楊敏 姜祖超 王文堯 張璇 袁勛 張闊 陳靜 唐熠達

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)可使急性ST 段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者快速開通梗死相關(guān)冠狀動脈，但術(shù)后慢血流的現(xiàn)象并不少見。研究表明，冠狀動脈慢血流與預后不良相關(guān)［1-3］。而且微血栓栓塞與直接PCI術(shù)后慢血流的發(fā)生相關(guān)［4］，強化抗血小板藥物治療有可能減少慢血流的發(fā)生。目前，PCI 術(shù)患者多采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的傳統(tǒng)雙聯(lián)抗血小板藥物治療方案。PLATO 研究顯示，對于急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，新型抗血小板藥物替格瑞洛與氯吡格雷相比，可降低缺血事件的發(fā)生率［5］;其亞組分析亦顯示，替格瑞洛對血小板的抑制起效更快，效果更強［6］。然而，替格瑞洛更快更強的抗血小板作用能否降低直接PCI 術(shù)后慢血流發(fā)生率，需要進一步研究證實。本研究針對急性STEMI 并直接PCI 的患者，比較替格瑞洛與氯吡格雷對PCI 術(shù)后即刻慢血流和圍術(shù)期出血的情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性連續(xù)收集2014 年4 月至2015 年2 月阜外醫(yī)院收治的急性STEMI 并直接PCI 的患者。入選患者符合2013 年美國心臟病學會基金會(ACCF)/美國心臟協(xié)會(AHA)關(guān)于急性STEMI 診斷標準［7］。共納入260 例，根據(jù)患者直接PCI 術(shù)前接受P2Y12受體抑制劑的不同，基于臨床醫(yī)師選擇的抗血小板藥物治療方案，分為替格瑞洛組(84 例)和氯吡格雷組(176 例)。

1.2 治療方法

患者在直接PCI 術(shù)前，氯吡格雷組接受阿司匹林負荷劑量300 mg(100 mg/次、每日1 次，連續(xù)口服大于5 d 除外)和氯吡格雷負荷劑量600 mg(75 mg/次、每日1 次，連續(xù)口服大于5 d者給予負荷劑量300 mg)，替格瑞洛組給予阿司匹林負荷劑量300 mg(100 mg/次、每日1 次，連續(xù)口服大于5 d 除外)和替格瑞洛負荷劑量180 mg。術(shù)后，氯吡格雷組繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板藥物治療:阿司匹林100 mg/次、每日1 次，長期服用;氯吡格雷75 mg/次、每日1 次，維持12 個月。替格瑞洛組繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板藥物治療:阿司匹林100 mg/次、每日1 次，長期服用;替格瑞洛90 mg/次，每日2 次，維持12 個月。所有患者均接受術(shù)中普通肝素靜脈推注100 U/kg，并在介入治療過程中維持活化凝血時間(activated clotting time，ACT)＞250 s。PCI 術(shù)后常規(guī)接受其他藥物治療，包括低分子肝素抗凝、擴張冠狀動脈、調(diào)節(jié)血脂、控制心率及血壓等治療。

1.3 觀察終點及評價標準

主要終點:采用 TIMI (thrombolysis in myocardial infarction)分級來評估冠狀動脈慢血流，其定義為PCI 術(shù)后冠狀動脈前向血流≤TIMIⅡ級。采用雙盲的方法指定兩位有經(jīng)驗的醫(yī)師來閱讀冠狀動脈造影并記錄慢血流發(fā)生情況。次要終點:患者負荷抗血小板藥物6 h 以上的血小板功能檢測指標，血栓彈力檢測的腺苷二磷酸(ADP)抑制率、血栓形成最大幅度(MA)、花生四烯酸(AA)抑制率及MA(AA)。圍術(shù)期出血定義為患者住院期間發(fā)生的出血，依據(jù)出血學術(shù)研究會(bleeding academic research consortium，BARC)統(tǒng)一出血定義［8］，大出血定義為第3 類/第5 類出血，小出血定義為第2 類出血。

1.4 統(tǒng)計學分析

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，無法進行χ2檢驗的計數(shù)資料采用Fisher 確切概率法檢驗;計量資料采用均值±標準差表示，組間比較采用t 檢驗，對于不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)［M(Q1，Q3)］表示，組間比較采用兩獨立樣本比較的Wilcoxon 秩和檢驗。在評估替格瑞洛和氯吡格雷對PCI 術(shù)后慢血流及圍術(shù)期出血的影響時應(yīng)用多因素Logistic 回歸模型。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 替格瑞洛組與氯吡格雷組患者基線資料比較(表1)

