蔣雨卉

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院，重慶401331）

前列腺素E1治療肝腎綜合征的有效性meta分析

蔣雨卉

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院，重慶401331）

目的根據(jù)現(xiàn)有臨床研究評(píng)價(jià)前列腺素E1對(duì)肝腎綜合征的治療效果。方法從Medline數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫檢索2004年1月至2014年12月以肝腎綜合征為研究對(duì)象且比較使用前列腺素E1治療與未用前列腺素E1治療效果的文獻(xiàn)，應(yīng)用Jadad評(píng)分對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，使用Revman5.2統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)資料進(jìn)行meta分析。結(jié)果共6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和5項(xiàng)未知分配方案的臨床對(duì)照試驗(yàn)入選，文獻(xiàn)質(zhì)量均低。對(duì)肝腎綜合征的總有效率前列腺素E1組療效較對(duì)照組好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0．01）。在對(duì)腎功能影響方面，前列腺素E1組中患者肌酐及尿素氮較對(duì)照組明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0．01）；在肝功能改善方面，前列腺素E1組與對(duì)照組對(duì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的影響無明顯差異。尿量、并發(fā)癥改善、生存率等指標(biāo)文獻(xiàn)報(bào)道較少，尚無法進(jìn)行meta分析。結(jié)論前列腺素E1對(duì)肝腎綜合征治療有效，其療效主要體現(xiàn)在對(duì)腎臟功能的改善方面。前列腺素E1對(duì)肝功能的影響，入選文獻(xiàn)所給信息得出的結(jié)論為無明顯改善作用，可能與相關(guān)指標(biāo)記錄不完全有關(guān)。需獲得更多關(guān)于尿量、并發(fā)癥、生存率等指標(biāo)的有質(zhì)量的文獻(xiàn)，對(duì)前列腺素E1的療效進(jìn)行更全面的評(píng)估。并且文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分普遍較低，故上述結(jié)論還需納入更多高質(zhì)量文獻(xiàn)結(jié)果加以證實(shí)。

肝腎綜合征；藥物療法；前列地爾；治療結(jié)果；Meta分析

肝腎綜合征（HRS）是在頑固腹腔積液基礎(chǔ)上表現(xiàn)出少尿、無尿、惡心等氮質(zhì)血癥癥狀的綜合征，是因肝硬化失代償、重癥肝炎等嚴(yán)重肝病致門脈高壓、血管活性物質(zhì)滅活減少等原因所致腎衰竭，腎臟實(shí)質(zhì)一般未受損害。根據(jù)肌酐（Cr）上升速度將HRS分為急進(jìn)型及緩進(jìn)型2型。該綜合征臨床治療至今尚無理想方法，一旦發(fā)生，預(yù)后極差，其中急進(jìn)型HRS患者2周內(nèi)病死率可高達(dá)80%[1]。有資料表明，可用前列腺素E1（前列地爾）對(duì)HRS進(jìn)行治療[2-12]。為了解其療效，本文對(duì)2004年以來近10年公開發(fā)表的有關(guān)前列腺素E1治療HRS的文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，以客觀評(píng)價(jià)其效果。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 資料來源 檢索2004年1月至2014年12月公開發(fā)表的前列腺素E1治療HRS的有關(guān)文獻(xiàn)。主要以“（hepatorenal syndrome）and（prostaglandin E1 or Alprostadil oralprostadil）”為關(guān)鍵詞檢索Medline數(shù)據(jù)庫；以“肝腎綜合征and（前列腺素E1 or前列地爾or凱時(shí)）”為關(guān)鍵詞檢索萬方、維普數(shù)據(jù)庫所收錄的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究設(shè)計(jì)：是隨機(jī)或半隨機(jī)的臨床對(duì)照試驗(yàn)。（2）研究對(duì)象：是出現(xiàn)HRS的患者（經(jīng)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果診斷）。（3）干預(yù)措施：前列腺素E1與安慰劑或空白對(duì)照。（4）治療組和對(duì)照組：除前列腺素E1和安慰劑干預(yù)措施外，其他輔助干預(yù)措施相同。（5）研究結(jié)局：是病情變化情況，包括癥狀、肝腎功能指標(biāo)、并發(fā)癥、生存率等。

