蔡永廣　陳思現(xiàn)　李媛媛

[摘要] 目的 觀察泰素（紫杉醇）單藥聯(lián)合三維適形放療同步治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效和不良反應(yīng)。 方法 選擇2011年6月～2013年6月我院收治的51例70～82歲的老年晚期NSCLC患者，隨機分為同步放化療組（同步組，26例）和單純化療組（單化組，25例）。單化組采用單藥泰素化療，應(yīng)用周劑量泰素60 mg/m2， 1次/周，連用3周，休息1周后繼續(xù)下1個療程，同步組在此基礎(chǔ)上接受三維適形放療（1.8～2.0）Gy/次/d，5次/周，總照射劑量 60～66 Gy。評價和分析治療結(jié)束后兩周兩組的臨床療效和不良反應(yīng)。 結(jié)果 同步組治療總有效率和臨床獲益率分別為84.6%和96.2%，均明顯高于單化組的60.0%、84.0%（P<0.05）。兩組的1年總生存率分別為79.2%、61.5%（P<0.05），兩組的1年無進展生存率分別為67.4%、40.0%（P<0.05）。主要的不良反應(yīng)為輕度胃腸道反應(yīng)、放射性食管炎和Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制。 結(jié)論 泰素單藥聯(lián)合同步三維適形放療治療老年晚期NSCLC療效較好，不良反應(yīng)輕，毒副反應(yīng)能耐受。

[關(guān)鍵詞] 泰素；三維適形放療；非小細(xì)胞肺癌；老年

[中圖分類號] R734.2 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）11-0065-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of paclitaxel combined with three-dimensional conformal radiotherapy（3DCRT） for advanced non-small cell lung cancer（NSCLC） in the elderly. Methods From June 2011 to June 2013， 51 elderly patients with NSCLC were randomly divided into chemoradiotherapy group（n=26） and chemotherapy group（n=25）. All patients were treated with weekly 60 mg/m2 of paclitaxel intravenously for 3 weeks， and patients in the chemoradiotherapy group were also treated with three-dimensional conformal radiation （1.8～2.0 Gy per fraction， 5 times per week， total dose of 60～66 Gy）. The clinical efficacy and adverse reactions were compared between two groups. Results In chemoradiotherapy group， the response rate was 84.6% and the overall efficiency rate was 96.2%， which were higher than 60.0% and 84.0% in chemotherapy group （P<0.05）. In chemoradiotherapy group， the one year survival rate was 79.2%， which was higher than 61.5% in chemotherapy group （P<0.05）， so did one year progression free survival rates（67.4% vs 40.0%）（P<0.05）. The main side effects were gastrointestinal toxicity， radiation esophagitis and bonemarrow suppression. Conclusion Paclitaxel combined with three-dimensional conformal radiotherapy for advanced NSCLC in the elderly are safe and effective， the toxicity is tolerable.

[Key words] Paclitaxel； Three-dimensional conformal radiotherapy； NSCLC； Elderly

肺癌是惡性腫瘤死亡的首要原因，嚴(yán)重危害人類的健康。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總數(shù)的80%，該疾病臨床惡性度高、死亡率及病死率均位于癌癥患者首位，且缺乏早期診斷方法，一經(jīng)確診多為晚期患者，大多失去手術(shù)治療機會[1]。隨著全球老年化的日益嚴(yán)重，老年晚期NSCLC的綜合治療越來越受到關(guān)注，放化療聯(lián)合治療為老年晚期NSCLC的規(guī)范治療提供良好的前景。目前國際公認(rèn)的晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案是鉑類為主的聯(lián)合化療，由于鉑類藥物的腎毒性、耳毒性、嚴(yán)重的消化道反應(yīng)以及老年患者機體臟器功能的衰減而限制其使用[2]。老年晚期NSCLC患者因為年齡較大、機體器官功能減退，常伴隨多種老年慢性疾病，對其進行化療和放療時，其對毒副反應(yīng)的耐受性則是臨床醫(yī)師需要重視的問題，如何合理治療老年晚期NSCLC，降低患者放化療的治療毒性，具有重要的臨床價值。我科自2011年6月～2013年6月對老年晚期NSCLC患者采用泰素（紫杉醇注射液，江蘇揚子江藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20058719，30 mg/支；國藥準(zhǔn)字H20053001，100 mg/支）單藥聯(lián)合同步三維適形放療（3-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT），取得良好的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選擇2011年6月～2013年6月我院收治的51例老年晚期NSCLC患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡70～82歲，既往無放化療病史，均具有臨床可測量病灶，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診，入組時無遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)，治療前血常規(guī)及肝腎功能正常，預(yù)計生存期>3個月。其中男35例，女16例，中位年齡74.2歲，臨床分期（按照2009年版AJCC的TNM分期進行）：Ⅲa期25例，Ⅲb期22例，Ⅳ期4例；病理類型：鱗癌30例，腺癌19例，腺鱗癌2例；ECOG評分：0～1分40例，2分11例，3分0例； 伴隨疾?。喊?種以上老年慢性疾病12例，伴<2種老年慢性疾病者39例。所有患者治療前均進行各項常規(guī)檢查排除放化療禁忌證。按治療方法將其分為兩組：同步放化療組（同步組，26例）行泰素周方案化療聯(lián)合同步三維適形放療（3-DCRT）；單純化療組（單化組，25例）行泰素單藥化療方案治療。兩組病例臨床資料具有可比性（P>0.05），見表1。