兩組患者的年齡、性別比例、高血壓病、糖尿病、吸煙、既往心肌梗死、既往PCI、既往冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)、心肌梗死發(fā)病至入院時長、左心室射血分數(shù)(LVEF)、支架數(shù)目、支架長度、最小支架直徑等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P ＞0.05)。兩組間糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑、血栓抽吸及主動脈內(nèi)球囊反搏(IABP)的使用比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P ＞0.05)。

表1 替格瑞洛組與氯吡格雷組的基線資料比較

2.2 替格瑞洛組與氯吡格雷組術(shù)后慢血流情況(表2)

慢血流發(fā)生率在替格瑞洛組為7.1%(6/84)，氯吡格雷組為13.1% (23/176)。采用Backward:LR 向后逐步法，將臨床上認為可能影響慢血流的因素［P2Y12受體抑制劑、年齡、心肌梗死發(fā)病至入院時長、高血壓病、糖尿病、吸煙、既往心肌梗死、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑、血栓抽吸、支架長度、最小支架直徑、LVEF、白細胞(WBC)、血小板(PLT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血清肌酸酐(Cr)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高敏C 反應(yīng)蛋白(hsCRP)］納入多因素Logistic 回歸模型，最終篩選出“替格瑞洛比氯吡格雷”(OR 0. 334，95% CI 0. 118 ～0. 944，P =0. 039)、心肌梗死發(fā)病至入院時長(OR 1. 059，95%CI 1. 006 ～1. 114，P =0. 028)、LVEF(OR 0. 930，95%CI 0. 877 ～0. 986，P =0. 016)、Cr(OR 0. 989，95% CI 0. 929 ～0. 989，P =0. 007)、hsCRP (OR 0. 885，95% CI 0. 796 ～0. 984，P = 0. 024)可作為納入多因素Logistic 回歸模型的因素。將以上篩選因素運用多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，替格瑞洛組直接PCI 術(shù)后慢血流發(fā)生率低于氯吡格雷組(OR 0. 333，95% CI 0. 118 ～0. 941，P ＜0. 05)。此外，心肌梗死發(fā)病至入院時長、LVEF、hsCRP、Cr對慢血流的影響也有統(tǒng)計學意義。

表2 有關(guān)慢血流的多因素Logistic 回歸分析

2.3 替格瑞洛組與氯吡格雷組圍術(shù)期出血分析

大出血發(fā)生率替格瑞洛組為13.1%(11/84)，氯吡格雷組為13.1%(23/176)，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05);小出血發(fā)生率替格瑞洛組為32.1%(27/84)，氯吡格雷組為29.0%(51/176)，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。在評估圍術(shù)期出血的影響因素時，同樣采用Backward:LR 向后逐步法將臨床上認為可能影響出血的因素(P2Y12受體抑制劑、年齡、糖尿病、Cr、IABP、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑)納入多因素Logistic 回歸模型，但僅篩選出IABP 對大出血有影響。因此，保留這些臨床認為與出血相關(guān)的因素進行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組大出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(OR 1.076，95%CI 0.484 ～2.389，P=0.857)，僅有IABP 增加了大出血的發(fā)生率(OR 3.897，95%CI 1.566 ～9.701，P =0.003)(表3)。替格瑞洛組與氯吡格雷組小出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(OR 1.218，95% CI 0.688 ～2.156，P = 0.500)(表4)。

表3 大出血多因素Logistic 回歸分析

表4 小出血多因素Logistic 回歸分析

2.4 替格瑞洛組與氯吡格雷組血小板功能檢測分析(表5)

替格瑞洛組有66.7%(56/84)患者，氯吡格雷組有51.1%(90/176)的患者進行了血栓彈力圖檢測。替格瑞洛組與氯吡格雷組相比，ADP 抑制率更高［90.5(72.8，98.5)% 比52.8(31.4，80.0)%，P=0.000］，MA(ADP)更低［21.4(13.2，29.4)mm比35.9(21.0，49.0)mm，P =0.000］。而兩組AA抑制率及MA(AA)分別比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P ＞0.05)。

