通路的靜脈端接三通開關(guān)泵入，治療過程中，根據(jù)監(jiān)測的血氣分析、電解質(zhì)等指標(biāo)，調(diào)節(jié)ACD-A液及葡萄糖酸鈣的泵入速度，維持兩泵之間（濾器前）游離鈣0.2～0.4 mmol/L，體內(nèi)血游離鈣1.0～1.2 mmol/L。

1.2.2 監(jiān)測指標(biāo) 每2小時監(jiān)測體內(nèi)血氣分析、電解質(zhì)、游離鈣及凝血功能指標(biāo)，兩泵間游離鈣、凝血功能；觀察體外循環(huán)凝血情況：觀察兩組透析器、靜脈壺等部位的凝血情況。透析器的凝血程度分為4級[3]，0級：無凝血或數(shù)條纖維凝血；1級：部分凝血或成束纖維凝血；2級：嚴(yán)重凝血或半數(shù)以上纖維凝血；3級：透析器跨膜壓明顯增高或需要更換透析器。靜脈壺凝血程度分為4級：0級，無凝血；1級，血凝塊長徑為靜脈壺長徑的1/4；2級，血凝塊長徑為靜脈壺長徑的1/2；3級，血凝塊長徑為靜脈壺長徑的3/4及以上。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，根據(jù)正態(tài)性和方差齊性檢驗結(jié)果，分別采用t檢驗、校正t檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗、fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者APTT變化情況比較 RCA組治療中兩泵間APTT較治療前明顯延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但體內(nèi)APTT治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者APTT變化情況比較（±s，s）

表2 兩組患者APTT變化情況比較（±s，s）

注：-表示無此項；與同組同時間點體內(nèi)APTT比較，aP＜0.05。

監(jiān)測時間RCA組體內(nèi)APTT 兩泵間APTT對照組體內(nèi)APTT治療前治療2 h治療4 h治療結(jié)束后41.2±16.4 42.9±16.7 44.5±17.2 43.3±16.4 38.1±15.2 40.2±14.7 43.8±16.9 42.0±14.5 38.1±15.2 71.8±21.4a75.9±22.0a-

2.2 RCA組治療前后體內(nèi)游離鈣及兩泵間游離鈣水平比較 RCA組兩泵間游離鈣水平較同時間點體內(nèi)游離鈣明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。體內(nèi)血游離鈣水平治療前后差異無明顯改變，而兩泵間游離鈣水平在治療2、4、6 h時明顯低于同時間點的體內(nèi)血游離鈣水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。RCA組在治療過程中無一例嚴(yán)重低鈣血癥患者出現(xiàn)。

表3 RCA組治療前后體內(nèi)游離鈣及兩泵間游離鈣水平比較（±s，mmol/L）

表3 RCA組治療前后體內(nèi)游離鈣及兩泵間游離鈣水平比較（±s，mmol/L）

注：-表示無此項；與體內(nèi)游離鈣同時間點比較，aP＜0.05。

項目體內(nèi)游離鈣兩泵間游離鈣治療前 治療2 h 治療4 h 治療6 h 治療結(jié)束后1.18±0.14 -1.13±0.16 0.40±0.17a1.08±0.11 0.38±0.14a1.10±0.15 0.34±0.09a1.16±0.09 -

表4 兩組患者生化指標(biāo)變化情況比較（±s）

表4 兩組患者生化指標(biāo)變化情況比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別治療前治療后652.0±225.7 325.0±102.3a7.30±0.17 7.42±0.03 RCA組pH值 碳酸氫根（mmol/L） 鈉（mmol/L） 肌酐（μmol/L）15.8±4.3 21.3±1.8a137.0±4.3 141.0±3.8 678.0±231.5 312.0±99.4a7.31±0.14 7.40±0.07對照組pH值 碳酸氫根（mmol/L） 鈉（mmol/L） 肌酐（μmol/L）16.1±4.7 20.7±2.0a139.0±3.3 140.0±3.0

