張磊 綜述 李小毅 審校

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京100730

端粒酶反轉錄酶啟動子突變在甲狀腺癌中的研究進展

張磊 綜述 李小毅#審校

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京100730

端粒是人染色體中控制細胞增殖的重要結構，端粒酶的持續(xù)表達，腫瘤細胞可以維持端粒的長度并獲得無限增殖的能力。端粒酶反轉錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）是端粒酶重要的活性部分。已有研究證實在甲狀腺癌中存在TERT啟動子區(qū)突變，這些突變可能與甲狀腺癌的不良預后相關，本文全面綜述端粒酶反轉錄酶啟動子在不同類型的甲狀腺癌中的突變情況及其意義的最新研究，以為甲狀腺癌分子水平的診治提供思路。

甲狀腺癌；端粒酶反轉錄酶；啟動子突變；預后

1 背景

常見的甲狀腺惡性腫瘤包括甲狀腺乳頭狀癌、濾泡癌、髓樣癌及未分化癌。其中，甲狀腺乳頭狀癌約占所有甲狀腺惡性腫瘤的86%[1]。甲狀腺癌的發(fā)病率近年來呈快速上升的趨勢，在韓國甚至成為2011年至2013年發(fā)病率最高的惡性腫瘤[2]，而在北京地區(qū)，1995年至2010年甲狀腺癌發(fā)病率升高了538%，發(fā)病順位由第12位升至第5位[3]。盡管甲狀腺乳頭狀癌總體預后良好，其10年生存率可達93%[4]，但是仍有早期復發(fā)、快速進展的病例。如何篩選出這些高危的患者，迫切需要尋找除臨床病理分期以外，尤其是遺傳學/分子生物學標記作為新的風險及預后指標以指導臨床治療；特別是對于近年來增加明顯的早期、微小癌，這些標記是否能有效地鑒別出其中高風險的患者值得研究。

BRAF600E突變是甲狀腺乳頭狀癌中的常見突變，近年來已有較多的相關研究，但其過高的突變率導致其對疾病風險及預后的指導價值不高[5]。2013年Horn等在黑色素瘤中首次報道了TERT啟動子區(qū)突變[6]，由于TERT基因表達與端粒延長與癌細胞永生存在著密切關系，該突變已經在多種腫瘤中被證實與不良預后存在關聯(lián)[7-8]。TERT啟動子突變作為新發(fā)現(xiàn)的突變，已有研究表明其與甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌及未分化癌的預后存在關聯(lián)。本文將對甲狀腺癌與TERT啟動子突變的最新研究做一綜述。

2 TERT啟動子區(qū)結構及調控

端粒酶（telomerase）是一種核糖核蛋白聚合酶，其作用是維持染色體末端的端粒TTAGGG重復序列的長度，主要由TERT和RNA模板構成[9]。在正常體細胞中，由于端粒酶活性受到抑制，端粒隨著細胞的分裂而逐漸縮短，從而使體細胞的增殖受到限制[10]；而在腫瘤細胞中，由于端粒酶的持續(xù)表達，腫瘤細胞可以維持端粒的長度并獲得無限增殖的能力[11]。腫瘤細胞中TERT基因的上調涉及多種機制，包括表觀遺傳學的改變以及含有TERT基因的位點的擴增[12-13]。近期新發(fā)現(xiàn)的TERT啟動子突變揭示了TERT基因激活的另一全新機制[14]。

人TERT基因位于染色體5p15.33，其啟動子區(qū)域是端粒酶表達最重要的調控區(qū)域。該啟動子核心區(qū)域由260個堿基對組成，其中包括E-box結構可與c-Myc結合激活轉錄[15-18]，此外還包括GC-box可與鋅指轉錄因子Sp1結合[10,18]。TERT基因的轉錄受到多種激素、細胞因子及癌基因的調控[18]，如p53可以下調TERT的轉錄[19]。Ets與端粒酶激活密切相關，其可以被EGF、Her2/Nez、Ras、Raf等刺激[20-21]。癌基因的激活及抑癌基因的失活誘導TERT的轉錄從而導致細胞永生[22]。此外富含GC區(qū)域還可以通過表觀遺傳方式調控TERT的表達[23]。

