秦瓊 黃鏡 楊林 周愛(ài)萍 陶云霞 王金萬(wàn)#

1天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤科，天津300052

2中國(guó)醫(yī)院科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100021

3江蘇省徐州市中心醫(yī)院腫瘤科，徐州221009

伊立替康聯(lián)合順鉑或5-FU治療UGT1A1＊28野生型TA6/6患者不良反應(yīng)的比較

秦瓊1黃鏡2楊林2周愛(ài)萍2陶云霞3王金萬(wàn)2#

1天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤科，天津300052

2中國(guó)醫(yī)院科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100021

3江蘇省徐州市中心醫(yī)院腫瘤科，徐州221009

目的比較尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）*28啟動(dòng)子為野生型的TA6/6患者在使用伊立替康（irinotecan，CPT-11）聯(lián)合順鉑與CPT-11聯(lián)合5-FU/亞葉酸鈣治療時(shí)不良反應(yīng)方面的差異。方法根據(jù)采取的治療方案將98例UGT1A1*28野生型TA6/6患者分為CPT-11聯(lián)合順鉑組（IP組，n＝47）和CPT-11聯(lián)合5-FU/亞葉酸鈣組（FOLFIRI組，n＝51），對(duì)患者進(jìn)行UGT1A1*28啟動(dòng)子多態(tài)性檢測(cè)，比較不良反應(yīng)差異。結(jié)果在總體3～4級(jí)不良反應(yīng)方面，IP組的發(fā)生率（61.7%）明顯高于FOLFIRI組（39.2%），且組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026）。在血液學(xué)不良反應(yīng)方面，IP組3～4級(jí)白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和血紅蛋白減少發(fā)生率分別為34.0%、51.1%、14.9%和8.5%，F(xiàn)OLFIRI組的發(fā)生率分別為11.8%、29.4%、2.0%、0，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；在非血液學(xué)方面，F(xiàn)OLFIRI組3～4級(jí)遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率為9.8%，IP組未發(fā)生3～4級(jí)腹瀉，兩組間發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028）。結(jié)論UGT1A1*28野生型TA6/6患者在接受CPT-11聯(lián)合順鉑和CPT-11聯(lián)合5-FU/亞葉酸鈣兩種化療方案治療的不良反應(yīng)譜存在差異；應(yīng)用CPT-11時(shí)，不但要考慮到UGT1A1*28啟動(dòng)子多態(tài)性對(duì)不良反應(yīng)的影響，而且還要考慮CPT-11聯(lián)合不同藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)情況。

伊立替康；順鉑；5-FU；不良反應(yīng)；UGT1A1*28野生型

Oncol Prog,2015,13(4)

伊立替康為半合成水溶性喜樹(shù)堿衍生物，是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，對(duì)結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種實(shí)體瘤有效[1]。CPT-11的主要不良反應(yīng)是3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少和遲發(fā)性腹瀉[2]，尤其是嚴(yán)重遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用，因此預(yù)測(cè)其不良反應(yīng)的發(fā)生尤為重要。國(guó)外Meta分析的結(jié)果顯示在CPT-11高劑量組（＞125mg/m2）中，3～4級(jí)遲發(fā)性腹瀉、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生與UGT1A1*28位點(diǎn)啟動(dòng)子的多態(tài)性具有相關(guān)性：與UGT1A1*28野生型TA6/6患者相比，UGT1A1*28雜合突變型TA6/7患者、UGT1A1*28純合突變型TA7/7患者發(fā)生3～4級(jí)腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（OR＝1.92，95%CI：1.31～2.82，P＝0.001；OR＝3.69，95%CI：2.00～6.83，P＜0.001）[3]；與UGT1A1*28野生型TA6/6患者和 UGT1A*28雜合型 TA7/6患者相比，UGT1A1*28純合突變型TA7/7患者發(fā)生3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（OR=27.8，95% CI：4.0～195，P=0.005；OR=3.22，95%CI：1.52～6.81，P=0.008）[4]。國(guó)內(nèi)學(xué)者也認(rèn)為UGT1A1*28基因多態(tài)性與CPT-11所致3級(jí)及以上遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少相關(guān)[5-6]。即使在UGT1A1*28野生型TA6/6患者中，CPT-11聯(lián)合不同化療藥物所致的不良反應(yīng)也存在差異。而UGT1A1*28野生型TA6/6患者在中國(guó)人群中所占比例最高，為72.9%～77.2%[5，7-9]，因此，針對(duì)這類患者，分析CPT-11聯(lián)合不同化療藥物不良反應(yīng)的差異對(duì)指導(dǎo)臨床工作意義重大。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2011年3月至2013年5月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科收治的符合入組條件的患者的臨床資料。入組條件：經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的晚期胃癌和結(jié)直腸癌患者；患者年齡≥18歲；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分為0～2分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血小板≥80×109/L；經(jīng)UGT1A1*28基因檢測(cè)為UGT1A1*28野生型TA6/6的患者；初次使用含CPT-11聯(lián)合順鉑或者CPT-11聯(lián)合5-FU/亞葉酸鈣化療方案；心肺功能基本正常。

