朱詩塔，蘇志堅，文 娛

1.廈門市第五醫(yī)院，福建 廈門 361101；2.廈門市中醫(yī)院藥劑科 福建 廈門 361009

非甾體抗炎藥(n o n-s t e r o i d a l a n t iin f l ammatory drugs，NSAIDs)是一類不含有甾體結構的抗炎藥物，由于其獨特的藥理作用，臨床應用廣泛。它可迅速改善強直性脊柱炎患者的腰背部疼痛和晨僵，減輕關節(jié)腫脹和疼痛及增加活動范圍，其中吲哚美辛對強直性脊柱炎的療效尤為顯著[1]，由于此類患者需要長期服藥，而吲哚美辛價格便宜，因此易被患者接受，常作為首選用藥。吲哚美辛不良反應較為常見，對消化道粘膜的損害尤為嚴重，會導致患者住院或死亡[2]?，F(xiàn)將一例強直性脊柱炎患者因長期服用吲哚美辛導致上消化道出血的病例進行總結分析，為長期服用吲哚美辛的患者規(guī)避用藥風險提供參考，并提示藥師今后加強長期用藥患者的隨訪。

1 病例資料

患者，男性，57歲，強直性脊柱炎，20年來規(guī)律服用吲哚美辛抗炎止痛：50m g，口服，2次/日。目前雙髖關節(jié)變形，無明顯關節(jié)酸痛。無“肺炎、心臟病”、肝炎、結核、胃病”等其他疾病病史。因“慢性濕疹”入院，入院時大便常規(guī)正常。用藥醫(yī)囑：熱毒寧20m l + 5%葡萄糖250m l ，靜脈滴注，1次/日；復方甘草酸苷60m l + 5%葡萄糖250m l，靜脈滴注，1次/日；曲安奈德注射液5mg + 鹽酸利多卡因注射液0.005g，穴位注射，隔日一次；鋁碳酸鎂片1.0g，口服，3次/日；多維鐵口服液10m l，口服，1次/日。

入院第4天，大便常規(guī)+OB：大便黑色，OB試驗陽性，腹瀉，無腹痛。為避免假陽性結果，排除干擾，停曲安奈德、多維鐵，潔凈飲食，禁食導致假陽性的食物，3日后復查大便常規(guī)+OB。

入院第8天，大便常規(guī)+OB：大便黑色，OB試驗陽性。無腹痛腹瀉。電子胃鏡病理示：復合性潰瘍(A1期)。用藥醫(yī)囑：蘭索拉唑30mg +生理鹽水100m l ，靜脈滴注，2次/日；磷酸鋁凝膠 1袋，口服，3次/日；氨甲環(huán)酸0.5g，靜脈滴注，2次/日；二聯(lián)活菌腸溶膠囊2粒，口服，3次/日。將吲哚美辛改為塞來昔布膠囊，0.2g，口服，2次/日。

入院第12天，大便常規(guī)+OB：大便褐色，OB試驗陽性。無腹痛腹瀉。治療方案同前。

入院第22天，大便常規(guī)+OB：大便黃色，OB試驗陰性。無腹痛腹瀉。醫(yī)囑停用氨甲環(huán)酸，其余治療方案同前。

入院第25天、27天，大便常規(guī)+OB：大便黃色，OB試驗陰性。無腹痛腹瀉。醫(yī)囑予以出院。

患者住院期間血紅蛋白及紅細胞變化趨勢，見圖1、2。患者住院期間OB試驗結果，見表1。

2 吲哚美辛與患者復合型潰瘍關聯(lián)性評價

該患者長期服用吲哚美辛20年，此次因慢性濕疹入院，研究其病史，病情的進展導致該癥狀的基本可忽略。入院使用熱毒寧、復方甘草酸苷、鋁碳

圖 1 血紅蛋白變化Fig 1 Change of hemoglobin level

圖2 紅細胞變化Fig2 Change of erythrocyte

表1 OB試驗結果Tab1 OB test

酸鎂片、多維鐵口服液、曲安奈德注射液、鹽酸利多卡因注射液，第四天大便黑色，OB試驗陽性，腹瀉，無腹痛?？紤]該結果影響因素：①是否與患者目前口服多維鐵導致假陽性結果。②曲安奈德注射液對胃腸道粘膜的損害：其穴位注射后的血藥濃度與靜脈注射相差很大，可在短時間內(nèi)達到和靜脈注射同樣甚至更強的效果，但給藥時間短，基本排除其所致胃腸道出血可能性。③是否飲食不潔所致胃腸道炎癥。④吲哚美辛長期口服所致消化道出血可能。為排除干擾，停曲安奈德、多維鐵，潔凈飲食，禁食導致假陽性的食物，3日后復查大便常規(guī)+OB，OB試驗陽性。入院第8天，電子胃鏡病理示：復合性潰瘍(A1期)。曲安奈德、多維鐵，導致假陽性食物與該癥狀的出現(xiàn)有合理的時間關系，但停藥及禁食后，該不良反應并沒有減輕或消失，因此可排除前三種因素影響的可能性。入院第8天，改吲哚美辛為塞來昔布，并氨甲環(huán)酸、蘭索拉唑治療后，癥狀減輕至消失，第22天停氨甲環(huán)酸后至第27天出院，癥狀未再出現(xiàn)，因此可認為系吲哚美辛所致復合型潰瘍。

