孔艷蘭

【摘 要】生長受限和發(fā)育遲緩近來已成為早產(chǎn)兒尤其是極低體重兒的主要問題。達(dá)到完全腸內(nèi)喂養(yǎng)時間的延長，也與矯正年齡2歲時的心理發(fā)育落后有明顯關(guān)系。不斷增加壞死性小腸炎（NEC）危險的腸內(nèi)喂養(yǎng)已成為優(yōu)先選擇，阻止或減少早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的喂養(yǎng)策略，反映了其定義的困難以及對NEC的擔(dān)憂。文章討論了目前早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的喂養(yǎng)策略和治療方法，但尚需進(jìn)行大規(guī)模實用性的臨床研究，以發(fā)展更為科學(xué)的干預(yù)方法。

【關(guān)鍵詞】早產(chǎn)兒；喂養(yǎng)不耐受；治療

[Abstract]Postnatal growth restriction and failure to thrive have been recently identified as major issues in preterm ， especially extremely-low-birth-weight neonates .An increased length of time to reach full enteral feedings is also significantly associated with a poorer mental outcome in preterm infants at 24 months corrected age .Optimization of enteral nutrition without increasing the risk of necrotizing enterocolitis （NET） has thus become a priority in preterm neonates .A range of feeding strategies currently exists for preventing/minimizing feed intolerance in preterm neonates reflects the dilemma surrounding the definition of feed intolerance and the fear of NEC.Current strategies and measures for preventing/minimizing feed intolerance in preterm neonates are discussed in this review .Largr pragmatic trials are still needed to develop a scientific basis of feeding strategies.

[Key words]Preterm infants； Feed intolerance； Treatment

隨著早產(chǎn)極低甚至超低出生體重兒成活率的上升，大量生存脆弱的新生兒需要新生兒科醫(yī)師解決他們的喂養(yǎng)和營養(yǎng)需求問題；而喂養(yǎng)問題是決定早產(chǎn)兒住院時間長短及生存質(zhì)量的關(guān)鍵，早產(chǎn)兒早喂養(yǎng)增加腸內(nèi)乳糖分解酶活性，腸內(nèi)營養(yǎng)素能促進(jìn)胃腸動力的成熟[1]。早產(chǎn)兒由于胃腸道發(fā)育不成熟易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受，其胃腸動力的發(fā)育與胃腸的消化、吸收功能發(fā)育相比較為遲緩[2]，故喂養(yǎng)不耐受在早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒中很常見。喂養(yǎng)不耐受影響機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及生長發(fā)育，腸道喂養(yǎng)的進(jìn)展緩慢通常導(dǎo)致腸外營養(yǎng)的延長，腸內(nèi)營養(yǎng)的缺乏可能消弱胃腸功能和結(jié)構(gòu)的完整性，而這將使早產(chǎn)兒易患壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、膽汁淤積癥、血源感染及肝功能障礙，并使住院時間延長[3]；完全腸內(nèi)喂養(yǎng)時間的延長也與矯正年齡2歲時的心理發(fā)育落后有明顯關(guān)系。因此，早產(chǎn)兒腸道喂養(yǎng)的建立很重要。由于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受主要是功能性的，以致促腸胃運動的藥物易早日應(yīng)用于早產(chǎn)兒。不幸的是，此類藥物相當(dāng)有限，而且其有效性和安全性的數(shù)據(jù)包括小兒患者也相當(dāng)少。因此，對其治療方法的探索，一直是臨床醫(yī)師十分重視的課題。

1 早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的概述

胎兒腸道的消化吸收功能在妊娠后期已相對完善，但胃腸道動力的發(fā)展則相對要遲，孕11周有吞咽動作，孕15周有吸吮動作，有效而協(xié)調(diào)的吸吮和吞咽要到孕30～36周[4]。早產(chǎn)兒食管的蠕動隨日齡的增加而協(xié)調(diào)，食管下括約肌的長度、壓力隨孕齡（胎齡+出生后日齡）的增加而增加[5]。早產(chǎn)兒胃十二指腸的協(xié)同運動隨胎齡的增加而不斷地完善。此外，小腸的動力隨胎齡的增加也有一個發(fā)育與成熟的過程，標(biāo)志著胃腸功能成熟的消化期間移行性運動復(fù)合波，在胎齡<31周的早產(chǎn)兒，呈低幅而無規(guī)律的收縮，幾乎沒有推進(jìn)性活動。隨著胎齡的成熟，蠕動的頻率、振幅和時間逐漸增加，并能向下移行，足月時出現(xiàn)清晰可辨的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相移動性運動復(fù)合波；<32周早產(chǎn)兒十二指腸缺乏消化期間相移行運動復(fù)合波的傳播。這種功能上的不成熟使這些<32周的早產(chǎn)兒更容易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受。