1.2 治療方案

根據(jù)所采取的治療方案將患者分為CPT-11聯(lián)合順鉑組（IP組）和CPT-11聯(lián)合5-FU/亞葉酸鈣組（FOLFIRI組）。具體用藥方案如下：

CPT-11聯(lián)合順鉑組（IP組）：CPT-11 100～125 mg/m2靜脈滴注90分鐘，d1；DDP 50～60mg/m2靜脈滴注≥2小時(shí)，d2；每14天重復(fù)。

CPT-11聯(lián)合5-FU/亞葉酸鈣組（FOLFIRI組）：CPT-11 180 mg/m2靜脈滴注90分鐘，d1；CF 200 mg/m2靜脈滴注2小時(shí)，5-FU 400mg/m2靜脈滴注，d1、d2，5-FU 600mg/m2持續(xù)滴注22小時(shí)，d1、d2。或改良FOLFIRI：CPT-11 180 mg/m2靜脈滴注90分鐘，d1；CF 200mg/m2靜脈滴注2小時(shí)，5-FU 400 mg/m2靜脈滴注，d1，5-FU 2400mg/m2持續(xù)滴注44小時(shí)；每14天重復(fù)。

1.3 毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）的常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common term inology criteria for adverse events，CTCAE）3.0版對(duì)毒性反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)分級(jí)。所有患者于下一個(gè)治療周期的前1天進(jìn)行毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)，將治療期間出現(xiàn)的最嚴(yán)重不良反應(yīng)作為最終的不良反應(yīng)。

1.4UGT1A1基因啟動(dòng)子基因型的檢測(cè)

化療前采集患者血液，采用Qiagen試劑盒（上海源奇生物醫(yī)藥科技有限公司）提取基因組DNA，并嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作，使DNA純級(jí)合格；設(shè)計(jì)引物序列，正向引物序列為5′-AAATTCCAGCCAGTTCAACTGTT-3′，反向引物序列為5′-CTGCTGGATGGCCCCAAG-3′；對(duì)抽取物進(jìn)行PCR擴(kuò)增，擴(kuò)增程序?yàn)椋?2℃，5 m in；94℃，5 m in；（94℃，15 s；55℃，25 s；72℃，50 s）40個(gè)循環(huán)；72℃，5min。將PCR產(chǎn)物和標(biāo)準(zhǔn)分子量?jī)?nèi)標(biāo)混合，進(jìn)行毛細(xì)管電泳。電泳時(shí)，帶有熒光染料標(biāo)記的DNA片段按片段大小依次通過(guò)測(cè)序儀的檢測(cè)窗口，由激光誘發(fā)熒光而檢測(cè)。用GeneMapper軟件分析檢測(cè)結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，比較IP組和FOLFIRI組在遲發(fā)性腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及其他化療不良反應(yīng)方面的差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本資料

IP組有47例患者，全部為晚期胃癌患者，中位年齡為56歲（33～69歲），隨訪周期為2～8個(gè)周期，中位隨訪時(shí)間為4周期；FOLFIRI組有51例患者，其中有16例為晚期胃癌患者，35例為晚期結(jié)直腸癌患者，中位年齡為59歲（36～76歲），隨訪周期為3～12周期，中位隨訪時(shí)間為5周期。兩組患者在年齡、性別、ECOG評(píng)分等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體見(jiàn)表1。在腫瘤原發(fā)部位方面IP組患者全部為胃癌，而FOLFIRI組患者以結(jié)直腸癌為主，胃癌所占的比例在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

