牛海濤 李偉偉 黃鏡#

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100021

2新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南新鄉(xiāng)453100

2015年ASCO年會(huì)腸癌藥物治療進(jìn)展

牛海濤1李偉偉2黃鏡1#

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100021

2新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南新鄉(xiāng)453100

腸癌是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤，晚期腸癌預(yù)后不良。全球領(lǐng)先的腫瘤專(zhuān)家學(xué)術(shù)組織美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2015年的年會(huì)上有關(guān)腸癌的熱點(diǎn)較多，本文匯總了腸癌在輔助治療、新輔助治療、靶向治療、免疫治療等方面的研究結(jié)果，以為臨床和科研工作指引方向。

腸癌；化療；靶向治療

2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)（The ASCO Annual Meeting）主題是啟示與創(chuàng)新：將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為認(rèn)知——是關(guān)于我們?nèi)绾螌⒕珳?zhǔn)醫(yī)療和臨床實(shí)踐所獲取的海量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成最有效和恰當(dāng)?shù)奶幚砘颊叩姆绞健?/p>

在腸癌領(lǐng)域，有些研究結(jié)果給我們的臨床工作帶來(lái)了啟示，對(duì)于研究領(lǐng)域有一定的創(chuàng)新意義。

1 免疫治療與腸癌

本次會(huì)議上，來(lái)自約翰霍普金斯醫(yī)院的Dr. Deng公布了抗PD-1抗體治療腸癌的最新進(jìn)展——“PD-1阻滯劑在錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷型腫瘤中的研究（NCT01876511研究）[1]”。該臨床研究?jī)H是一個(gè)入組41例患者的Ⅱ期臨床研究，但《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》同日在線發(fā)表了這個(gè)研究結(jié)果，可以認(rèn)為該研究代表了免疫治療在腸癌治療的新突破。

在NCT01876511研究中，根據(jù)DNA錯(cuò)配修復(fù)（mis-match repair，MMR）狀態(tài)，患者被分為三組進(jìn)行單臂治療：即MMR缺乏（dMMR）的腸癌、MMR豐富（pMMR）的腸癌和dMMR的其他腫瘤。目前已經(jīng)接受過(guò)所有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的晚期腸癌患者進(jìn)入此研究接受抗PD-1抗體Pembrolizumab（默沙東公司，商品名Keytruda）治療（用法：10mg/kg，每2周給藥，靜脈滴注）。該研究的主要終點(diǎn)是20周時(shí)的免疫相關(guān)的客觀反應(yīng)率（irORR）和免疫相關(guān)的無(wú)疾病進(jìn)展生存率（irPFS），目的在于尋找MMR狀態(tài)引導(dǎo)下的抗PD-1免疫治療在晚期腫瘤中的價(jià)值。

患者被分為三組接受治療：dMMR腸癌組11例，pMMR腸癌組21例，dMMR其他腫瘤組9例（其中4例壺腹/膽管癌，2例子宮內(nèi)膜癌，2例小腸癌，1例胃癌）。dMMR腸癌組、pMMR腸癌組、dMMR其他腫瘤組的20周irORR分別是：40%、0、71%；20周irPFS分別是：78%、11%、67%；按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為：40%、90%，0、11%，71%、71%。dMMR組中位PFS和OS均未達(dá)到；而pMMR腸癌組分別為2.2個(gè)月和5.0個(gè)月，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究還進(jìn)行了全外顯子組腫瘤體細(xì)胞突變分析，發(fā)現(xiàn)dMMR腫瘤平均出現(xiàn)1782個(gè)突變，pMMR腫瘤平均出現(xiàn)73個(gè)突變，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.007），突變數(shù)也與PFS顯著相關(guān)（P=0.02）。

對(duì)于同樣的組織學(xué)類(lèi)型，dMMR與pMMR對(duì)腸癌的免疫修飾是不同的；對(duì)于不同的組織學(xué)類(lèi)型（如子宮內(nèi)膜癌、胃癌、膽管癌和小腸癌等），由于其在基因水平存在dMMR，腫瘤免疫狀態(tài)更容易被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別，使免疫治療有效。基于dMMR的抗PD-1免疫治療在腸癌治療領(lǐng)域有創(chuàng)新意義，并將會(huì)是免疫治療的突破口。

2 新輔助治療與腸癌

以術(shù)前氟尿嘧啶（5-FU）為基礎(chǔ)的放化療是局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。5-FU是放療增敏劑，但對(duì)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的治療效果不佳。放療會(huì)帶來(lái)一些如肛門(mén)和性功能損傷的問(wèn)題，且不能使生存期進(jìn)一步延長(zhǎng)。為了避免不必要的放療，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院汪建平教授等研究了m FOLFOX6作為新輔助治療的策略（FOWARC研究），并在此次ASCO大會(huì)報(bào)告了FOWARC研究的初步結(jié)果[2]。

495例局部進(jìn)展期直腸癌被隨機(jī)分為三組：5-FU化療+放療組、m FOLFOX6化療+放療組、mFOLFOX6單純化療組。三組患者的病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）分別為12.5%、31.3%、7.4%（P=0.001），且m FOLFOX6同步放療組pCR顯著優(yōu)于其他兩組。三組患者之間腫瘤R0切除率和降期率無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究結(jié)果為：與5-FU單藥化療方案相比，采用m FOLFOX6同步放療的新輔助治療用于局部晚期直腸癌，可提高患者的pCR和緩解率，毒性略有增加并未降低依從性；兩種方案具有相近R0切除率、緩解率，低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和相似的低位直腸癌患者療效。