1.1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非臨床研究或非隨機(jī)和無對(duì)照的文獻(xiàn)。（2）研究對(duì)象無癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果依據(jù)確切診斷為HRS。（3）治療組與對(duì)照組的處理措施不完全相同，或?qū)φ战M中使用了前列腺素E1及其類似物。（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 meta分析方法 應(yīng)用Revman5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行meta分析。計(jì)量資料描述使用加權(quán)均數(shù)差和95%置信區(qū)間（95%CI）表示，計(jì)數(shù)資料使用比數(shù)比（OR）表示。納入資料的異質(zhì)性檢測(cè)使用χ2檢驗(yàn)，異質(zhì)性P>0.1，I2<50%，以固定效應(yīng)模型分析；異質(zhì)性P<0.1，I2>50%，以隨機(jī)效應(yīng)模型分析。偏倚分析：使用漏斗圖進(jìn)行分析。敏感性分析：同時(shí)以固定效應(yīng)模型及隨機(jī)效應(yīng)模型行meta分析，并且排除低質(zhì)量文獻(xiàn)后再次行meta分析，將結(jié)果與排除之前的對(duì)比。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2.2 質(zhì)量控制 使用Jadad評(píng)分。（1）隨機(jī)評(píng)分：文中無明示“隨機(jī)”，評(píng)分為0分；只是寫明“隨機(jī)”兩字，無詳細(xì)描述具體隨機(jī)方式者，予1分；正確敘述隨機(jī)方法，予2分。（2）盲法評(píng)分：未敘述有無用“盲法”，予0分；敘述“盲法”，但未寫出盲法的詳細(xì)方式，予1分。詳細(xì)描述盲法方式，予2分。（3）撤出與退出：無退出數(shù)目及理由者為0分；退出數(shù)目及原因有記錄予1分。1～2分者為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～5分者為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 資料基本特征 本研究共檢索到文獻(xiàn)55篇，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，最終篩選出11篇文獻(xiàn)行meta分析。入選文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，包括6篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）[2-7]和5篇未知分配方案的臨床對(duì)照試驗(yàn)（CCT）[8-12]。文獻(xiàn)均未描述有無使用盲法。對(duì)病例退出情況文獻(xiàn)均缺少記載。經(jīng)Jadad評(píng)分，文獻(xiàn)質(zhì)量均低，見表1。

2.2 前列腺素E1對(duì)HRS的有效性 文獻(xiàn)中前列腺素E1治療組共計(jì)納入病例340例，對(duì)照組共計(jì)納入病例322例。將患者消化道癥狀改善、腹腔積液減少、雙下肢水腫情況好轉(zhuǎn)或輔助檢查指標(biāo)好轉(zhuǎn)判定為有效，否則判定為無效。

文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)認(rèn)為各研究間具有同質(zhì)性（Q= 13.52，P=0.2，I2=26%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。OR值的合并效應(yīng)量及其95%CI為4.84（95%CI3.38，6.93），CI位于無效線右側(cè)，表明前列腺素E1對(duì)HRS患者治療有效，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=8.60，P<0.01），見圖1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 前列腺素E1治療HRS療效meta分析

2.3 前列腺素E1對(duì)HRS患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）的影響 5篇文獻(xiàn)提供了患者治療前后ALT變化數(shù)據(jù)[2-3，5-6，8]，前列腺素 E1組 137例，對(duì)照組124例。文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)認(rèn)為各研究間有異質(zhì)性（Q=240.06，P= 0.05，I2=59%），以隨機(jī)效應(yīng)模型分析。OR值的合并效應(yīng)量為-16.46（95%CI-36.02～3.11）。差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z= 1.65，P=0.1），見圖2。

2.4 前列腺素E1對(duì)HRS患者Cr的影響 5篇文獻(xiàn)提供了患者治療前后 Cr變化數(shù)據(jù)[5-6，8-9，12]，前列腺素 E1組和對(duì)照組各139例。文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示使各研究間無異質(zhì)性（Q=2.52，P=0.64，I2=0%），以固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。OR值的合并效應(yīng)量為-91.19（95%CI -100.48～-81.89），CI位于無效線左側(cè)，表明前列腺素E1可使HRS患者Cr值明顯降低。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=19.24，P<0.01），見圖3。