TERT啟動子區(qū)突變具有多種形式，最常見的是-124 bpC＞T（1，295，228 C＞T,C228T）、-146 bpC＞T（1，295，250 C＞T，C250T）突變。突變可形成TTCCGG序列，該序列為Ets/TCF轉錄因子結合位點，可導致TERT基因表達上調[6,14]。此外，-124/-125 bp、-138/-139 bpCC＞TT串聯(lián)突變也可導致類似的改變，從而上調TERT基因的表達[24]。

2013年Horns等檢測到了黑色素瘤患者家系中的TERT啟動子區(qū)域-124 bp，-146 bpC＞T突變[14]。此后，TERT啟動子區(qū)突變在多種腫瘤中被證實。除黑色素瘤外，TERT啟動子突變率較高的腫瘤包括多形性皮膚肉瘤、黏液樣脂肪肉瘤、神經膠質瘤、膀胱尿路上皮瘤、鱗狀細胞癌以及基底細胞癌，其突變率可達54.2%～92.6%[7-8,25-34]。根據(jù)目前不同腫瘤中TERT突變率統(tǒng)計，TERT啟動子突變主要出現(xiàn)在自我更新率較低的組織[7,35-36]，其中，-138/-139 bpCC＞TT串聯(lián)突變主要存在于黑色素瘤及皮膚腫瘤，而內臟腫瘤中，除膀胱癌的個別病例外，尚未發(fā)現(xiàn)存在該突變[6,25,29]。

3 甲狀腺癌中的TERT啟動子突變

甲狀腺癌中TERT啟動子突變并不罕見，突變形式主要為C228T、C250T[37]。目前已有的研究中，甲狀腺乳頭狀癌、濾泡癌中突變率較低，合計分別約為11%、17%，而在低分化/未分化甲狀腺癌中，突變率高約50%；但在家族性甲狀腺乳頭狀癌中，并未檢測到TERT啟動子的胚系突變[8,38]。在來源于甲狀腺C細胞的髓樣癌中，目前已有的研究中均未見TERT啟動子突變。而在甲狀腺良性疾病中，除Wang等在58例良性疾病中發(fā)現(xiàn)1例、18例不典型濾泡腺瘤中發(fā)現(xiàn)3例TERT啟動子突變外[39]，其余已有研究均未在良性疾病中發(fā)現(xiàn)TERT啟動子突變。見表1。

3.1 甲狀腺乳頭狀癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）

在PTC患者中，TERT啟動子突變的位點主要是C228T、C250T，有研究提示C228T的突變更常見[43]。其突變情況與疾病的臨床病理特征可能存在相關性。較野生型組，TERT啟動子突變組的年齡更大［（51.7±15.7）vs（45.1±13.6）[44]，57.6 vs 44.2[38]，［（58.4±13.2）vs（43.6±15.3）[42]］，男性更多（52.5%vs 24.7%）[44]，腫瘤平均直徑更大（2.3 cm vs 1.8 cm[44]，3.2 cm vs 2.3 cm[42]），疾病分期更高[38,42,44]，在Ⅰ期患者中，其突變率為7.0%～8.6%，而在Ⅳ期患者中其比例可達18.2%～53.1%。Xing等[44]在507例PTC患者的研究中發(fā)現(xiàn)：TERT啟動子突變患者的血管侵襲（25.9%vs 14.4%），甲狀腺外侵襲（46.5%vs 15.0%），淋巴結轉移（52.5%vs 27.8%），與野生型患者比較均顯著增加。

表1 甲狀腺癌/甲狀腺良性病變中TERT啟動子突變情況[突變例數(shù)/總例數(shù)（%）]

然而，與Xing等的研究不同，一些研究并未發(fā)現(xiàn)上述差異[38,42]。雖然Melo等[42]在182例PTC患者中發(fā)現(xiàn)：T4a期患者TERT啟動子突變率高、T1期者低，但統(tǒng)計學分析并未表明兩者有顯著差異［20%（1/5）vs 10.9%（7/64）］。在甲狀腺微小乳頭狀癌中，TERT啟動子突變率可能更低：該研究檢測了47例微小乳頭狀癌患者，均未發(fā)現(xiàn)TERT啟動子突變[42]。由此可見，TERT突變情況與腫瘤大小的關系仍需進一步明確。PTC中的亞型，尤其是高侵襲性亞型較經典乳頭狀癌更易出現(xiàn)TERT啟動子突變。在經典型甲狀腺乳頭狀癌中，TERT啟動子突變率為12.3%，而在濾泡亞型、高細胞型亞型以及柱狀細胞亞型中（一般認為后兩者是高侵襲性亞型），突變率分別為3.6%～7.8%、26.3%～30.8%和50.0%～100.0%[8,44]。