新生兒喂養(yǎng)不耐受通常表現(xiàn)為胃潴留或嘔吐、腹脹、胃管內(nèi)抽出膽汁，便秘等[3]。黃瑛等[4]報道出生體重<2000g早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率為22.1%；董梅等[6]報道極低出生體重兒發(fā)生率為55%；Akintorin等報道出生體重≤1000kg早產(chǎn)兒發(fā)生率為71%，1001g～1250g早產(chǎn)兒發(fā)生率為38%。表明喂養(yǎng)不耐受在早產(chǎn)兒中的發(fā)生率很高，而且胎齡越小、體重越低，發(fā)生率越高。此前，國際上對“喂養(yǎng)不耐受”尚無統(tǒng)一的定義。董梅等[6]報告極低出生體重兒（VLBW）喂養(yǎng)不耐受表現(xiàn)為：①多次出現(xiàn)喂養(yǎng)后嘔吐；②腹脹；③胃殘余量超過喂入量的30%；④胃內(nèi)有咖啡樣物；⑤被禁食>2次；⑥第2周喂入量<8ml/（kg·次）。2003年美國兒科學(xué)會制定了新生兒喂養(yǎng)不耐受定義的臨床指南[3]，包括任意一項以下因素：①嚴(yán)重的腹部膨脹或變色；②腸穿孔征象；③明顯血便；④胃潴留量≥間隔喂養(yǎng)2到3次總量的25%～50%；⑤膽汁反流或嘔吐；⑥嚴(yán)重的呼吸暫?；蛐膭舆^緩；⑦嚴(yán)重的心肺功能不全。喂養(yǎng)不耐受指南的統(tǒng)一和推廣將加強喂養(yǎng)實踐的一致性。

2 早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的治療進(jìn)展

2.1 紅霉素用于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的治療

2.1.1 紅霉素促進(jìn)腸胃運動的作用 目前認(rèn)為紅霉素促胃腸動力的機制為紅霉素的胃動素激動劑作用。紅霉素對全胃腸均有不同程度的促動力作用，主要有以下幾方面效應(yīng)：①促進(jìn)食管收縮及增加下段食管括約肌壓力。②促進(jìn)胃竇收縮，改善胃竇、十二指腸功能的協(xié)調(diào)性；③誘導(dǎo)消化期間移行性運動復(fù)合波，促進(jìn)結(jié)腸運動及膽囊收縮等。胃動素在胃腸道的分布模式在孕20周時已接近成人，胃腸道內(nèi)分泌神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也在孕25周幾乎完全發(fā)育完善。紅霉素胃動力作用是通過激活膽堿能神經(jīng)元上的胃動素神經(jīng)受體和胃腸道上段胃動素平滑肌受體。紅霉素刺激胃動素通路，導(dǎo)致胃竇收縮幅度更大、頻率更快，增加近端胃活動，并抑制幽門壓力波及增加十二指腸收縮的頻率。小劑量紅霉素激活膽堿能神經(jīng)元胃動素受體而產(chǎn)生輕度的收縮活動；大劑量紅霉素則激活低親和性的胃動素受體，從而產(chǎn)生了胃竇爆發(fā)性的強有力收縮。大劑量，達(dá)到抗菌效應(yīng)的劑量，則造成強有力的無傳導(dǎo)性的收縮，這種顯著增強的動力作用導(dǎo)致幽門肥厚[7]，故目前臨床上多使用小劑量紅霉素嘗試改善那些經(jīng)過一段時間后仍不能建立好胃腸道喂養(yǎng)，并且除去了胃腸道病理解剖障礙的早產(chǎn)兒。常規(guī)劑量的紅霉素的不良反應(yīng)報道為胃腸道反應(yīng)（腹痛、腹脹、腹瀉和嘔吐最常見，約見于接受治療新生兒的15%～20%）、變態(tài)反應(yīng)、肝毒性（膽汁淤積性肝炎）、耳毒性、局部刺激（血栓性靜脈炎）、腸道微生態(tài)的改變、心律失常和嬰兒期肥厚性幽門狹窄。

