賈意國(guó) 王 虹 王 慧 曲寶戈

山東省泰山醫(yī)院老年病科，山東泰安 271000

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是引起心腦血管疾病的主要病因之一，嚴(yán)重危害人類身體健康。 動(dòng)脈粥樣硬化的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化除了與傳統(tǒng)的高血壓、高血脂、糖尿病等高危因素相關(guān)外，還與慢性感染和炎癥有著密切的關(guān)系。 Tamer 等[1]通過臨床病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切，它可能通過促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生，而Hp 細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A（cytotoxin-associated gene-A，CagA）在其中起著至關(guān)重要的作用，因此本文將Hp CagA與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述。

1 Hp CagA 與動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)性心腦血管疾病發(fā)生的關(guān)系

大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，Hp CagA 與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生密切相關(guān)。 Mayr 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期CagA+Hp 感染可顯著增加頸總動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，而且CagA 抗體滴度越高，內(nèi)膜增厚越明顯。 Shmuely 等[3]通過超聲心動(dòng)圖等檢查發(fā)現(xiàn)，CagA 抗體還與主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊存在顯著聯(lián)系，可能參與了斑塊的炎癥過程。CagA 還與斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)，Gabrielli 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定性斑塊組CagA 抗體陽性率為80%，而穩(wěn)定性斑塊組陽性率為37.5%，存在顯著差異，提示CagA+Hp 感染可能破壞斑塊的穩(wěn)定性，導(dǎo)致不良事件發(fā)生。 CagA+Hp 與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性心血管疾病也存在一定的關(guān)系。Singh 等[5]通過平均4.9 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，CagA 抗體在發(fā)生冠心病的患者中明顯高于未發(fā)生冠心病者，提示CagA+Hp 感染可能增加冠心病發(fā)病率。 Pasceri 等[6]根據(jù)有關(guān)研究進(jìn)行的Meta 薈萃分析顯示，在10 個(gè)回顧性研究（患者組1527 例，對(duì)照組1661 例）中，冠心病患者與CagA 陽性菌株相關(guān)，而與CagA 陰性菌株無關(guān)；在3 個(gè)前瞻性研究（患者組701 例，對(duì)照組1439 例）中，冠心病患者與CagA+Hp 菌株關(guān)系密切。 Whincup等[7]研究發(fā)現(xiàn)AMI 患者中Hp 感染率明顯高于對(duì)照組，進(jìn)一步研究證實(shí)，只有CagA+Hp 感染才與AMI 相關(guān)，單純Hp 抗體陽性患者與CHD 無明顯相關(guān)性。 而Gunn 等[8]測(cè)定了342 例AMI 患者和214 例正常對(duì)照組人群的CagA 抗體發(fā)現(xiàn)，AMI 組和對(duì)照組CagA 抗體陽性率分別為38.0%和30.8%；其中＜65 歲的CagA陽性人群中，AMI 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.8 倍，＜55 歲的CagA 陽性人群中，AMI 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.25 倍。此外，CagA+Hp 菌株感染與腦動(dòng)脈粥樣硬化也存在著密切關(guān)系。Cremonini 等[9]研究分析了988 例腦梗死患者和1018 例正常對(duì)照非腦梗死患者后發(fā)現(xiàn)，Hp 感染與腦梗死有明顯相關(guān)性，且在CagA+Hp 菌株感染人群中這種相關(guān)性更加突出。 DeBastiani 等[10]研究證實(shí)只有CagA+Hp 菌株感染才與腦梗死存在相關(guān)性，單純Hp 感染與腦梗死并不具有相關(guān)性。 張淼等[11]研究進(jìn)一步證實(shí)，CagA+Hp 菌株感染增加了腦梗死的發(fā)病率，認(rèn)為CagA+Hp 菌株感染是腦梗死發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。 由此可見Hp CagA 抗體與動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)性心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

但也有不少學(xué)者持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為Hp CagA 與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展無關(guān)。Markus 等[12]研究發(fā)現(xiàn)CagA+Hp 菌株感染患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與正常對(duì)照組無顯著差異，認(rèn)為Hp CagA 并不是早期動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素。 Sch?ttker 等[13]通過對(duì)9953例老年患者的5 年隨訪發(fā)現(xiàn)Hp 感染，特別是CagA+Hp菌株感染并不是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，并不增加冠心病的病死率。 而對(duì)494 例患者的觀察發(fā)現(xiàn)，CRP 等炎性指標(biāo)在Hp CagA 陽性組與對(duì)照組中無明顯差異，Hp CagA 陽性并不能預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[14]。另一研究發(fā)現(xiàn)Hp CagA 抗體與腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生無明顯相關(guān)性，據(jù)此作者推斷Hp CagA 并未參與主動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程[15]。

2 CagA+Hp 增加動(dòng)脈粥樣硬化形成的可能機(jī)制

2.1 炎癥損傷

目前越來越多的研究提示，慢性炎癥損傷是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的主要病理基礎(chǔ)[13-16]。 慢性Hp 感染，特別是CagA 陽性菌株感染可以增強(qiáng)全身炎性反應(yīng)，激活各種炎癥細(xì)胞和介質(zhì)（如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8 等），導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，同時(shí)引起平滑肌細(xì)胞增殖、微血管痙攣、血栓形成等，最終導(dǎo)致和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。

