李 成 陳齊國(guó)

湖南省長(zhǎng)沙市第四醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，湖南長(zhǎng)沙 410006

連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）技術(shù)日趨成熟，其臨床應(yīng)用范圍已拓展至非腎臟病領(lǐng)域，包括重癥急性胰腺炎、ARDS、MODS、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂以及中毒等，成為重癥監(jiān)護(hù)病房各種危重病救治中多器官功能支持（MOST）的重要手段之一[1-2]。CRRT具有血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、糾正酸堿紊亂、溶質(zhì)清除率高、為營(yíng)養(yǎng)支持和靜脈用藥提供輸液空間、清除炎性介質(zhì)及重建免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的特點(diǎn)[3]，而抗凝技術(shù)是CRRT能否成功的關(guān)鍵。

1 抗凝技術(shù)的現(xiàn)狀

目前，抗凝技術(shù)主要有全身肝素抗凝法、局部肝素化法、低分子肝素法、無肝素抗凝法、前列腺素法和局部枸櫞酸抗凝法。全身肝素抗凝法、局部肝素化法、低分子肝素法，各有弊端。如：有出血傾向的重癥患者，限制了全身肝素抗凝以及低分子肝素法的使用；局部肝素化法操作技術(shù)復(fù)雜，魚精蛋白與肝素劑量不易掌握，魚精蛋白的代謝比肝素快，容易發(fā)生反跳而導(dǎo)致出血[3]；連續(xù)性血液凈化治療如果采用無肝素技術(shù)，很難進(jìn)行下去，通常在治療4～6 h會(huì)因?yàn)V器明顯凝血而不得不中斷治療，而局部枸櫞酸抗凝（RCA）是既可起到體外循環(huán)抗凝作用，又不至于影響體內(nèi)凝血功能，是一種較為理想的抗凝方法[4]。

2 局部枸櫞酸抗凝機(jī)制及代謝原理

將枸櫞酸鹽加入血液，枸櫞酸根可迅速螯合血液中離子鈣，至使血液中游離鈣離子降低，而血清離子鈣參與了凝血瀑布反應(yīng)中多個(gè)步驟，枸櫞酸降低血清離子鈣濃度可阻斷血液凝固過程。這種作用是可逆的，只要再加入足量的離子鈣，凝血功能可立即恢復(fù)正常。利用此特性，將其應(yīng)用于血液凈化治療中。即在體外循環(huán)中加入枸櫞酸鈉，顯著降低局部離子鈣濃度，有效抑制凝血過程，當(dāng)血液回輸至體內(nèi)前，補(bǔ)充足夠的離子鈣，使機(jī)體凝血功能保持正常。這樣既可以起到體外循環(huán)抗凝作用，又不至于影響機(jī)體內(nèi)凝血功能。枸櫞酸進(jìn)入機(jī)體后，主要在肝臟、肌肉組織及腎通過三羧酸循環(huán)，被代謝分解為CO2和水。每分子枸櫞酸根可代謝為3個(gè)碳酸氫根而無任何殘留，并釋放所螯合的離子鈣。停止輸入枸櫞酸根30 min后，機(jī)體能將之完全代謝，使體內(nèi)枸櫞酸根濃度恢復(fù)正常[5-6]。

最近的研究已經(jīng)認(rèn)識(shí)到輸入的枸櫞酸是一種“燃料”[7]，其本身是一種能量源，3 kCal/g（0.59 kCal/mmol），它可以進(jìn)入無胰島素的細(xì)胞。根據(jù)CRRT參數(shù)，全身給藥量的枸櫞酸約為550 mmol/d，提供能量為 330 kCal/d[8-9]。除了枸櫞酸鹽本身，不同溶液中含有的葡萄糖和乳酸，必須考慮進(jìn)患者能量補(bǔ)充的計(jì)算中，尤其是危重癥患者。

3 枸櫞酸抗凝的代謝并發(fā)癥和安全監(jiān)測(cè)