2.1.2 紅霉素結(jié)構(gòu)與胃腸道作用 紅霉素的促胃腸動力作用與其特殊的分子結(jié)構(gòu)密切有關(guān)。紅霉素有1個由13個碳原子和1個氧原子構(gòu)成的內(nèi)酯環(huán)，在這個環(huán)狀結(jié)構(gòu)上，C3和C5位碳原子分別以糖苷鍵與寡糖鏈連接，C3與1個中性糖（二脫氧甲基乙糖）相連，C5則與脫氧二甲氦已糖連接。這種結(jié)構(gòu)使其空間構(gòu)象及電荷分布與胃動素相似，因而能結(jié)合并激活胃動素受體從而促動力效應(yīng)。紅霉素的衍生物EM523、EM536、EM574等，由于它們的分子結(jié)構(gòu)與紅霉素基本相似，只是內(nèi)酯環(huán)上C6、C8、C9位碳原子的電荷有所改變，使這些化合物雖無抗菌活性，卻有比紅霉素強近20倍的胃腸動力促進(jìn)作用。以上研究結(jié)果均表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的分子結(jié)構(gòu)是決定其能否刺激促動力效應(yīng)的關(guān)鍵因素，紅霉素糖苷鏈上的脫氧二甲氨已糖和14碳內(nèi)酯環(huán)的空間結(jié)構(gòu)對紅霉素的生物活性尤為重要。

2.1.3 紅霉素治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的臨床應(yīng)用 紅霉素有促進(jìn)胃腸收縮的作用，經(jīng)常使用成人和兒童胃腸功能絮亂的治療中[8]，1994年Simkiss等首次報道紅霉素成功用于治療4名胃腸外科手術(shù)后，有嚴(yán)重胃腸功能障礙、接受長期胃腸外營養(yǎng)的新生兒。2001年Oei等對22例接受小劑量紅霉素[2.5mg/（kg·次），q6h，口服]的早產(chǎn)兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)小劑量紅霉素能提高較低孕周（≤32周）早產(chǎn)兒的胃排空及喂養(yǎng)耐受能力，且未增加暴露于廣譜抗生素下的危險性；2003年Nogami等研究證明，小劑量紅霉素對有喂養(yǎng)不耐受的新生兒，包括極低出生體重兒安全有效，并能促進(jìn)胃腸喂養(yǎng)，新生兒可以在治療后1周內(nèi)達(dá)到全胃腸道喂養(yǎng)，可縮短靜脈營養(yǎng)的時間；2006年Nuntnarumi等的研究表明，口服紅霉素治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受有效而且安全。

紅霉素的衍生物（促動內(nèi)酯）如EM532L、GM-611、EM-574等不具有抗菌活性，但它們的胃動素樣作用卻是紅霉素的十幾倍到上千倍，能有效地加速胃排空和提高胰島素需求模式[9]，Yogo等的一項關(guān)于GM-611、EM-574、紅霉素及西沙比利對恒河猴胃排空比較的動物研究表明，由于人和恒河猴對motilin的反應(yīng)類似，在人類胃排空延遲相關(guān)性疾病中功能性消化不良以及胃輕癱GM-611的可能更有效，并有可能取代紅霉素、西沙比利等藥物，目前上述藥物仍處于動物實驗階段，臨床療效正在進(jìn)一步研究中。

