艾海權(quán)，龍梅，瑪依熱·吐爾遜，鞏曉蕓，李霞，胡泊，門鴻琴，臘曉琳

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科生殖助孕中心生殖醫(yī)學(xué)科，烏魯木齊 830011）

目前各種社會(huì)因素及醫(yī)學(xué)因素導(dǎo)致高齡不育婦女逐漸增加，這類婦女往往生育愿望迫切但自然生育力下降，接受助孕治療后妊娠率比適齡婦女明顯降低且流產(chǎn)率大大增高，因此可能面臨反復(fù)助孕治療。如何為高齡不育婦女選擇經(jīng)濟(jì)有效的助孕方式成為生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域近年來關(guān)注的焦點(diǎn)之一。本研究通過回顧分析2013年6月至2014年9月在我院生殖中心行助孕治療且年齡≥40歲的女性患者，共計(jì)238個(gè)助孕周期的臨床資料，比較兩種不同促排卵方案在高齡不育婦女中的應(yīng)用效果及其治療成本情況，旨在為高齡不育婦女選擇經(jīng)濟(jì)有效的助孕方式提供臨床依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2013年6月至2014年9月在我院生殖中心首次行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療且年齡≥40歲的女性患者的臨床資料，共計(jì)238個(gè)助孕周期。所有患者均因輸卵管性因素或其他不明原因不育要求助孕治療，基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）≤15U／L；排除男方因素（如嚴(yán)重少、弱精子癥等）致不育者，排除合并女性生殖器官畸形及子宮內(nèi)膜異位癥患者。按照促排卵方案不同分為兩組：A 組（常規(guī)拮抗劑方案組，115 個(gè)周期）、B 組（克羅米芬后置方案組，123個(gè)周期）。

二、研究方法

1.促排卵：兩組患者均于月經(jīng)第2天采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定基礎(chǔ)內(nèi)分泌激素水平，當(dāng)基礎(chǔ)FSH＜15U／L，基礎(chǔ)雌二醇（E2）≤183pmol／L，于月經(jīng)第3天開始給予果納芬（默克雪蘭諾，德國(guó)）和（或）人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG，珠海麗珠）促排卵，于促排卵第4天開始每日B 超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，B 超下見直徑≥14mm 卵泡時(shí)，拮抗劑方案組（A 組）加用思則凱（0.25mg／支，默克雪蘭諾，德國(guó)）0.25mg每日皮下注射直至人絨毛膜促性腺激素（HCG）日，而克羅米芬后置方案組（B 組）給予克羅米芬（CC，50mg／粒，上海衡山）100mg口服，替代思則凱直至HCG 日。當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm 時(shí)，當(dāng)晚采用短效達(dá)菲林（醋酸曲普瑞林，0.1mg／支，易普生，法國(guó)）0.2mg皮下注射或HCG（5 000 U／支，珠海麗珠）10 000U 肌肉注射，誘導(dǎo)排卵。HCG 當(dāng)日下午16：00開始口服芬必得（300mg／粒，中美（天津）史克）600mg／次，每8h一次，共5次。

2.卵子收集、IVF：HCG 注射后34～36h常規(guī)取卵，取卵日采集丈夫精液，精子洗滌處理后置于培養(yǎng)箱內(nèi)平衡備用。按照本中心操作習(xí)慣和處理常規(guī)，對(duì)輸卵管性因素不孕及獲卵＜6枚的不明原因不育患者行常規(guī)IVF，獲卵≥6枚的不明原因不育患者一半行常規(guī)IVF，一半行卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）授精。

3.ET 及隨訪：常規(guī)授精后觀察受精及胚胎發(fā)育狀況，按照卵裂期胚胎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［1］對(duì)胚胎逐一評(píng)分，對(duì)于有可移植胚胎且子宮內(nèi)膜≥8mm、無其他ET 禁忌的周期擇優(yōu)選取可移植胚胎1～2 枚行新鮮周期移植，新鮮周期未移植的胚胎予以凍存?zhèn)溆?。冷凍胚胎于治療周期后續(xù)治療時(shí)擇期選擇凍融胚胎移植（FET）。所有移植患者常規(guī)黃體支持后于移植后14d、21d及28d進(jìn)行妊娠隨訪。B超檢查提示宮內(nèi)或附件區(qū)見到明確孕囊、胎心搏動(dòng)者視為臨床妊娠。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料比較