危重癥患者輸入枸櫞酸鹽溶液可影響多種代謝系統(tǒng)。常用的為枸櫞酸鈉溶液，局部枸櫞酸抗凝可能出現(xiàn)包括低鈉或高鈉血癥、低鈣或高鈣血癥、堿中毒、酸中毒等代謝并發(fā)癥。這些并發(fā)癥的發(fā)生依賴于CRRT的溶液方案、模式和時(shí)間。通過增加或減少鈉、鈣的補(bǔ)充可以調(diào)整血清鈉、鈣含量?？刹捎酶呗热芤篬10]，減少枸櫞酸輸入或通過增加透析液量來增加枸櫞酸清除等措施減少堿中毒風(fēng)險(xiǎn)。需要注意的是，由于枸櫞酸用于血液或血液制品的保存劑，使用RCA-CRRT治療的危重癥患者接受大劑量輸血或血液制品可能發(fā)生堿中毒。代謝性酸中毒是枸櫞酸根蓄積的重要標(biāo)志，出現(xiàn)后需要減少或停止枸櫞酸輸入，增加透析液流量來清除枸櫞酸。枸櫞酸代謝是需氧代謝，因而低氧可導(dǎo)致RCA枸櫞酸中毒[11]。肝功能障礙可能使患者枸櫞酸難以代謝而導(dǎo)致枸櫞酸中毒，特征是全身離子鈣降低、血清總鈣升高、陰離子間隙增加和代謝性酸中毒[12]。因此，使用局部枸櫞酸抗凝方法治療肝功能障礙患者的可行性尚存在爭(zhēng)議。

目前，越來越多的研究認(rèn)為，局部枸櫞酸可用于肝功能障礙的患者。Saner等[13]研究評(píng)估伴有急性腎損傷并且需要CRRT治療的肝移植受者RCA的安全性和有效性，結(jié)論是：肝移植術(shù)后期間CRRT使用RCA是安全有效的。Kramer等[14]通過研究在肝功能不全危重癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)和枸櫞酸代謝累積的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)現(xiàn)，如果調(diào)整枸櫞酸的劑量和嚴(yán)密檢測(cè)離子鈣，失代償期肝硬化患者RCA-CRRT是可行的。Rasheed等[15]根據(jù)終末期肝病模型（MELD），將 697名患者分為四組研究進(jìn)行回顧性分析，從而得出發(fā)現(xiàn)沒有患者因?yàn)榇x并發(fā)癥而終止RCA，提示通過降低枸櫞酸輸入量和嚴(yán)密監(jiān)測(cè)全身離子鈣，通常可以避免枸櫞酸清除能力受損的患者代謝并發(fā)癥。因此，通過對(duì)枸櫞酸劑量的調(diào)整和嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，RCA對(duì)肝功能障礙的危重癥患者CRRT是安全有效的。

血清枸櫞酸濃度非臨床檢測(cè)常規(guī)，較難普及，判斷有無枸櫞酸蓄積臨床常用的方法是檢測(cè)離子鈣水平，正常1.0～1.2 mmol/L。枸櫞酸蓄積會(huì)導(dǎo)致循環(huán)游離鈣濃度下降，而結(jié)合鈣上升。如果增加輸鈣溶液液糾正低鈣，大多數(shù)鈣與枸櫞酸鹽螯合，不成比例的總鈣上升而離子鈣仍低，總鈣減離子鈣或總鈣/離子鈣升高。當(dāng)總鈣/離子鈣濃度比超過2.5時(shí)提示可能枸櫞酸中毒[12]。另外，需結(jié)合血?dú)夥治鰜砼袛囿w內(nèi)枸櫞酸代謝情況[6]。枸櫞酸藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型可預(yù)測(cè)危重患者在實(shí)施RCA-CRRT時(shí)發(fā)生枸櫞酸蓄積的風(fēng)險(xiǎn)，并為體內(nèi)枸櫞酸代謝清除障礙的患者選擇安全適合的RCA-CRRT方案提供理論依據(jù)[16]。