總體上，IP組的3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于FOLFIRI組，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（61.7%vs 39.2%；HR=1.57，95%CI：1.045～2.369；P=0.026）。在血液學(xué)不良反應(yīng)方面，IP組的3～4級(jí)不良反應(yīng)（包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和血紅蛋白減少）的發(fā)生率也明顯高于FOLFIRI組，組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；并且IP組的3～4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間明顯早于FOLFIRI組（中位周期分別為第1周期和第3周期）。在非血液學(xué)不良反應(yīng)方面，F(xiàn)OLFIRI組的3～4級(jí)遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率要明顯高于IP組，兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.028）。另外，在總體不良反應(yīng)方面，兩組間嘔吐、黏膜炎、白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。（表2）

表1 兩組患者的基本資料比較

2.3 接受一線和二線治療的患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

在IP組中，接受一線治療和接受二線治療的患者，其3～4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。同樣，在FOLFIRI組中，接受一線治療和接受二線治療的患者，其3～4級(jí)遲發(fā)性腹瀉和血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。（表3）

3 討論

UGT1A是影響CPT-11代謝滅活途徑的關(guān)鍵酶，其中UGT1A1*28基因啟動(dòng)子多態(tài)性與CPT-11所致不良反應(yīng)的關(guān)系最為密切。既往國(guó)內(nèi)外研究主要探討UGT1A1*28基因啟動(dòng)子多態(tài)性與遲發(fā)性腹瀉、血液學(xué)不良反應(yīng)的關(guān)系，認(rèn)為UGT1A1* 28啟動(dòng)子野生型TA6/6患者對(duì)CPT-11的耐受性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低[4-5]。而對(duì)于UGT1A1*28啟動(dòng)子野生型TA6/6患者接受CPT-11聯(lián)合順鉑和聯(lián)合5-FU治療的不良反應(yīng)發(fā)生率是否存在差異，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究尚少。

本研究除腫瘤原發(fā)部位不同外，兩組間患者的其他基本資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。在不良反應(yīng)方面，無(wú)論是IP組還是FOLFIRI組總體不良反應(yīng)譜和既往報(bào)道一致，但發(fā)生率均低于既往類似劑量級(jí)治療時(shí)的發(fā)生情況[10-12]。同時(shí)，本研究中FOLFIRI組不良反應(yīng)要略低于既往報(bào)道[13-14]。出現(xiàn)以上情況的原因可能是在本研究中將UGT1A1*28雜合突變型TA7/6和UGT1A1*28純合突變型TA7/7患者被剔除，而這兩種基因型患者被認(rèn)為是會(huì)明顯增加3～4級(jí)毒副反應(yīng)的發(fā)生。

表2 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

表3 接受一線治療和接受二線治療的患者的3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

然而，兩組患者毒副反應(yīng)譜方面存在明顯差異。首先，在3～4級(jí)遲發(fā)性腹瀉及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率方面兩組差異明顯。最有可能的原因是CPT-11聯(lián)合藥物的不同導(dǎo)致。CPT-11在體內(nèi)需要轉(zhuǎn)換成7-乙基-10-羥喜樹(shù)堿（SN38）才能發(fā)揮抗腫瘤的活性，而SN38也是導(dǎo)致CPT-11相關(guān)不良反應(yīng)的主要原因。Sasaki等報(bào)道持續(xù)滴注5-Fu可能減緩CPT-11轉(zhuǎn)換成SN38[15]；在CPT-11轉(zhuǎn)換為SN38速度方面，在CPT-11聯(lián)合順鉑組要明顯高于CPT-11聯(lián)合持續(xù)5-Fu泵入組，前者約為后者3倍，而在SN38轉(zhuǎn)換成SN38G速度方面兩組間并沒(méi)有明顯差異[16-17]，因此，高濃度SN38可增加3～4級(jí)遲發(fā)性腹瀉、粒細(xì)胞減少和口腔黏膜炎的發(fā)生。其次，兩組患者在貧血的發(fā)生率方面也存在差異，一方面是可能和高濃度SN38對(duì)骨髓造血抑制作用更強(qiáng)相關(guān)；另一方面可能是和兩組患者腫瘤原發(fā)部位不同相關(guān)，IP組所有患者為晚期胃癌，貧血的發(fā)生率高可能與胃癌的發(fā)生破壞胃壁細(xì)胞或者行全胃切除術(shù)后引起血紅蛋白生成障礙相關(guān)，而FOLFIRI組患者主要為結(jié)直腸癌患者，因此，貧血的發(fā)生相對(duì)較少。此外，UGT1A1基因其他位點(diǎn)突變也可能會(huì)影響毒副反應(yīng)，其中在亞洲人群中比較常見(jiàn)的是UGT1A1*6基因多態(tài)性。韓國(guó)學(xué)者報(bào)道，UGT1A1*6/*6基因型可能和CPT-11導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)[17]；但是國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)于UGT1A1*6基因多態(tài)性研究的結(jié)論不一致：王等認(rèn)為UGT1A1*6位點(diǎn)多態(tài)性和3～4級(jí)遲發(fā)性腹瀉和粒細(xì)胞減少無(wú)關(guān)[5]，但呂等認(rèn)為UGT1A1*6位點(diǎn)多態(tài)性和3～4級(jí)遲發(fā)性腹瀉和粒細(xì)胞減少相關(guān)[18]，因此，對(duì)于UGT1A1*6位點(diǎn)多態(tài)性和CPT-11嚴(yán)重毒副反應(yīng)相關(guān)性有待進(jìn)一步證實(shí)。