圖2 前列腺素E1對(duì)HRS患者ALT影響的meta分析

圖3 前列腺素E1對(duì)HRS患者Cr值影響的meta分析

2.5 前列腺素E1對(duì)HRS患者尿素氮（BUN）值的影響 4篇文獻(xiàn)提供了患者治療前后BUN變化數(shù)據(jù)[2，4，9，12]，前列腺素E1組139例和對(duì)照組136例。文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為各研究之間無異質(zhì)性（Q=0.79，P=0.85，I2=0%），以固定效應(yīng)模型分析。OR值的合并效應(yīng)量為-3.24（95%CI -4.28～-2.20），CI位于無效線左側(cè)，表明前列腺素E1可使HRS患者BUN值明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z= 6.10，P<0.01），見圖4。

圖4 前列腺素E1對(duì)HRS患者BUN值影響的meta分析

2.6 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析及敏感性分析 漏斗圖分析表示納入研究點(diǎn)以真值為中心對(duì)稱分布（圖5～12），表明納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚較小。敏感性分析分別使用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型，前后兩次結(jié)論相同；排除明顯偏離真值、權(quán)重過小或者過大的研究對(duì)象后再行meta分析，前后二者結(jié)果相同。

圖5 前列腺素E1治療HRS有效性固定效應(yīng)模型漏斗圖

圖6 前列腺素E1治療HRS有效性隨機(jī)效應(yīng)模型漏斗圖

圖7 前列腺素E1對(duì)HRS患者ALT影響固定效應(yīng)模型漏斗圖

圖8 前列腺素E1對(duì)HRS患者ALT影響隨機(jī)效應(yīng)模型漏斗圖

圖9 前列腺素E1對(duì)HRS患者Cr影響固定效應(yīng)模型漏斗圖

圖10 前列腺素E1對(duì)HRS患者Cr影響隨機(jī)效應(yīng)模型漏斗圖

圖11 前列腺素E1對(duì)HRS患者BUN影響固定效應(yīng)模型漏斗圖

圖12 前列腺素E1對(duì)HRS患者BUN影響隨機(jī)效應(yīng)模型漏斗圖

3 討 論

HRS的發(fā)生機(jī)制目前不完全明了，或許與有效循環(huán)血量不足、肝門靜脈高壓、血管活性物質(zhì)及部分激素失調(diào)、內(nèi)毒素作用等多種因素相關(guān)。在肝臟嚴(yán)重疾病時(shí)，無論患者有無腹腔積液，其前列腺素的合成是明顯減少的，致使腎血管攣縮，腎臟組織缺血。

前列腺素E1是體內(nèi)廣泛存在的生物活性物質(zhì)，有資料表明，前列腺素E1可使內(nèi)皮素-1降低，減少其縮血管作用，并且前列腺素E1本身具有直接擴(kuò)張腎臟微血管作用，從而增加腎臟血流，進(jìn)而改善腎臟功能[13]。同時(shí)前列腺素E1也能擴(kuò)張肝門靜脈、降低門靜脈壓力，進(jìn)而減少腹腔積液生成，增加有效循環(huán)血量[14]。另外，前列腺素E1能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜及溶酶體，并且能減少有害細(xì)胞因子的釋放，增加肝臟的血流，進(jìn)而改善肝臟功能[15]。前列腺素E1可能通過上述機(jī)制對(duì)HRS起到一定治療作用。