4 局部枸櫞酸抗凝與肝素抗凝比較

普通肝素（UFH）一直作為 CRRT傳統(tǒng)的抗凝劑，但其可能出現(xiàn)出血并發(fā)癥、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和免疫學(xué)改變等缺點(diǎn)，促進(jìn)了大量的局部枸櫞酸抗凝的研究工作。相比普通肝素，研究RCA的報(bào)告提示更好的濾器使用時(shí)間和出血減少[17]，通過減少凝血活化和白細(xì)胞，提高生物相容性[18-19]。相關(guān)研究均提示了使用局部枸櫞酸抗凝可以減少出血風(fēng)險(xiǎn)[20-22]，Monchi等[20]采用交叉設(shè)計(jì)比較用普通肝素或枸櫞酸抗凝，連續(xù)靜-靜脈血液濾過治療20個(gè)患者，枸櫞酸組患者需要輸血或輸血的單位數(shù)量更少，枸櫞酸組一個(gè)患者有代謝性堿中毒。在包括了6個(gè)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的薈萃分析中[16,23]，對(duì)比肝素組，枸櫞酸組的患者較少經(jīng)歷重大的出血，推斷：只要枸櫞酸劑量和監(jiān)測(cè)機(jī)制到位，RCA在CRRT是安全和有效的。一項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)還認(rèn)為，枸櫞酸似乎改善了患者和腎的生存率[22]。然而，最近Hetzel等[24]隨機(jī)實(shí)驗(yàn)顯示30 d存活率沒有明顯差異。因此，枸櫞酸具有與肝素一樣的抗凝效果同時(shí)還降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

5 枸櫞酸抗凝技術(shù)的實(shí)施

在連續(xù)血液凈化中應(yīng)用枸櫞酸抗凝，常用枸櫞酸鈉溶液。在體外循環(huán)的動(dòng)脈端輸入適量的枸櫞酸鹽溶液，同時(shí)在體外循環(huán)的靜脈端或外周靜脈輸入適量的鈣、鎂離子。枸櫞酸鹽溶液輸入的方法有兩種：第一種是將枸櫞酸鹽與置換液分開輸入，枸櫞酸溶液通常用一個(gè)單獨(dú)的外接泵經(jīng)過三通閥或Y型連接器輸入。根據(jù)實(shí)際情況調(diào)節(jié)置換液成分，缺點(diǎn)是很難確定合適的置換液鈉及堿基濃度，較容易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂（高鈉血癥，堿中毒等）。因?yàn)樵贑RRT管路外，所以凈液平衡的計(jì)算必須包括枸櫞酸鹽溶液的輸入量。第二種方法是將枸櫞酸鹽加入置換液中，使其成為置換液的一種成分，這樣可保證置換液中總的鈉及堿基濃度在生理水平，長(zhǎng)期使用不會(huì)出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，缺點(diǎn)是停止輸入置換液后就沒有抗凝，更換置換液袋時(shí)要及時(shí)、迅速，避免因時(shí)間過長(zhǎng)出現(xiàn)濾器凝血。

枸櫞酸鹽輸入的速度慢，安全性高，但容易導(dǎo)致凝血；枸櫞酸輸入的速度越快，抗凝效果越好，但CRRT治療時(shí)間長(zhǎng)，容易產(chǎn)生枸櫞酸累積而導(dǎo)致并發(fā)癥。體外循環(huán)局部離子鈣應(yīng)降至0.25～0.35 mmol/L為宜，以達(dá)到局部抗凝效果。如果要加大抗凝效果，不能通過加大枸櫞酸根的輸入速度，而是通過降低血流量，增加體外循環(huán)血液中枸櫞酸根濃度來實(shí)現(xiàn)。鈣鎂的補(bǔ)充問題同樣重要，鈣劑的補(bǔ)充應(yīng)包括兩部分：一是補(bǔ)充枸櫞酸根絡(luò)合的鈣；二是補(bǔ)充CRRT清除的鈣（無鈣置換液），后一部分的補(bǔ)充量受血流量，特別是置換液流量的影響較大。因刺激性小，鈣劑一般多選用葡萄糖酸鈣，去除置換液中的鎂離子，可提高枸櫞酸鈉的抗凝效果。如果采用無鎂置換液，也應(yīng)補(bǔ)充CRRT對(duì)鎂的清除量，與鈣相似。血液凈化治療時(shí)，堿基在人體內(nèi)濃度應(yīng)該在正常人體生理值上限為佳[6]。