表5 替格瑞洛組與氯吡格雷組血栓彈力圖檢測結(jié)果比較［M(Q1，Q3)］

3 討論

本研究回顧性分析了260 例急性STEMI 并直接PCI 的患者，替格瑞洛組和氯吡格雷組患者的基本特征、危險因素、既往病史、實驗室指標、支架數(shù)目、支架長度及最小支架直徑以及可能影響結(jié)局的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑、血栓抽吸、IABP 等應(yīng)用方面均衡一致，差異無統(tǒng)計學意義。本研究將臨床上認為可能與PCI 術(shù)后慢血流相關(guān)的因素納入多因素Logistic 回歸模型，應(yīng)用Backward:LR 向后逐步法進行篩選，并最終分析顯示，對于急性STEMI 患者，替格瑞洛組PCI 術(shù)后慢血流發(fā)生率低于氯吡格雷組。同時本研究考慮到其他臨床混雜因素，包括心肌梗死發(fā)病至入院時長、LVEF、hsCRP、Cr 也對慢血流有影響，這些因素在其他評估直接PCI 術(shù)后無復流(TIMI 0 ～Ⅰ級)現(xiàn)象的臨床預測因子的報道中均有提及［9-10］。然而在眾多因素當中，替格瑞洛相比于氯吡格雷對慢血流的OR 值0.333，而其他有統(tǒng)計學意義的混雜因素包括心肌梗死發(fā)病至入院時長、LVEF、hsCRP、Cr 的OR 值均接近1，提示替格瑞洛相對于氯吡格雷是本研究急性STEMI 并直接PCI的患者術(shù)后發(fā)生慢血流的最強保護因子。

已有研究表明微血管血栓栓塞可能是直接PCI術(shù)后慢血流發(fā)生的原因之一，因此，強化抗血小板藥物治療可能減少PCI 術(shù)后慢血流的發(fā)生［11］。ACS患者替格瑞洛(負荷劑量180 mg，維持劑量90 mg/次、每日2 次)與氯吡格雷(高負荷劑量300 ～600 mg，維持劑量75 mg/次、每日1 次)比較，替格瑞洛在治療開始時(0.5 h)即顯示出更強的血小板抑制作用［12］。本研究中血栓彈力圖檢測結(jié)果進一步證實替格瑞洛組對血小板的抑制率顯著高于氯吡格雷組。替格瑞洛相對于氯吡格雷具有更快更強的抗血小板作用，可能是急性STEMI 患者直接PCI 術(shù)后慢血流發(fā)生率較少的原因之一。此外有研究表明，替格瑞洛對慢血流的影響可能與腺苷相關(guān)［13］。在臨床研究中，已經(jīng)顯示出冠狀動脈內(nèi)注入腺苷可以改善慢血流［14-15］，而替格瑞洛可能增加血液中腺苷的濃度［16］。因此，替格瑞洛與腺苷的相關(guān)作用，也有可能是急性STEMI 患者直接PCI 術(shù)后慢血流發(fā)生率較少的原因之一。

PLATO 亞組分析，與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組PCI 術(shù)后冠狀動脈血流未有顯著改善［17］。但是，PLATO 研究入選的是發(fā)病1 個月內(nèi)的ACS 患者，這些患者在接受PCI 術(shù)治療時的血栓負荷情況、發(fā)病至行PCI 時長差異較大，且包含了大部分急性非ST 段抬高心肌梗死患者。而本研究針對的是急性STEMI 并直接PCI 患者，研究對象范圍及患者病情的差異可能是導致本研究結(jié)果與PLATO 亞組結(jié)果不一致的原因。PLATO 研究已經(jīng)表明在ACS 患者中，替格瑞洛與氯吡格雷比較，并未增加總體主要出血發(fā)生率，但非操作相關(guān)的出血發(fā)生率有所增加。本研究分別針對大出血和小出血發(fā)生率進行Logistic 回歸分析時發(fā)現(xiàn)，在圍術(shù)期BARC 定義的大出血(BARC 3，5)和小出血(BARC 2)方面，并未看到替格瑞洛組出血發(fā)生率更高。而IABP 的使用增加了圍術(shù)期大出血發(fā)生率，但未增加小出血發(fā)生率，考慮可能與行IABP 時股動脈穿刺相關(guān)的出血增加有關(guān)。

對于急性STEMI 患者，替格瑞洛較氯吡格雷可減少直接PCI 術(shù)后慢血流的發(fā)生率，且并未增加圍術(shù)期大出血及小出血的發(fā)生率。然而受限于回顧性研究和較小的樣本量，關(guān)于替格瑞洛與慢血流及圍術(shù)期出血的關(guān)系還需更進一步研究。

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