2.3 兩組患者生化指標(biāo)變化情況比較 兩組患者治療后碳酸氫根均較治療前升高，代謝性酸中毒得到糾正，而肌酐水平較治療前降低，未發(fā)生明顯代謝性堿中毒及高鈉血癥，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而pH值治療前后基本無變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組間各指標(biāo)變化情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

2.4 兩組患者透析器及靜脈壺凝血情況比較 RCA組患者行CVVH 76例次，對照組行70例次，RCA組透析器凝血程度達(dá)0～1級者明顯高于對照組，而2～3級者明顯低于照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；RCA組靜脈壺凝血發(fā)生率較對照組明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者透析器及靜脈壺凝血情況比較[n（%）]

3 討 論

有效抗凝是血液凈化治療得以順利進(jìn)行的重要保證，在臨床中遇到大量伴有出血傾向的危重患者，在行血液凈化治療時應(yīng)盡量避免全身抗凝。目前對于伴有出凝血功能障礙、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者，RCA已被證實為連續(xù)性腎臟替代治療時體外抗凝技術(shù)的另一最佳選擇[4-5]。RCA的主要原理：在體外循環(huán)中，通過動脈端輸入枸櫞酸鈉，枸櫞酸根離子與血液中游離鈣離子結(jié)合成難以解離的可溶性復(fù)合物枸櫞酸鈣，使血液中有活性的鈣離子明顯減少，阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶及阻止凝血過程的其他環(huán)節(jié)，以達(dá)到體外循環(huán)局部抗凝效果；同時，在靜脈端補充足夠的離子鈣，使體內(nèi)凝血功能恢復(fù)正常。

本研究結(jié)果顯示，在出血高?；颊咧袘?yīng)用RCA，體外循環(huán)中APTT較治療前明顯延長，達(dá)到有效抗凝作用，且患者體內(nèi)APTT無明顯變化，對全身凝血功能影響小。有研究顯示，RCA基本不會影響患者的凝血功能[6-7]。另一方面，RCA患者沒有出現(xiàn)鈣代謝紊亂、高鈉血癥及代謝性堿中毒等并發(fā)癥。同時，通過兩組對比，RCA的透析器及管路凝血現(xiàn)象明顯少于對照組，避免了反復(fù)更換透析器及管路增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在對照組中，需反復(fù)使用生理鹽水沖洗管路，短期增加患者的心臟負(fù)擔(dān)，或需不斷進(jìn)行透析器、管路凝血后更換管路等操作，增加了護(hù)理人員工作量，而RCA有效避免了上述弊端。

枸櫞酸鈉進(jìn)入體內(nèi)后，參加三羧酸循環(huán)，代謝為碳酸氫根，1 mmol枸櫞酸代謝生成3 mmol碳酸氫根，因此，理論上枸櫞酸有導(dǎo)致代謝性堿中毒的可能。Morgera等[8]指出，在治療過程中，可以通過降低透析液中碳酸鹽濃度來避免代謝性堿中毒。在本研究中，通過調(diào)整碳酸氫鈉的泵入速度，RCA治療中未出現(xiàn)嚴(yán)重代謝性堿中毒。枸櫞酸鈉進(jìn)入體內(nèi)參加三羧酸循環(huán)必須在有氧情況下進(jìn)行。有研究表明，在患者存在嚴(yán)重低氧血癥情況下，采用RCA會出現(xiàn)嚴(yán)重酸中毒及低鈣血癥，即使增加堿基及鈣劑的輸入，仍無法將其糾正[9]。故RCA不宜用于嚴(yán)重低氧患者。本研究納入對象排除了低氧血癥者，觀察中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重酸中毒或低鈣血癥。