1.2治療方法

同步組接受三維適形放療（1.8～2.0）Gy/次/d，5次/周，總照射劑量 60～66 Gy，靜脈應(yīng)用周劑量國產(chǎn)泰素（紫杉醇）60 mg/m2，1次/周，連用3周。單化組采用泰素單藥化療，方法與同步組的泰素方案相同。

1.2.1 化療方法 同步組在放療的同時使用泰素單藥化療，泰素劑量為60 mg/m2，靜脈滴注持續(xù)3 h，每周1次，連續(xù)3周，間隔休息1周后繼續(xù)下1個療程，共6個療程。每次化療前后使用地塞米松、西米替丁、格拉司瓊等對癥處理。單化組則給予泰素單藥化療，方法同同步組，共使用6個療程。化療期間行心電監(jiān)護，注意監(jiān)測血壓和心電圖以預(yù)防泰素超敏反應(yīng)。出現(xiàn)白細(xì)胞下降等骨髓抑制者，進行粒細(xì)胞集落刺激因子對癥治療。

1.2.2 三維適形放療方法 囑患者取仰平臥位，雙手于頭頂交叉，真空體模固定體位。為使患者、體模和治療床的位置相對固定，采用模擬機移動激光燈標(biāo)識三者的相對位置作參考點并鉛絲標(biāo)記掃描參考點。CT掃描定位后將CT重建圖像輸進荷蘭Presice 2.0三維治療計劃系統(tǒng)進行放療計劃的設(shè)計。靶區(qū)的范圍包含大體腫瘤體積（GTV）、CT和FOB等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)域。臨床腫瘤體積（CTV）為GTV向外8 mm距離，一般情況下CTV不超出解剖學(xué)邊界。計劃照射體積 （PTV）包括CTV、腫瘤的運動范圍和擺位誤差7 mm，由物理師勾畫出體表輪廓和重要臟器。劑量為（1.8～2.0）Gy/次/d，連續(xù)5 d/周，總劑量60～66 Gy，中位劑量64 Gy，共進行5～6個野的三維適形放療。

1.3療效評價及毒副反應(yīng)

近期療效評價在治療結(jié)束后1個月進行，根據(jù)治療前后患者胸部CT檢查對比觀察腫瘤病灶的退縮情況。按WHO實體瘤療效的評價標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，持續(xù)4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤大體病灶垂直兩徑乘積縮小>50%，持續(xù)4周以上；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶垂直兩徑乘積縮小<50%，或增大<25%；進展（PD）：腫瘤病灶垂直兩徑乘積增大>25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?CR+PR。臨床受益率=CR+PR+SD。毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度，血液學(xué)毒性及胃腸道癥狀參照WHO（1981）抗癌藥物急性和亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評價，急性放射反應(yīng)評價采用RTOG標(biāo)準(zhǔn)。所有病例均隨訪，采用門診、電話和信訪相結(jié)合，1年內(nèi)每3個月進行一次隨訪，隨訪內(nèi)容包括胸部X線檢查、胸部及腦部CT檢查、骨ECT掃描和腹部B超等檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗計算生存率，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

所有患者均按時完成治療計劃，同步組總有效率84.6%，臨床受益率為92.3%，單化組總有效率60.0%，臨床受益率84.0%，兩組間總有效率和臨床受益率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者遠期療效比較

所有患者均隨訪，隨訪率100%，隨訪截止時間為2014年10月，至少隨訪1年以上，追蹤觀察患者的生存時間。同步組中位生存時間17.5個月，1年生存率76.9%（20/26），單化組中位生存時間12.3個月，1年生存率60.0%（15/25），兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組的1年無進展生存率分別為65.4%（17/26）和40.0%（10/25）（P<0.05）。