3 吲哚美辛導致復合性潰瘍機理

由于NSA IDs的強效鎮(zhèn)痛作用，消化性潰瘍常表現(xiàn)為“無痛性”，臨床癥狀不明顯，多以嚴重出血穿孔為首發(fā)癥狀，可直接致死[3]。其引起復合性潰瘍的機制尚不完全清楚，可能與以下原因有關: ①抑制環(huán)氧化酶的活性，使胃黏膜生理性前列腺素合成減少，導致胃壁血流減少，胃酸產(chǎn)生過多，從而破壞胃黏膜的屏障作用，導致胃黏膜炎癥損害及潰瘍形成。②作用于胃黏膜的磷脂層，將其疏水性轉變?yōu)橛H水性，通過改變脂層動力學改變磷脂流動性，破壞胃黏膜的疏水保護屏障，對胃黏膜產(chǎn)生局部刺激，進而損傷胃黏膜[4]。③增加游離膽鹽濃度。NSAIDs 對腸道兩性磷脂有高度親和力，和膽鹽競爭結合卵磷脂，使膽鹽處于游離狀態(tài)，可引起直接的細胞毒作用，從而對腸道產(chǎn)生損害[5]。④通過對線粒體氧化磷酸化的脫偶聯(lián)作用引起腸道毒性[6]。⑤抑制一氧化氮(NO)的合成。NSAIDs在使內(nèi)皮轉換酶合成增加的同時抑制結構性 NO 合酶，使 NO 合成減少，增加細胞凋亡，從而延遲黏膜修復[7]。⑥其它作用，如抑制上皮再生等。

4 吲哚美辛的用藥監(jiān)護

該患者服用吲哚美辛20年，導致復合型潰瘍表現(xiàn)出消化道出血癥狀才得以發(fā)現(xiàn)。說明此類人群的用藥監(jiān)護被忽視，這與強直性脊柱炎患者口服吲哚美辛門診取藥、社區(qū)取藥、藥店自行購買，用藥監(jiān)護存在盲區(qū)有關。今后藥師應重視該類人群的用藥監(jiān)護，減少藥物不良事件的發(fā)生。

4.1 加強社區(qū)服藥人群的監(jiān)護 由于吲哚美辛價格便宜，抗炎效果強，患者常自行購買藥物服用。對于社區(qū)服藥人群應重點加強用藥教育，告知患者定期體檢的重要性。如果有胃腸道不適、頭痛、頭暈及時就醫(yī)。

4.2 治療藥物的選擇 強直性脊柱炎患者使用非甾體抗炎藥前，臨床醫(yī)生應詳細了解患者既往用藥情況、有無潰瘍病及慢性病史，根據(jù)患者的具體情況選用一種[8]。與非選擇性NSA IDs比較，長期應用選擇性COX-2抑制劑對胃腸道損傷較小，具有較好的全胃腸道安全性[9]，但相對價格也較高。臨床選擇治療藥物時，應從療效、不良反應及藥物經(jīng)濟性等角度綜合考慮。

4.3 加強輔助檢查監(jiān)測 胃壁細胞可分泌內(nèi)因子，內(nèi)因子可與食物中的維生素B12結合為復合物，防止食物中的維生素B12被酶分解，有利于回腸對B12的吸收，以供給紅細胞生成所需，如果口服吲哚美辛導致胃壁細胞受損，內(nèi)因子缺乏，維生素 B12吸收障礙，就會導致貧血。因此應加強血常規(guī)監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)，避免胃黏膜損傷的進一步加劇。定期檢測大便常規(guī)+隱血試驗，必要時進行內(nèi)鏡檢查[10]。

4.4 患者自我監(jiān)測及預防藥物的使用 對于長期服用吲哚美辛的門診患者，應了解患者有無腹痛、腹脹等消化道反應，告知用藥過程中可能出現(xiàn)的不良反應及其具體表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、食欲缺乏、腹痛、腹瀉、大便黑色等，并囑其注意監(jiān)測，及時與醫(yī)生聯(lián)系，調整治療方案。需長期服藥治療的患者預防性使用抑酸藥、黏膜保護藥等，以減少藥物對胃腸道黏膜的損害[11]。

4.5 服藥時間 如飯前空腹服用，藥物直接與胃粘膜接觸，可加重胃腸反應。為減輕吲哚美辛所致胃腸道粘膜損害，囑咐患者飯時或飯后立即服藥。

4.6 送服吲哚美辛液體 服用吲哚美辛時，應以溫開水送服為宜。果汁或飲料中的果酸易導致藥物提前分解或溶化，不利于藥物在體內(nèi)的吸收，大大降低藥效。果酸可加劇對胃壁的刺激，甚至造成胃粘膜出血。因茶葉中含有鞣酸、咖啡因及茶堿等成分，咖啡因有促進胃酸分泌的作用，可加重吲哚美辛對胃粘膜的損害[12]。

4.7 服藥時體位 服用吲哚美辛時，建議直立位給藥，這樣可促進胃腸蠕動、減少在胃內(nèi)的滯留時間并增加藥物的吸收[13]。

4.8 服用吲哚美辛期間禁食食物 因酒精刺激胃酸分泌，二者均可使胃粘膜血流加速。服用吲哚美辛期間，為避免加重胃粘膜損害，告知患者禁酒。同時避免與酸性食物同食。

4.9 避免與吲哚美辛同服的藥物 由于其特殊的藥理作用機制，盡量避免與某些相關藥物聯(lián)合應用。如為減少胃腸道粘膜的損害，避免與皮質激素類藥物、阿司匹林等同服。由于吲哚美辛抑制腎臟內(nèi)前列腺素的合成，為避免呋塞米排鈉及抗高血壓作用減弱，避免合用。

綜上所述，患者長期服用吲哚美辛治療期間，臨床應全面認識吲哚美辛相關的胃腸道高危因素，個體化給藥。藥師應注重加強長期口服吲哚美辛患者的用藥監(jiān)護，對于門診患者，詳細記錄患者資料，做好用藥跟蹤隨訪工作，從而規(guī)避給藥風險。

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