肝功能異?；颊呤欠衲芙邮躌CA目前仍有爭議。肝功能異?；颊呖沙霈F(xiàn)枸櫞酸代謝障礙，行RCA時有出現(xiàn)枸櫞酸在體內(nèi)蓄積的風(fēng)險，可能引起代謝性酸中毒及嚴(yán)重的低鈣血癥。有學(xué)者認(rèn)為，RCA不宜用于肝功能異常患者，其研究數(shù)據(jù)顯示患者應(yīng)用RCA后，轉(zhuǎn)氨酶較前增高，換用肝素抗凝后，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常[10]。相反，有研究構(gòu)建了枸櫞酸代謝動力學(xué)數(shù)學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)通過調(diào)整CRRT模式或治療參數(shù)增加透析器對枸櫞酸的清除，當(dāng)透析器對枸櫞酸的清除超過80%，即使是肝功能衰竭患者，仍能安全地進(jìn)行RCA[11]。本研究納入對象排除了肝功能異?；颊?，治療過程中未發(fā)現(xiàn)枸櫞酸代謝障礙相關(guān)的并發(fā)癥。

枸櫞酸的不良反應(yīng)主要是由于其結(jié)合鈣離子后，出現(xiàn)嚴(yán)重低鈣血癥，患者臨床癥狀包括感覺異常，如口周及顏面麻木、手足抽搐，同時影響到心血管系統(tǒng)，早期表現(xiàn)為心電圖Q-T間期延長，嚴(yán)重時出現(xiàn)低血壓及心臟抑制。通過密切監(jiān)測體內(nèi)及體外循環(huán)中游離鈣水平，根據(jù)血氣分析情況及鈣離子水平及時調(diào)整枸櫞酸的泵入速度及鈣的補充速度，可維持體內(nèi)游離鈣在相對安全范圍。本研究中RCA組患者體內(nèi)游離鈣較治療前無明顯變化，無一例嚴(yán)重低鈣血癥患者出現(xiàn)。

RCA治療的優(yōu)勢在于：首先，體外抗凝效果確切，同時全身凝血功能不受影響，能安全地應(yīng)用于高危出血患者。其次，尿毒癥毒素清除效果好，與肝素抗凝無差異，并優(yōu)于無肝素抗凝，不良反應(yīng)少。再次，RCA的生物相容性優(yōu)于肝素抗凝，能夠避免引起白細(xì)胞、血小板下降，抑制黏附因子的表達(dá)[12]，Hofbauer等[13]用電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，RCA時透析膜上的細(xì)胞黏附和血栓形成明顯少于普通肝素和低分子肝素抗凝。但同時需要引起注意的是，RCA治療操作相對復(fù)雜，如操作不當(dāng)，仍有出現(xiàn)枸櫞酸蓄積、酸堿紊亂、嚴(yán)重低鈣血癥等風(fēng)險，要求醫(yī)生、護(hù)士嚴(yán)密觀察各項指標(biāo)，及時調(diào)整透析處方。對于RCA的操作方法，有研究提出了簡化的RCA[14]。該簡化的RCA方法，應(yīng)用含鈣的置換液，省去了靜脈端泵入鈣劑，在密切監(jiān)測內(nèi)環(huán)境的情況下可考慮應(yīng)用。

總之，在高危出血患者CVVH治療中，RCA安全有效，可以在臨床推廣應(yīng)用。

[1]Oudemans-van Straaten HM，Bosman RJ，Koopmans M，et al.Citrate anticoagulation for continuous venovenous hemofiltration[J].Crit Care Med，2009，37（2）：545-552．

[2]Park JS，Kim GH，Kang CM，et al.Regional anticoagulation withcitrate is superior to systemic anticoagulation with heparin in critically ill patients undergoing continuous venovenous hemodiafiltration[J].Korean J Intern Med，2011，26（1）：68-75.

[3]何長民，張訓(xùn).腎臟替代治療學(xué)[M].2版.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2005：50.

[4]Moran J，Sun S，Khababa I，et al.A randomized trial comparing gentamicin/ citrate and heparin locks for central venous catheters in maintenance hemodialysis patients[J].Am J Kidney Dis，2012，59（1）：102-107.

[5]許鐘燁，丁峰.局部枸櫞酸抗凝在連續(xù)性腎臟替代治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國血液凈化，2011，10（4）：208-211.