2.3 兩組患者毒副反應(yīng)比較

主要毒副反應(yīng)有惡性嘔吐等胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、放射性食管炎和放射性肺炎，經(jīng)對癥治療后患者均能耐受，沒有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)發(fā)生，無治療相關(guān)死亡病例。同步組和單化組Ⅲ～Ⅳ毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為15.4%（4/26）和12.0%（3/25），兩組患者Ⅲ～Ⅳ毒副反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

老年肺癌中約80%是NSCLC，約1/3患者確診時已是疾病晚期，患者由于機體器官功能低下，常伴有心肺疾病等老年慢性疾病，難以耐受大劑量多藥聯(lián)合化療和大面積放療[3]。目前許多臨床試驗將老年肺癌排除在外，國內(nèi)外許多研究表明，老年患者的一般狀況對腫瘤預(yù)后影響更重要。目前隨著藥物、手術(shù)以及放療設(shè)備和技術(shù)的不斷發(fā)展，肺癌的多學(xué)科綜合治療和個體化治療取得了明顯進步。對于老年晚期NSCLC這類特殊的患者，其治療倍受重視，如何延長患者的生存期，改善生活質(zhì)量，采取一種高效低毒的治療方法是臨床研究的重要課題[4]。以放療和化療為主的綜合治療是目前晚期肺癌的主要治療手段，放化療為老年晚期NSCLC的規(guī)范治療提供了良好的臨床前景。

放射治療可以抑制腫瘤細(xì)胞生長、增加腫瘤的局部控制率、提高患者生存期，并可用于無手術(shù)指征的晚期NSCLC患者，是肺癌綜合治療的重要組成部分。NSCLC屬于耐放射線和化療的一類腫瘤，如果臨床采用正常組織耐受的照射劑量進行治療，由于腫瘤組織內(nèi)存在對放射線不敏感的腫瘤細(xì)胞群，這些經(jīng)受照射后的腫瘤細(xì)胞群非但不因照射死亡，并可在放療間期及時得到有效的DNA修復(fù)；另外由于部分在照射野外的腫瘤細(xì)胞位置隱匿并無放療射線照射，該處腫瘤細(xì)胞可能導(dǎo)致遠處轉(zhuǎn)移。因此單純放療可能會導(dǎo)致腫瘤的治愈率很低。如何提高腫瘤放射敏感性，改善腫瘤的局部控制率、減少腫瘤遠處轉(zhuǎn)移率已經(jīng)成為改善腫瘤放療效果的關(guān)鍵。化學(xué)治療屬于全身治療，雖然其控制局部病變的作用有限，但其不但控制肺部病變，對全身的轉(zhuǎn)移病灶也有治療作用。

近年來國內(nèi)外學(xué)者一直在探討對老年晚期NSCLC的綜合治療方案，認(rèn)為在放療的基礎(chǔ)上進行化療，可以大大提高老年晚期NSCLC的治療療效。許多臨床試驗表明，放療、化療同步進行的治療效果比較理想，兩者不僅在空間和時間上互補，還能增強治療敏感性?；煂δ[瘤細(xì)胞周期的各期均具有強大的殺傷作用，其中包括S期；而放療對腫瘤細(xì)胞周期中的S期則無效，其主要作用點為G2期、M期和G1后期。因此在對NSCLC的治療中，放化療聯(lián)合能對腫瘤細(xì)胞的殺傷起互補作用，大大提高療效。對于生活質(zhì)量評分較好及體重輕度下降的老年患者，不少隨機臨床試驗已經(jīng)證實同步放化療能有效提高療效和生存期，并且發(fā)現(xiàn)同步放化療的療效優(yōu)于序貫放化療。NCCN2009版己將同步放化療作為不能手術(shù)NSCLC的臨床指南。近年來泰素作為治療NSCLC的一線藥物，其聯(lián)合順鉑可進一步提高肺癌的化療療效。對于局部晚期 NSCLC，由于有較高的遠處轉(zhuǎn)移率，全身化療在肺癌治療中占重要作用，以鉑類為基礎(chǔ)的新的化療藥如NVB、吉西他濱等聯(lián)合放療明顯提高了療效[5]。