目前，仍沒有一個(gè)簡(jiǎn)單、通用的局部枸櫞酸抗凝方案。局部枸櫞酸抗凝的變化取決于枸櫞酸輸入的方法、枸櫞酸溶液的構(gòu)成和CRRT模式選擇。不同的RCA方案均表明，局部枸櫞酸抗凝有良好的耐受性，在不同治療模式（CVVH，CVVHD或CVVHDF）、枸櫞酸溶液、置換液、透析液和治療劑量顯示了明顯的不同，而實(shí)現(xiàn)濾器通暢時(shí)防止代謝紊亂成為關(guān)注的重點(diǎn)[20,22,24-36]。CVVHD和CVVHDF比CVVH可能因額外的彌散清除而減少枸櫞酸累積，增加透析液流量可以減少枸櫞酸的蓄積，另外，使用更接近生理的透析液可以糾正治療過程中的電解質(zhì)異常。而增加透析液，可因此減少了需要通過濾過清除的物質(zhì)。如一項(xiàng)對(duì)比慢性腎臟?。–KD）患者血液透析濾過和血液透析的研究提示：血液透析濾過可以更好的控制磷酸鹽[37]。而目前日常工作中，血液透析/血液濾過劑量比仍不一致[38]。

增加了CRRT的復(fù)雜性是枸櫞酸抗凝的一個(gè)缺點(diǎn)。文獻(xiàn)中報(bào)道的枸櫞酸溶液來源于定制、醫(yī)院自制或市售的[39]。目前，我國(guó)沒有商用的專用于CRRT的枸櫞酸鹽溶液。商用的枸櫞酸鹽溶液大部分是高滲的，含有高濃度枸櫞酸和鈉，并不專門用于CRRT治療。使用時(shí)需要根據(jù)溶液濃度，通過補(bǔ)充低鈉置換液或透析液，減少或不補(bǔ)充碳酸氫鹽溶液來防止酸堿、電解質(zhì)紊亂。在歐洲已有市售的專用于CRRT的等滲枸櫞酸溶液：Prismocitrate 10/2和Prismocitrate 18/0，但因?yàn)闆]有FDA批準(zhǔn)未在美國(guó)使用。

隨著局部枸櫞酸抗凝被廣泛的接受，減低局部枸櫞酸抗凝操作的復(fù)雜性，專用于局部枸櫞酸抗凝的設(shè)備應(yīng)需而生，新的CRRT設(shè)備結(jié)合枸櫞酸輸入泵和血泵用來精確控制RCA，這些設(shè)備根據(jù)血流量自動(dòng)調(diào)整枸櫞酸輸入，提供一致的枸櫞酸抗凝，避免了需要在濾器后測(cè)離子鈣水平。如：Prismaflex（Gambro AB，Lund，Sweden）有獨(dú)立的用于局部枸櫞酸抗凝的第五個(gè)泵。

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院采用置換液前稀釋輸入，依據(jù)病情需要決定速度，范圍2000～6000 mL/h[11]。枸櫞酸鈉三鈉在濾器前輸入，速度18～22 mmol/h，葡萄糖酸鈣在濾器后輸入，速度4.0～5.5 mmol/h。對(duì)于無肝功能障礙及無低氧血癥的患者，患者治療中酸堿狀況及離子鈣水平都保持在正常范圍之內(nèi)，無明顯枸櫞酸鈉相關(guān)代謝并發(fā)癥出現(xiàn)，且不影響機(jī)體系統(tǒng)凝血狀況，濾器前全血活化凝血時(shí)間（WBACT）保持在正常范圍，患者也無出血加重情況，而濾器中又能達(dá)到較好抗凝，濾器后WBACT延長(zhǎng)顯著，濾器平均使用時(shí)間可達(dá)（40.5±7.6）h。對(duì)于無抗凝禁忌的危重癥患者而言，枸櫞酸聯(lián)合小劑量低分子肝素是一種安全有效的CRRT抗凝方案[40]。

6 小結(jié)

CRRT是重癥醫(yī)學(xué)科治療的重要組成部分，局部枸櫞酸抗凝CRRT治療具有改善濾器使用時(shí)間以及減少出血風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)而漸被廣泛接受，通過改變治療劑量、流量、溶液成分，嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)血?dú)夥治?、電解質(zhì)，醫(yī)護(hù)人員的訓(xùn)練和精心設(shè)計(jì)的治療方案，可以很好地防止代謝并發(fā)癥。但是現(xiàn)有RCA方案的多樣性阻礙了標(biāo)準(zhǔn)化治療，實(shí)現(xiàn)RCA-CRRT標(biāo)準(zhǔn)化一定是未來的一個(gè)目標(biāo)?？傊?，RCA是安全和有效的，是重癥醫(yī)學(xué)科CRRT理想的抗凝方法。

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