A 組患者年齡40～46歲，平均（41.9±2.3）歲，原發(fā)不育46 例，繼發(fā)不育69 例，不育年限1～13年，平均（6.3±2.7）年；B 組患者年齡40～47歲，平均（41.2±2.6）歲，原發(fā)不育48例，繼發(fā)不育75例，不育年限1～14.5年，平均（6.8±3.0）年。兩組患者平均年齡、不育年限、原發(fā)不育及繼發(fā)不育比例、基礎(chǔ)內(nèi)分泌激素水平等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

二、促排卵及胚胎發(fā)育情況比較

兩組患者促排卵情況、獲卵后受精及胚胎發(fā)育情況比較：A 組患者平均Gn時(shí)間、平均Gn用量均略高于B 組，平均獲卵數(shù)則略低于B 組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A、B兩組中分別有26枚和31枚卵行ICSI授精，ICSI比例兩組比較無顯著性差異（P＞0.05）；兩組患者受精率、可移植胚胎率及優(yōu)質(zhì)胚胎率比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

三、胚胎移植及妊娠結(jié)局比較

A 組中有87 個(gè)周期有可移植胚胎且內(nèi)膜≥8mm，行常規(guī)新鮮胚胎移植；B 組因考慮克羅米芬對(duì)內(nèi)膜的影響，常規(guī)建議行全胚冷凍后擇期移植，有2例患者均僅有1枚可移植胚胎，移植日B 超提示內(nèi)膜≥8mm，建議行胚胎冷凍，但患者堅(jiān)決要求行新鮮胚胎移植，故行新鮮胚胎移植。兩組患者因內(nèi)膜因素取消周期率、鮮胚移植率及FET 率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患者胚胎種植率及臨床妊娠率比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表3）。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組 別 周期數(shù) 年齡（歲） 不育年限（年）基礎(chǔ)E2（pmol／L）基礎(chǔ)FSH（U／L）基礎(chǔ)LH（U／L）基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（個(gè)）A 組 115 41.9±2.3 6.3±2.7 142.0±20.1 10.8±2.8 4.8±2.5 4.3±1.8 B組 123 41.2±2.6 6.8±3.0 143.1±19.8 10.6±2.5 4.3±2.8 4.5±1.6

表2 兩組患者促排卵及胚胎發(fā)育情況比較［（±s），n（%）］

表2 兩組患者促排卵及胚胎發(fā)育情況比較［（±s），n（%）］

組別 周期數(shù) 平均Gn時(shí)間（d）平均Gn用量（支） 卵數(shù)（枚） 受精率 可移植胚胎率平均獲優(yōu)質(zhì)胚胎率A 組 115 10.3±2.9 31.7±3.8 3.7±2.1 307／425（72.23） 192／425（45.17） 130／425（30.50）B組 123 9.9±3.2 30.6±4.1 3.9±2.6 340／479（70.98） 210／479（43.84） 151／479（31.11）

表3 兩組患者胚胎移植及妊娠結(jié)局比較［n（%）］

討 論

隨著國(guó)家生育政策以及社會(huì)、醫(yī)學(xué)、經(jīng)濟(jì)等因素的改變，越來越多的高齡不育婦女希望通過輔助生殖治療實(shí)現(xiàn)成功受孕。但高齡不育婦女往往因?yàn)槟挲g因素導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能下降、卵母細(xì)胞數(shù)量減少、卵子非整倍體率增加及子宮內(nèi)膜容受性下降，助孕治療后妊娠率仍較適齡婦女低，且流產(chǎn)率明顯增高。有文獻(xiàn)報(bào)道，高齡不育婦女生育力明顯下降大約在37～38歲，到45 歲左右生育幾率更低［2］。且與相對(duì)年輕的不育婦女相比，高齡不育婦女助孕治療時(shí)需要耗費(fèi)更多的金錢和時(shí)間，但成功妊娠率卻較年輕不育女性低［3-4］。