泰素是一種新型的抗微管化療藥物，能與腫瘤細(xì)胞微小管的β位點特異性結(jié)合，影響腫瘤細(xì)胞微小管正常的生理解聚功能，從而阻斷其復(fù)制、促使腫瘤細(xì)胞死亡。有研究表明泰素主要通過誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞周期中的G2期～M期的腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，并抑制肺癌細(xì)胞的生長，對放療起增敏作用，因此泰素被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞周期的特異性放射增敏劑。研究表明泰素對放療有顯著的增敏作用[6]。但由于鉑類可能導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、嚴(yán)重腎功能損害和耳毒性等毒副作用，使泰素聯(lián)合鉑類治療老年晚期NSCLC受到一定程度的限制。王力軍等[7]應(yīng)用三維適形放療聯(lián)合小劑量順鉑治療老年非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，三維適形放療聯(lián)合順鉑化療組與順鉑單藥組相比，在疾病進展期、緩解率、生命質(zhì)量和生存率等方面無明顯優(yōu)勢，且聯(lián)合方案的不良反應(yīng)高于單藥組。郭梅花等[8]則認(rèn)為 3D-CRT 同步 NP 方案化療治療局部晚期 NSCLC 不良反應(yīng)較明顯，治療前應(yīng)綜合考慮患者的一般狀況、KPS 評分、主要臟器功能狀況來選擇治療方案，加強支持治療并及時調(diào)整治療計劃。單藥泰素化療和放療有機同步結(jié)合，能使患者對毒副作用能耐受的同時提高療效，但紫杉醇周劑量方案每次均需要應(yīng)用地塞米松預(yù)防過敏，防止相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生[9]。

常規(guī)放療的照射野大，照射劑量常受到嚴(yán)格控制，照射野內(nèi)常含有部分正常肺組織、食管和心臟等重要器官。放療后這些部位因受射線的損害而可能發(fā)生放射性肺炎或其他并發(fā)癥，導(dǎo)致療效難以提高。三維適形放療（3DCRT）是一種高精度、能有效提高放療效益比的物理措施。3DCRT的優(yōu)點在于最大限度地提高靶區(qū)劑量從而增加腫瘤的局部控制率，改善治療靶區(qū)內(nèi)射線劑量的分布，減少治療靶區(qū)周圍正常肺組織和心臟、食管等重要器官的暴露劑量從而減輕放射導(dǎo)致的并發(fā)癥[10-12]，在延長生存時間的同時改善患者的生存質(zhì)量，具有常規(guī)放療無法比擬的優(yōu)勢。以3DCRT為主的綜合放化療模式已經(jīng)逐漸作為NSCLC的首選治療方式。周長杰等[13]認(rèn)為老年晚期NSCLC患者采用單藥紫杉醇與放療聯(lián)合應(yīng)用，兩者作用互補，使患者能夠具有較好的耐受性，通過增加腫瘤局部控制、消滅野外微小轉(zhuǎn)移病灶，提高患者生存質(zhì)量和生存率。Choy等[14]對Ⅲ期NSCLC患者進行單藥泰素（泰素劑量為60 mg/m2，每周1次，共6周）聯(lián)合胸部放療（放療總劑量為60 Gy），結(jié)果表明，治療總有效率86%，認(rèn)為泰素化療能提高放療的增敏作用，并且其毒性可以耐受。向作林等[15]紫杉醇周劑量30 mg/m2，3DCRT總劑量為70～74 Gy，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同步治療組有效率為82.4%，單獨放療組有效率為65%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。徐廣等[16]認(rèn)為，紫杉醇化療聯(lián)合三維適形放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌可有效改善臨床癥狀，提高生存質(zhì)量及時間，且嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險無明顯增加。馮慶等[17]研究三維適形放療聯(lián)合紫杉醇化療對局部晚期NSCLC 的療效，結(jié)果顯示觀察組患者總有效率（62.5%）明顯高于對照組的 35.0%。唐武兵等[18]采用三維適形放療聯(lián)合吉西他濱同期及序貫化療治療老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三維適形組的腫瘤緩解有效率明顯高于常規(guī)放療組，中位生存期及生存率均有提高。

本研究結(jié)果表明，泰素單藥聯(lián)合三維適形放療同步治療老年晚期NSCLC，同步組治療總有效率和臨床獲益率分別為84.6%和92.3%，均明顯高于單化組的60.0%和84.0%（P<0.05）。兩組的1年總生存率比較分別為76.9%和60.0%（P<0.05），兩組的1年無進展生存率分別為65.4%和40.0%（P<0.05）。主要的不良反應(yīng)為輕度胃腸道反應(yīng)、放射性食管炎和Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制，毒副反應(yīng)能耐受，經(jīng)處理后好轉(zhuǎn)，無嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生。提示泰素單藥聯(lián)合3DCRT放療同步治療老年晚期NSCLC，能有效地改善患者生存率，其毒副作用能耐受，在有效提高放化療緩解率的同時提高患者生存質(zhì)量，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2015-01-26）