同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)在CPT-11用藥劑量方面IP組要明顯低于FOLFIRI組（≤125 mg/m2vs 180 mg/m2），但即便如此IP組患者出現(xiàn)3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率仍明顯高于常規(guī)劑量的FOLFIRI組，因此，在使用該方案時(shí)，更要密切關(guān)注患者的血象變化，以便及時(shí)給予患者必要的集落粒細(xì)胞刺激因子治療，以免引起更嚴(yán)重的后果。綜上可知，在UGT1A1*28野生型TA6/6患者中，CPT-11聯(lián)合不同藥物組合治療所產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)有非常明顯的差異。因此，在臨床應(yīng)用CPT-11時(shí)，不僅要考慮到UGT1A1*28啟動(dòng)子多態(tài)性對(duì)不良反應(yīng)的影響，更要考慮到CPT-11聯(lián)合不同藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)情況，尤其是聯(lián)合順鉑時(shí)，骨髓抑制明顯而且出現(xiàn)早，須密切觀察并及時(shí)處理。

［1］王麗焱,湯致強(qiáng).抗腫瘤藥伊立替康的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè),2004,31(1):7-11.

［2］Toffoli G,Cecchin E,Gasparini G,et al.Genotype-driven phase I study of irinotecan adm inistered in combination w ith fluorouracil/leucovorin in patients w ith metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(5): 866-871.

［3］Hoskins JM,Goldberg RM,Qu P,et al.UGT1A1*28 genotype and irinotecan-induced neutropenia:dose matters[J].JNatl Cancer Inst,2007,99(17):1290-1295.

［4］Hu ZY,Yu Q,Zhao YS.Dose-dependent association between UGT1A1*28 polymorphism and irinotecan-induced diarrhoea:ameta-analysis[J].Eur JCancer,2010, 46(10):1856-1865.

［5］王巖,徐建明,沈琳,等.中國(guó)人尿苷二磷酸葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶1A基因多態(tài)性與伊立替康毒性的相關(guān)性[J].中華腫瘤雜志,2007,29(12):913-916.

［6］秦瓊,楊林,周愛(ài)萍,等.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1*28基因多態(tài)性和伊立替康毒副反應(yīng)相關(guān)性研究[J].癌癥進(jìn)展,2013,11(4):369-373;387.

［7］季楚舒,何義富,胡冰,等.UGT1A1*28基因多態(tài)性與晚期結(jié)直腸癌伊立替康化療療效及不良反應(yīng)的關(guān)系[J].腫瘤,2010,30(10):870-874.

［8］楊立學(xué),馬韜,張俊,等.伊立替康化學(xué)治療的不良反應(yīng)與UGT1A1*28基因多態(tài)性的關(guān)系[J].內(nèi)科理論與實(shí)踐,2009,4(4):300-304.

［9］Zhang A,Xing Q,Qin S,et al.Intra-ethnic differences in genetic variants of the UGT-glucuronosyltransferase 1A1 gene in Chinese populations[J].Pharmacogenomics J,2007,7(5):333-338.

［10］Pozzo C,Barone C,Szanto J,etal.Irinotecan in combination w ith 5-fluorouracil and folinic acid orw ith cisplatin in patients w ith advanced gastric or esophageal-gastric junction adenocarcinoma:results of a random ized phase IIstudy[J].Ann Oncol,2004,15(12):1773-1781.