FOWARC研究是針對(duì)我國(guó)直腸癌患者特征開(kāi)展的多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，也是第一個(gè)關(guān)于中國(guó)直腸癌新輔助治療的大型研究。研究結(jié)果提示以mFOLFOX6為基礎(chǔ)的同步放化療可能代替現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療，并且部分患者可能并不需要進(jìn)行放療就可獲得良好的手術(shù)切緣狀態(tài)。對(duì)于該研究，需要關(guān)注的是五年生存率、局部復(fù)發(fā)率及無(wú)病生存期等指標(biāo)，期待其為直腸癌臨床治療標(biāo)準(zhǔn)的修訂提供重要參考。

3 靶向治療與腸癌

意大利研究者在大會(huì)報(bào)告了HERACLES研究[3]：曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合治療HER2擴(kuò)增，KRAS基因2號(hào)外顯子野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的Ⅱ臨床研究。

此研究納入對(duì)象為經(jīng)氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐珠單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗治療后疾病發(fā)生進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，且HER2+（FISH陽(yáng)性）或IHC3+。研究方法為：拉帕替尼口服給藥，每日1次；曲妥珠單抗靜脈給藥，每周1次；均為標(biāo)準(zhǔn)劑量，每8周進(jìn)行療效評(píng)估。研究的主要終點(diǎn)是客觀緩解率（objective response，OR）。

該研究的入組患者為913例，HER2陽(yáng)性者44例（4.8%），其中23例符合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。主要終點(diǎn)OR為35%（8/35）；8例部分緩解的患者療效持續(xù)時(shí)間分別為8+、12+、14+、24、24.5+、32、54+和55+周；中位疾病進(jìn)展時(shí)間為5.5個(gè)月（95%CI：3.7～9.8），且不良反應(yīng)可控。

對(duì)于KRAS基因2號(hào)外顯子野生型mCRC患者，5%具有HER2基因擴(kuò)增。HERACLES研究表明對(duì)于此部分患者，可采用雙重抗HER2治療，該方法是一種用于HER2+mCRC的有價(jià)值的全新治療方法。

4 輔助治療與腸癌

Zaanan在大會(huì)上對(duì)經(jīng)FOLFOX+/－西妥昔單抗治療的Ⅲ期結(jié)腸癌患者中MMR與臨床預(yù)后分析[4]的研究結(jié)果進(jìn)行了報(bào)道。此研究匯總了2項(xiàng)大型隨機(jī)輔助治療研究的數(shù)據(jù)：NCCTG N0147[5]和PETACC-8[6]。該研究的目的是評(píng)價(jià)接受FOLFOX為基礎(chǔ)輔助治療的Ⅲ期結(jié)腸癌患者中dMMR狀態(tài)（包括散發(fā)型和家族型）對(duì)預(yù)后的影響。研究者分別對(duì)MMR蛋白（MLH1，MSH2，MSH6）表達(dá)和BRAF（V600E）突變進(jìn)行了測(cè)定，任何MMR蛋白缺失均計(jì)為MMR缺乏（dMMR）。研究在MLH1缺失和BRAF基因野生型（WT）的腫瘤中分析了MLH1基因啟動(dòng)子的甲基化，并對(duì)MMR的狀態(tài)與OS等臨床預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行了相關(guān)性分析。（表1）

表1 MMR狀態(tài)與臨床預(yù)后指標(biāo)的相關(guān)性

研究發(fā)現(xiàn)在接受FOLFOX為基礎(chǔ)輔助化療的Ⅲ期結(jié)腸癌患者中，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）并不是一個(gè)顯著的預(yù)后因子，MMR狀態(tài)與預(yù)后無(wú)關(guān)。在亞組分析中，對(duì)于單純FOLFOX輔助化療亞組患者，MSI是DFS和OS的預(yù)后因子；對(duì)于FOLFOX+西妥昔單抗輔助化療亞組患者而言不是。在MSI人群中，散發(fā)型dMMR病例較家族型dMMR病例臨床結(jié)局更差。需對(duì)西妥昔單抗影響MSI預(yù)后判斷作用的原因做進(jìn)一步研究。

腸癌是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤。開(kāi)展規(guī)范化和個(gè)體化的多學(xué)科綜合治療是提高大腸癌療效的關(guān)鍵。2015ASCO年會(huì)上有關(guān)腸癌的輔助治療、新輔助治療、靶向治療、免疫治療等方面的研究成果為我們的臨床和科研工作帶來(lái)諸多啟示，也為臨床治療指引了方向。

［1］Le DT,Uram JN,Wang H,et al.PD-1 blockade in tumors w ith m ismatch repair deficiency[J].N Engl JMed, 2015,372(26):2509-2520.

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［3］Siena S,Sartore-Bianchi A,Lonardi S,et al.Trastuzumab and lapatinib in HER2-amplified metastatic colorectal cancer patients(mCRC):the HERACLES trial[J].JClin Oncol,2015,33(15 Suppl):3508.

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R735.3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.03

#通信作者（corresponding author），e-mail：huangjingwg@163.com

2015-07-01）