TERT啟動子突變對于預測PTC患者預后的價值似乎令人振奮。Xing等對507例PTC患者的隨訪（中位隨訪時間24個月）結果顯示：與無TERT突變者相比，TERT C228T突變患者遠處轉移的復發(fā)率（19.7%vs 2.2%）和總復發(fā)率（47.5% vs 11.4%）明顯較高。同時出現(xiàn)TERT C228T及BRAF600E的患者其復發(fā)風險顯著增加，腫瘤復發(fā)率可達68.6%，而在單純BRAFV600E突變、TERT啟動子突變患者復發(fā)率分別為16.3%、19.2%；在同時出現(xiàn)以上兩種突變情況下，患者的無病生存曲線出現(xiàn)顯著的下降[44]。Xing等[45]在對另外一組609例PTC患者的研究中發(fā)現(xiàn)：TERT啟動子突變的患者死亡率較野生型患者顯著增加（16.7%vs 1.3%）；而在野生型、單純BRAF突變、單純TERT啟動子突變以及BRAF+TERT啟動子突變的患者中，其死亡率分別為0.6%、2.7%、10.3%和21.6%，千人-年死亡率則分別為1.37、7.49（HR 5.13）、18.26（HR 20.03）和 58.61（HR 19.22）。Melo等[42]對332例PTC患者的隨訪（中位隨訪時間7.8年）結果也發(fā)現(xiàn)TERT啟動子突變與疾病死亡率增加顯著相關（10.5%vs 1.1%；千人-年死亡率13.64 vs 1.36；HR 11.63，調整診斷年齡及性別后HR為23.81）。由此可見，TERT可反映出甲狀腺乳頭狀癌侵襲性特征，在篩選高復發(fā)、高死亡風險的甲狀腺乳頭狀癌患者時，其可能是一個較好的分子指標，尤其聯(lián)合BRAF進行判斷時的其價值可能更高。

3.2 甲狀腺濾泡癌（follicularthyroidcarcinoma，F(xiàn)TC）

甲狀腺濾泡癌是除甲狀腺乳頭狀癌之外最常見的分化型甲狀腺癌。目前已有少量研究對其TERT啟動子突變與臨床病理情況及預后的關系進行了分析。Melo等[42]檢測的70例FTC患者中共有12例出現(xiàn)了TERT啟動子突變（C228T、C250T），突變率為17%，TERT突變組的初始診斷年齡顯著高于野生型組［（63.8±11.0）vs（49.3± 16.3）］，而在性別、腫瘤大小、甲狀腺外侵犯、血管侵犯及淋巴結轉移方面啟動子突變組與野生型組無顯著性差異。在31例記錄遠處轉移情況的患者中，5例TERT啟動子突變的患者均出現(xiàn)了遠處轉移，而在TERT野生型的26例中僅有3例出現(xiàn)了遠處轉移。此外，在29例有分期記錄的患者中，Ⅳ期患者的TERT啟動子突變率顯著升高（62.5%，5/8），而在Ⅰ～Ⅲ期患者中僅有一例Ⅱ期患者出現(xiàn)了TERT啟動子突變。Muzza等[38]的研究也有類似發(fā)現(xiàn)，并對腫瘤大小按照T1～T4進行了分析：在58例患者中，21例T1患者均未發(fā)現(xiàn)TERT啟動子突變，而在T2～T4期患者中，TERT啟動子突變率分別為30%（3/10）、17.4%（4/23）、25%（1/4）。

TERT啟動子突變與FTC持續(xù)/復發(fā)及不良預后的相關性在這些研究中也得到證實。Muzza等的研究的中位隨訪時間為74.5個月，發(fā)現(xiàn)TERT突變組中疾病持續(xù)/復發(fā)的病例顯著多于野生型組（62.5%vs 22.0%，OR 5.27）[38]。而在Melo等的研究中，58例TERT野生型患者均無死亡（總隨訪時間417.9人-年），在12例TERT突變患者中2例死亡，生存分析提示TERT啟動子突變組千人年死亡率為47.23[42]。在另一項有52例FTC患者的研究中，8例患者出現(xiàn)了C228T/C250T突變，單因素分析提示年齡大于45歲及TERT突變患者總生存和疾病相關生存顯著縮短（平均隨訪170個月），但是多因素分析未能顯示TERT突變與預后的相關性[39]。