［11］Boku N,Yamamoto S,Fukuda H,et al.Fluorouracil versus combination of irinotecan plus cisplatin versus S-1 in metastatic gastric cancer:a randomised phase 3 study[J].Lancet Oncol,2009,10(11):1063-1069.

［12］Park SH,Nam E,Park J,et al.Randomized phase II study of irinotecan,leucovorin and 5-fluorouracil(ILF) versus cisplatin plus ILF(PILF)combination chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Ann Oncol, 2008,19(4):729-733.

［13］Colucci G,Gebbia V,Paoletti G,et al.Phase III random ized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer:a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell′Italia Meridionale [J].JClin Oncol,2005,23(22):4866-4875.

［14］劉華敏,梁軍,趙建東,等.伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶/醛氫葉酸治療晚期大腸癌[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2006,11(5):377-379.

［15］Sasaki Y,Ohtsu A,Shimada Y,et al.Simultaneous administration of CPT-11 and fluorouracil:alteration of the pharmacokinetics of CPT-11 and SN-38 in patients w ith advanced colorectal cancer[J].J Natl Cancer Inst, 1994,86(14):1096-1098.

［16］Falcone A,Di Paolo A,Masi G,et al.Sequence effect of irinotecan and fluorouracil treatment on pharmacokinetics and toxicity in chemotherapy-naive metastatic colorectal cancer patients[J].J Clin Oncol,2001,19 (15):3456-3462.

［17］Han JY,Lim HS,Shin ES,et al.Comprehensive analysis of UGT1A polymorphisms predictive for pharmacokinetics and treatment outcome in patients w ith nonsmall-cell lung cancer treated w ith irinotecan and cisplatin[J].JClin Oncol,2006,24(15):2237-2244.

［18］呂雅蕾,劉巍,杜玉娟,等.UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康安全性和有效性的臨床研究[J].中國(guó)腫瘤臨床,2012,39(20):1542-1546.

Comparison of irinotecan plus cisplatin versus irinotecan plus infusional fluorouracil/ leucovorin inmanagementof adverseevents in patientsw ith UGT1A1*28w ild genotype

QIN Qiong1HUANG Jing2YANG Lin2ZHOU Ai-ping2TAO Yun-xia3WANG Jin-wan2#1DepartmentofOncology,Tianjin MedicalUniversity GeneralHospital,Tianjin 300052,China
2DepartmentofMedicalOncology,Chinese Academy ofMedicalSciences,CancerHospital,Beijing 100021,China3Departmentof Oncology,Xuzhou CentralHospital,Xuzhou 221009,China

ObjectiveTo investigate the difference regarding adverse events management between irinotecan (CPT-11)plus cisplatin or plus fluorouracil/leucovorin in patients w ith UGT1A1*28 w ild genotype(TA6/6).MethodGenomic DNA was extracted from peripheral blood to identify the UGT1A1*28 w ild genotype(TA6/6)in patients treated w ith both irinotecan-contained chemotherapy.Irinotecan plus cisplatin(IP group,n=47)and irinotecan plus flu-orouracil/leucovorin(FOLFIRI group,n=51)were compared in patients w ith UGT1A1*28 w ild genotype TA6/6.c2 testwas used to investigate the difference of toxicity between IP group and FOLFIRIgroup.ResultThe overall incidence of grade 3 or 4 toxicity was higher in IP group than in FOLFIRI group(61.7%vs 39.2%;HR=1.57,95%CI: 1.045-2.369;P=0.026).Serious hematological toxicity was also higher in IP group compared w ith the FOLFIRIgroup in respect of grade 3/4 neutropenia(51.1%vs 29.4%,P=0.029),grade 3/4 anem ia(8.5%vs 0,P=0.033)and grade 3/ 4 thrombocytopenia(14.9%vs 2.0%,P=0.019).However,grade 3/4 delayed diarrhea wasmore common in FOLFIRI group than in IP group(9.8%vs 0,P=0.028).ConclusionThe adverse events profile was different in IP-and FOLFIRI-treated patients w ith UGT1A1*28 w ild genotype(TA6/6).As in CPT-11 adm inistration,not only the polymorphism of UGT1A1*28 promotor,but also the adverse events profile of CPT-11 in combination w ith differentmedication should be considered.

irinotecan;cisplatin;fluorouracil;adverse events;UGT1A1*28 w ild genotype

R735.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.13

#通信作者（corresponding author），e-mail：jwwang@csco.org.cn

2014-11-23）