[6]張仲華，嚴(yán)賀，童輝，等.改良式無肝素抗凝在高危出血傾向患者連續(xù)性血液濾過中的應(yīng)用[J].護(hù)理學(xué)雜志，2012，27（3）：37-40.

[7]楊楠，彭民，步懷恩，等.枸櫞酸鈉用于連續(xù)性血液凈化抗凝治療的Meta分析[J].中華腎臟病雜志，2013，29（6）：460-462.

[8]Morgera S，Scholle C，Voss G，et al.Metabolic complications during regional citrate anticoagulation in continuous venovenous hemodialysis：single-center experience[J].Nephron Clin Pratt，2004，97（4）：131-136．

[9]龔德華，季大璽，徐斌，等．枸櫞酸鈉抗凝在重?；颊哌B續(xù)性血液凈化治療中的應(yīng)用[J]．中華內(nèi)科雜志，2003，42（2）：121-122．

[10]金艷鴻，段美麗.持續(xù)性腎臟替代治療兩種抗凝方法的比較及護(hù)理體會[J].中國血液凈化，2010，9（12）：682-684.

[11]鄭寅，許鐘燁，焦正，等．連續(xù)性腎臟替代治療時枸櫞酸藥物代謝動力學(xué)數(shù)學(xué)模型的構(gòu)建[J].中華腎臟病雜志，2010，26（6）：432-437．

[12]Dhondt A，Vanholder R，Tielemans C，et al.Effect of regional citrate anticoagulation on leukopenia，complement activation，and expression of leukocyte surface molecules duringhemodialysis with unmodified cellulose membranes[J].Nephron，2000，85（4）：334-342.

[13]Hofbauer R，Moser D，F(xiàn)rass M，et al.Effect of anticoagulation on blood membraneinteractions during hemodialysis[J].Kidney Int，1999，56（4）：1578-1583.

[14]王煥，崔凱，方曉霞，等．簡化的局部枸櫞酸抗凝在連續(xù)性血液凈化中的應(yīng)用[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，31（10）：831-833.

Applicationofregionalcitrateanticoagulationincontinuousvenovenoushemofiltrationinpatientswithhighriskofbleeding

Bi Weihong，Zhang Yanling
（Department of Nephrology，Mianyang Municipal Third People′s Hospital，Sichuan 621000，China）

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of regional citrate anticoagulation（RCA）in continuous venove nous hemofiltration（CVVH）in the patients with high risk of bleeding.MethodsA total of 45 patients with bleeding tendency（obvious thrombocytopenia or abnormal coagulation function）undergone the CVVH therapy in this hospital from June 2012 to June 2014 were selected by excluding the abnormal liver function and hypoxemia and randomized into the RCA group（24 cases）and the non-heparin CVVH group（control group，21 cases）.The blood gas analysis，electrolytes，free calcium and blood coagulation function were monitored.The blood coagulation situation of extracorpereal circulation was observed.ResultsThe activated partial thromboplastin time（APTT）during treatment in the RCA group was extended compared with before treatment，the difference was statistical significant（P<0.05）；the free calcium levels in the two pumps at 2，4，6 h of treatment in the RCA group were significantly lower than those of in vivo blood free calcium at the same time points，the differences were statistically significant（P<0.05）. No case of severe hypocalcemia appeared during treatment in the RCA group.The HCO3level after treatment in the RCA group and the control group was increased compared with before treatment，while the Cr level was decreased，the differences were statistically significant（P<0.05），The blood coagulation degree of dialyzer reaching grade 0－1 in the RCA group was significantly higher than that in the control group，while grade 2－3 was significantly lower than that in the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.ConclusionIn conducting CVVH for the patients with high risk of bleeding，the citrate anticoagulation is safe and effective and deserves to be widely applied in clinic.

Citrates；Anticoagulants；Hemorrhage；Vein；Hemofiltration

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.005

:A

:1009-5519（2015）14-2101-03

2015-04-01）

畢偉紅（1969-），女，山東文登人，副主任醫(yī)師，主要從事腎病內(nèi)科臨床工作；E-mail：1227946468@qq.com。