關于TERT啟動子突變與FTC相關的研究不多、病例數(shù)量較少，因此，TERT在反映FTC侵襲性、提示復發(fā)和死亡風險的價值仍需進一步確認。

3.3 低分化/未分化甲狀腺癌（poorlydifferentiatedthyroidcarcinoma/anaplasticthyroidcarcinoma，PDTC/ATC）

低分化/未分化甲狀腺癌因為其分化程度低、進展快，總體預后差。目前在ATC、PDTC中已經檢測出包括BRAF、RAS在內的多種突變，TERT啟動子的突變率在40%左右。Landa等的研究中（58例PDTC，20例ATC），TERT突變率為51%（40/78），其同時發(fā)現(xiàn)：在出現(xiàn)BRAF和（或）RAS突變的患者中TERT突變比例較對照顯著升高（67.3%vs 24.1%），并推測在出現(xiàn)BRAF/RAS突變的患者中，由于TERT啟動子突變導致的腫瘤壽命延長，因此，積累了更多的突變導致了疾病惡性程度的增加[40]。但Melo等的研究并沒有發(fā)現(xiàn)RAS/BRAF突變的患者TERT啟動子突變率的升高[42]，因此，TERT啟動子突變與BRAF、RAS等常見甲狀腺癌突變的關系尚需進一步明確。

目前對于TERT啟動子突變與ATC/PDTC臨床病理特征及預后關系的研究很少。在Melo等入組的67例ATC/PDTC患者中，共發(fā)現(xiàn)21例TERT突變，突變組的平均年齡顯著高于野生型組[（68.7± 9.6）vs（58.3±17.6）]，女性更易出現(xiàn)TERT突變；在Ⅰ、Ⅱ期共5名患者中均未發(fā)現(xiàn)啟動子突變，Ⅲ期突變率為50%（2/4），Ⅳ期則為34%（16/47）；而在腫瘤的平均直徑、甲狀腺外侵犯、血管侵犯及遠處轉移方面，突變組與野生型組無顯著差異[42]。Shi等[35]對106例ATC患者進行檢測后發(fā)現(xiàn)，BRAF600E突變的患者中TERT啟動子C228T突變的比例顯著升高（56.3%vs 31.1%），其中44例臨床資料完整的患者中，C228T突變的患者平均年齡更大[（67.6±13.6）vs（61.6±11.4）]，更易出現(xiàn)遠處轉移（83.3%vs 30.8%，OR 11.25）。雖然TERT與ATC/ PDTC相關研究的病例少，但是TERT啟動子突變對預測惡性程度高、預后差的腫瘤可能有較好價值，值得在ATC/PDTC患者中進一步研究。

4 結論

長期以來，有關甲狀腺癌分子生物學研究進展較慢，而甲狀腺乳頭狀癌中BRAF600E突變的發(fā)現(xiàn)是這一領域的重要進展。2013年以來，TERT啟動子突變的發(fā)現(xiàn)[6]及其與甲狀腺癌預后關系的研究[42,44-45]結果為甲狀腺癌的診治提供了新的思路。

目前有關TERT啟動子突變的研究主要集中于臨床分期較高以及預后較差的腫瘤中，已有的研究提示同時出現(xiàn)TERT啟動子突變以及BRAF600E突變可能與患者的不良預后相關，但是其機制尚不明確。而有關早期腫瘤中TERT啟動子突變的情況及其與預后的關系尚不明確。因此，TERT啟動子突變有可能成為甲狀腺癌，尤其是甲狀腺乳頭狀癌新的研究熱點，并有希望成為分子診斷標志和預后指標。隨著小分子、免疫抑制以及基因治療在內的端粒酶抑制療法進入臨床試驗[46]，TERT啟動子突變是否會成為晚期甲狀腺腫瘤新的治療靶點值得期待。

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10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.10

#通信作者（corresponding author），e-mail：li.xiaoyi@263.net

2015-05-27）