高齡不育婦女由于卵巢儲(chǔ)備功能下降，采用各種促排卵方案均易出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)，因此各生殖中心針對(duì)這類人群開展促排卵方案的探索最多，目前常用的促排卵方案有拮抗劑方案、短方案、微刺激方案及克羅米芬前置、后置方案等［5-6］。我中心通常采用拮抗劑方案，常規(guī)劑量促排卵后當(dāng)卵泡直徑≥14mm 時(shí)應(yīng)用促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合垂體GnRH 受體，阻斷內(nèi)源性GnRH對(duì)垂體的刺激，快速抑制內(nèi)源性LH 峰，促進(jìn)卵泡同步并預(yù)防提前排卵，可取得較好的臨床效果。但由于促排卵常用的拮抗劑藥物我中心僅有思則凱一種，偶爾會(huì)出現(xiàn)藥物不能及時(shí)補(bǔ)給的情況，通過與外院交流學(xué)習(xí)及參考其他研究文獻(xiàn)［7-11］，我中心嘗試給予患者促排卵后期口服克羅米芬替代思則凱?？诜肆_米芬誘導(dǎo)排卵在輔助生殖領(lǐng)域應(yīng)用已有多年歷史［12］，可于月經(jīng)第3天開始與促排卵藥物同時(shí)使用，也可于促排卵藥物使用后4～6d開始加用，后者一般稱之為克羅米芬后置方案［7-8］?？肆_米芬因其與體內(nèi)雌激素結(jié)構(gòu)相似，能競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合雌激素受體達(dá)到抗雌激素作用，從而解除下丘腦-垂體的負(fù)反饋抑制，使垂體釋放促性腺激素增加，達(dá)到誘發(fā)卵泡生長(zhǎng)的作用。也有文獻(xiàn)報(bào)道稱克羅米芬能雙向抑制垂體正反饋，延長(zhǎng)克羅米芬使用時(shí)間可以抑制LH 峰的出現(xiàn)，從而避免早排卵發(fā)生［9-10］。本研究中B組采用促排卵后期開始給予口服克羅米芬，較好地控制了早發(fā)LH 峰出現(xiàn)，預(yù)防早排卵，與文獻(xiàn)［9-10］報(bào)道一致。

本研究中兩組患者分別采用拮抗劑方案及克羅米芬后置方案促排卵，其臨床妊娠率分別為A 組18.48%、B組18.95%，均明顯低于我院目前助孕治療的總體妊娠率（約為40%～50%）［1］，這可能與本研究所納入的目標(biāo)人群為高齡有關(guān)，與其他文獻(xiàn)報(bào)道的高齡助孕妊娠率約為20%相似［1，13］。本研究中兩組的平均獲卵數(shù)、Gn 用量、受精率、可移植胚胎率、優(yōu)質(zhì)胚胎率及臨床妊娠率等觀察指標(biāo)均無顯著性差異，臨床結(jié)局類似，進(jìn)一步驗(yàn)證了克羅米芬在生殖領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值，當(dāng)拮抗劑方案的使用受到客觀條件限制時(shí)，克羅米芬后置方案不失為一種較好的選擇。但由于克羅米芬與雌激素受體結(jié)合后可明顯抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，降低子宮內(nèi)膜容受性［11］，新鮮周期一般不建議移植，故因內(nèi)膜因素取消周期率明顯增高。本研究中A 組患者主要采用新鮮周期移植，B 組主要采用FET。因FET 增加了胚胎冷凍、復(fù)蘇及后續(xù)移植過程，增加了患者的治療成本，且患者等待時(shí)間及就診次數(shù)增加，往往導(dǎo)致其心理壓力增大；同時(shí)冷凍及復(fù)蘇胚胎增加了醫(yī)療耗材及專業(yè)技術(shù)人員的人力消耗，衛(wèi)生資源成本亦有所增加。尤其對(duì)于高齡不育的婦女，助孕治療的妊娠率仍然較低且流產(chǎn)率增加，可能需要反復(fù)助孕治療，更增大了患者的醫(yī)療成本。目前我院新鮮周期胚胎移植的人均治療費(fèi)用約3.0萬元，新鮮周期取消后行FET 的費(fèi)用約每周期增加0.5萬元。我們前期的研究顯示，IVF-ET 助孕治療費(fèi)用下降10%可使能夠接受助孕治療的周期數(shù)增加30%［14］，診療費(fèi)用的下降有利于提高患者再接受助孕治療的依從性，提高患者助孕治療的累計(jì)妊娠率，改善患者的妊娠結(jié)局，更符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)規(guī)律［15］。因此，對(duì)于高齡不育婦女如何降低其周期取消率，提高患者的累計(jì)妊娠率，改善臨床妊娠結(jié)局，仍值得生殖領(lǐng)域技術(shù)人員不斷探索。

綜上所述，對(duì)于高齡不育婦女在輔助生殖促排卵方案選擇中，當(dāng)拮抗劑藥物使用受到客觀限制時(shí)，克羅米芬后置方案可作為常規(guī)拮抗劑方案的一種較好替代方案。但兩種方案比較，拮抗劑方案仍有其突出的優(yōu)勢(shì)，能達(dá)到較好的臨床效果同時(shí)保持較低的周期取消率，更加符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)要求，也降低了患者的治療成本。因本研究例數(shù)較少，且是回顧性資料，可能具有一定的局限性，尚需后期進(jìn)一步的研究探討。

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