本次meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)前列腺素E1治療后，HRS患者可有消化道癥狀改善、腹腔積液減少或雙下肢水腫情況好轉(zhuǎn)，其發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。因此，對(duì)于HRS患者，前列腺素E1治療可作為有效治療手段之一。前列腺素E1治療后患者的BUN和Cr值明顯低于對(duì)照組，表明列腺素E1對(duì)改善HRS患者腎功能有明顯作用。而前列腺素E1組治療后ALT值與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示前列腺素E1在改善患者肝功能方面沒有明顯作用，似乎與相關(guān)報(bào)道不符[2，3，6，8]。但有關(guān)膽紅素、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽堿酯酶等其他肝功能指標(biāo)，納入文獻(xiàn)中報(bào)道較少或無報(bào)道，因此，無法進(jìn)一步對(duì)前列腺素E1在改善患者肝功能情況方面進(jìn)行分析，這可能為本次meta分析對(duì)于前列腺素E1改善患者肝功能得出無效結(jié)果的原因。治療前后患者尿量變化情況僅有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道，故無法通過尿量變化情況對(duì)患者腎功能及有效循環(huán)血量改善情況進(jìn)行meta分析。關(guān)于并發(fā)癥情況，因文獻(xiàn)記載數(shù)據(jù)不足，未能分析。有關(guān)病死率情況的數(shù)據(jù)納入文獻(xiàn)中也無足夠信息，因此，前列腺素E1是否能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間也無法得出結(jié)論。

meta分析的客觀性和準(zhǔn)確性需通過全面分析高質(zhì)量文獻(xiàn)獲得，但部分陰性結(jié)果可能不進(jìn)行報(bào)道，這在一定程度上限制了資料的全面性，需盡可能通過計(jì)算機(jī)檢索、文獻(xiàn)追述、手工查閱等手段擴(kuò)大文獻(xiàn)來源來解決該問題。關(guān)于前列腺素E1對(duì)肝功能的影響，入選文獻(xiàn)相關(guān)指標(biāo)記錄不完全，無法得出更確切的結(jié)論。關(guān)于尿量、并發(fā)癥、生存率等指標(biāo)，文獻(xiàn)報(bào)道也較少，需獲得更多有質(zhì)量的文獻(xiàn)后進(jìn)一步分析。另外，在本次meta分析中，入選文獻(xiàn)對(duì)隨機(jī)方式描述不詳細(xì)，盲法及退出情況大多無記錄，因此，文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分普遍較低，故上述結(jié)論還需納入更多高質(zhì)量文獻(xiàn)加以證實(shí)[16]。

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Meta analysis on effectiveness of prostaglandin E1 for treating hepatorenal syndrome

Jiang Yuhui
（Department of Gastroenterology，Affiliated University Town Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 401331，China）

ObjectiveTo evaluate the efficacy of prostaglandin E1 in treating hepatorenal syndrome according to existing clinical researches.MethodsThe literatures on the effect comparison of using prostaglandin E1 and non-using prostaglandin E1 in treating hepatorenal syndrome as the research object were retrieved from the databases of Medline，Wanfang and VIP from January 2004 to December 2014.The literature quality was evaluated by using the Jadad scores.The meta analysis was performed by using the Revman 5.2 statistical software.Results6 randomized controlled trials and 5 clinical controlled trials with unknown allocation scheme were included.Their quality literature was lower.The total effective rate in the prostaglandin E1 group was better than that of the control group，the difference was statistically significant（P<0.01）.In the aspect of influence on hepatorenal function，the creatinine and urea nitrogen levels in the prostaglandin E1 group were significantly decreased compared with the control group，showing statistically significant difference（P<0.01）；in the aspect of the improvement of hepatorenal function，the influence on alanine aminotransferase had no statistical difference between the prostaglandin E1 group and the control group.The indicators of urine volume，improvement of complications and survival rate were little in the reported literatures，which were impossible to conduct the meta analysis.ConclusionProstaglandin E1 is effective in treating hepatorenal syndrome.Its efficacy mainly reflects in the improvement of the renal function.In the influence of prostaglandin E1 on the liver function，the conclusion obtained from the information provided by the included literatures is without obvious improvement effect，which is related with the record incompletion of the related indicators.More high quality reports on the indicators of the urine volume，complications and survival rate are needed for conducting more comprehensive evaluation，moreover the Jadad scores of the literatures are generally lower，so the above conclusion should be verified by the included more high quality literature results.

Hepatorenal syndrome；Drug therapy；Alprostadil；Treatment outcome；Meta analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.007

:A

:1009-5519（2015）14-2107-04

2015-04-03）

蔣雨卉（1984-），女，四川宜賓人，碩士研究生，主要從事消化內(nèi)科疾病研究；E-mail：simsyong@sina.com。