2.2 西沙比利用于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的治療

2.2.1 西沙比利的藥理作用 西沙必利是一種全胃腸促動力劑，能引起位于腸肌叢神經(jīng)的末梢運動神經(jīng)元的5羥色胺受體4興奮，引起這些神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，增加整個神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性。神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿與平滑肌細(xì)胞上毒蕈堿樣受體發(fā)生相互作用，進(jìn)而引起平滑肌強烈的收縮。本品可增強食管蠕動和下食管括約肌張力，防止內(nèi)容物反流入食管并改善食管的清除率；可增加胃和十二指腸收縮性與胃竇、十二指腸的協(xié)調(diào)性；可減少十二指腸、胃反流；可改善胃和十二指腸排空；可加強腸的運動并促進(jìn)小腸和大腸的轉(zhuǎn)運。由于本產(chǎn)品缺乏擬膽堿效應(yīng)，故不增加基礎(chǔ)的五肽胃泌素引起的胃酸分泌；不影響精神運動性功能、血壓、呼吸頻率、體溫、體重和抗凝血功能，但對心臟傳導(dǎo)有潛在的病毒作用。

2.2.2 西沙必利治療早產(chǎn)兒不耐受的臨床應(yīng)用 西沙必利在成人及兒童胃腸動力疾病如胃輕癱綜合征、功能性消化不良以及胃食管反流等有明顯療效且被廣泛使用，但在新生兒尤其是早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的臨床研究中結(jié)果卻不盡一致。國內(nèi)多數(shù)研究表明，西沙必利能改善喂養(yǎng)不耐受的相關(guān)癥狀。董梅等[10]的一項病例前后對照研究中發(fā)現(xiàn)，西沙必利能有效地控制早產(chǎn)兒的胃食管反流，18d治療率達(dá)到90%。黃瑛等[11]的一項病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，西沙必利能提高喂養(yǎng)困難兒的胃排空率，減少胃食管反流，改善喂養(yǎng)。國外多數(shù)研究不建議西沙必利用于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的治療，因其療效不明確性以及嚴(yán)重的不良反應(yīng)（致死性心律失常）。美國食品和藥品監(jiān)督管理局已于2000年7月中旬將西沙必利撤消，并停止生產(chǎn)不再應(yīng)用于臨床。Reddy等一項西沙必利預(yù)防早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受及胃食管反流的雙盲隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，治療組不能減少喂養(yǎng)不耐受與胃食管反流的發(fā)生率，西沙必利治療組喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率為59%，而對照組僅49%。Barnett等的一項關(guān)于西沙必利用于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，治療組在胃排空以及反流癥狀方面沒有明顯改善，且在生長發(fā)育更緩慢，故不建議西沙必利用于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受。Kohl等的一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，西沙必利僅在極低體重兒中能減少達(dá)到完全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間，但有明顯的QT間期延長，有些甚至心律紊亂；如果一種西沙必利的亞型對早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受和胃食管反流有效，且理論上沒有心臟傳導(dǎo)的不良反應(yīng)，那么多中心隨機對照試驗應(yīng)該實施以確保其安全性和有效性。

2.3 喂養(yǎng)策略改善早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受

2.3.1 早產(chǎn)母乳喂養(yǎng) 早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)較配方奶更能加速胃排空和改善喂養(yǎng)不耐受，與早產(chǎn)母乳相比配方奶因富含蛋白質(zhì)且熱量足夠，導(dǎo)致短期內(nèi)體重快速增長，而身長和頭圍沒有增加，這樣更容易加重胃腸道負(fù)擔(dān)而致不耐受。除此之外，母乳的抗炎效應(yīng)相比配方乳能減少NEC的發(fā)生。Henderson等的一篇Cochrane系統(tǒng)評價表明，喂養(yǎng)配方乳較早產(chǎn)母乳增加了喂養(yǎng)不耐受的風(fēng)險[RR：10.1（95% CI：0.6，169.5），Risk difference：0.23（95% CI：0.05，0.41）]。

2.3.2 乳糖酶處理和低乳糖喂養(yǎng) 早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受可能與暫時性低乳糖酶活力功能有關(guān)，Erasmus等的一項隨機雙盲對照試驗發(fā)現(xiàn)，乳糖酶處理的喂養(yǎng)更能提高早產(chǎn)兒體重增長[mean + SEN ：（20.4±1.6）g/d，P<0.05] ，但喂養(yǎng)耐受無明顯差異。早產(chǎn)兒低乳糖喂養(yǎng)較高乳糖的喂養(yǎng)能提高腸內(nèi)熱卡攝取和體重增長，達(dá)到完全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間更快，更少的胃潴留和喂養(yǎng)停止，同時NEC的發(fā)生率也更低。

2.3.3 最小劑量的腸內(nèi)喂養(yǎng) 最小劑量腸內(nèi)喂養(yǎng)指以小容量喂養(yǎng)的方法達(dá)到促進(jìn)早產(chǎn)兒胃腸道生長與發(fā)育，限定其至少5d的熱卡<25 kcal/（kg·d）。對于NEC的擔(dān)憂和偶爾發(fā)生的喂養(yǎng)不耐受，常會導(dǎo)致腸外喂養(yǎng)延長，腸內(nèi)營養(yǎng)的缺乏可能削弱胃腸功能和結(jié)構(gòu)的完整性，因為減弱了胃腸激素的活性、腸黏膜的生長和乳糖酶的活力，為了促進(jìn)胃腸道的成熟和改善喂養(yǎng)耐受，最小劑量喂養(yǎng)經(jīng)常用于早產(chǎn)兒。Tyson等的一篇meta分析中納入的8個臨床隨機試驗中，采取的最小劑量為12～24ml/（kg·d），各自從出生第1天到第8天，最小劑量一般給予5～10d，在給予最小劑量喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒當(dāng)中，縮短了達(dá)到完全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間（WMD=2.7d）和住院時間（WMD=15.6d）。

2.3.4 早期腸內(nèi)喂養(yǎng)或遲發(fā)開始的漸進(jìn)性腸內(nèi)喂養(yǎng) 早期腸內(nèi)喂養(yǎng)指生后4d以內(nèi)開始的喂養(yǎng)，出生4d以后開始的喂養(yǎng)為晚期腸內(nèi)喂養(yǎng)。延遲腸內(nèi)喂養(yǎng)可能影響消化道的適應(yīng)功能，從而導(dǎo)致早產(chǎn)兒后期喂養(yǎng)不耐受。一篇系統(tǒng)評價中的單個試驗的結(jié)果表明，早期喂養(yǎng)不影響NEC的發(fā)生率和死亡率，結(jié)論不排除與樣本量過小有關(guān)；該評價中納入的另一項大的試驗中表明，早期喂養(yǎng)能減少全腸外營養(yǎng)的時間及喂養(yǎng)終止的發(fā)生率，而且也明顯減少發(fā)生中心靜脈置管相關(guān)的敗血癥。而近期國內(nèi)的一項多中心的回顧性研究表明，早期國內(nèi)營養(yǎng)也是提高平均生長速率的一個顯著因素[12]。

2.3.5 持續(xù)或間斷性喂養(yǎng) 在早產(chǎn)兒提早腸內(nèi)喂養(yǎng)時，臨床醫(yī)師經(jīng)常面臨平衡NEC的危險和營養(yǎng)生長受限的困難，McGuire等在研究早產(chǎn)兒不同頻率的喂養(yǎng)措施影響喂養(yǎng)不耐受的系統(tǒng)評價中，在恢復(fù)到出生體重和完全腸內(nèi)喂養(yǎng)上，持續(xù)性喂養(yǎng)較間斷性喂養(yǎng)更短暫，而且在NEC的發(fā)生率上沒有差異。

早產(chǎn)兒喂養(yǎng)策略在于優(yōu)先腸內(nèi)營養(yǎng)而不增加NEC的風(fēng)險，平衡兩者相當(dāng)困難，因目前完全阻止早產(chǎn)兒最重要的危險因素——NEC是不可能的。對NEC病理生理缺乏清楚的了解，同時早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受定義及重要表現(xiàn)歸因于早產(chǎn)兒功能性腸阻塞，目前早產(chǎn)兒喂養(yǎng)策略的臨床研究幾乎很少。選擇以達(dá)到完全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間以及胃潴留量，而不增加NEC的風(fēng)險作為首要結(jié)果，而對生長追趕和遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果很少報道。臨床研究需要在喂養(yǎng)不耐受定義統(tǒng)一下，發(fā)展更為科學(xué)的喂養(yǎng)策略，大規(guī)模實用性的臨床研究，方可揭示早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的治療策略是否有益，包括改善生長和遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。

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