C 反應(yīng)蛋白（CRP）是目前研究非常深入的一種炎癥因子，被認(rèn)為是炎性反應(yīng)過程中最重要也是最敏感的指標(biāo)之一。大量的研究已經(jīng)證實(shí)血漿CRP 水平與動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)。Pietroiusti 等[17]通過對(duì)375 例腦梗死患者和266 例健康對(duì)照人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CRP 水平在腦梗死患者中明顯高于對(duì)照組，且CRP水平在CagA+Hp 菌株患者中明顯高于Hp CagA 陰性菌株患者。 Diomedi 等[18]在對(duì)185 例腦梗死患者長(zhǎng)期隨訪中同樣發(fā)現(xiàn)，CRP 水平在CagA+Hp 患者血漿中明顯高于Hp CagA 陰性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明慢性Hp 感染可以升高血漿CRP 水平，增加全身非特異性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成發(fā)展。

人類軟骨糖蛋白39（human cartilage glycoprotein-39，HCgp-39）是18 糖基水解酶家族的成員之一，分子量約40 kD， 其氨基酸序列的N 末端為Tyr-Lys-Leu（YKL），故又命名為YKL-40。 YKL-40 在不同類型動(dòng)脈粥樣硬化患者中均可升高，并且獨(dú)立地與動(dòng)脈病變進(jìn)展相關(guān)，甚至可以預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。Wu 等[19]研究發(fā)現(xiàn)Hp 感染，特別是CagA+Hp 菌株感染患者中血清YKL-40 水平與對(duì)照組相比顯著升高，并且臨床癥狀更加嚴(yán)重。 給予正規(guī)抗幽門螺桿菌方案治療后，血清YKL-40 水平下降，斑塊變得更加穩(wěn)定。因此，推測(cè)CagA+Hp 菌株感染患者血清YKL-40水平升高，可能是其促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。

2.2 血脂代謝紊亂

目前研究顯示Hp 感染可以增高血脂水平，提示Hp 感染可能導(dǎo)致血脂代謝紊亂，從而進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。 Papamichael 等[20]研究發(fā)現(xiàn)Hp 感染可以導(dǎo)致血中總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）增高，Hp 感染與血脂代謝障礙密切相關(guān)，而且血清Hp 抗體陽性的患者中血脂水平明顯高于Hp 抗體陰性患者。 Chimivnti 等[21]也曾報(bào)道Hp 感染不僅可以升高TC、LDL 水平，而且還會(huì)導(dǎo)致Lp（a）水平的升高。 國(guó)內(nèi)石俊華等[22]研究還發(fā)現(xiàn)，TG、TC 水平在CagA+Hp 組中均明顯高于Hp CagA 陰性組。Majka等[23]發(fā)現(xiàn)患者在接受抗Hp 治療后TC、LDL 均明顯下降，而且CagA 陽性組患者較對(duì)照組下降更為明顯。Hp 感染，特別是CagA 陽性菌株感染患者可能通過影響血脂代謝從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，其可能機(jī)制是Hp 感染后，通過介導(dǎo)細(xì)胞因子（特別是腫瘤壞死因子），導(dǎo)致血清中TC、TG、LDL、Lp（a）水平升高。此外，研究還發(fā)現(xiàn)慢性Hp 感染可以降低體內(nèi)抗氧化酶數(shù)量，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，這可能也是Hp 感染導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一。

人血清對(duì)氧磷酯酶-1（PON-1）是高密度脂蛋白（HDL）顆粒中的一種抗氧化酶。 近幾年研究發(fā)現(xiàn)，PON-1 通過參與氧化磷脂的降解抑制LDL 氧化，是HDL 阻止LDL 氧化，行使抗動(dòng)脈粥樣硬化功能的關(guān)鍵酶。 同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，PON-1 的濃度和活性與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系，通過檢測(cè)PON-1 的基因多態(tài)性，可為動(dòng)脈粥樣硬化疾病的預(yù)防提供線索。Mete 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，CagA+Hp菌株感染患者PON-1 濃度較Hp CagA 陰性菌株感染及正常對(duì)照組均顯著下降。 因此認(rèn)為，CagA+Hp 菌株感染患者通過降低PON-1 濃度及活性，減弱阻止LDL 氧化的功能，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

2.3 免疫反應(yīng)

熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）在哺乳動(dòng)物中廣泛存在，由大約24 種不同分子量的蛋白質(zhì)組成，是一種保護(hù)性蛋白。HSP 不僅能夠保護(hù)基本生理過程中不可或缺的蛋白，還會(huì)分解受損蛋白，回收合成蛋白的原材料，維持細(xì)胞內(nèi)的生理化過程平穩(wěn)運(yùn)行。 研究已經(jīng)證明抗HSP60/65 是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。 Hp 感染后產(chǎn)生的細(xì)菌HSP 與動(dòng)脈粥樣硬化患者產(chǎn)生的HSP65 具有高度同源性。 Hp 感染患者血中抗HSP 抗體明顯高于Hp 感染陰性患者，抗HSP 抗體與動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞表面的HSP65 發(fā)生交叉反應(yīng)，進(jìn)而激活補(bǔ)體，誘發(fā)毒性效應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Mayr 等[25]研究已經(jīng)證實(shí)，Hp 感染伴頸動(dòng)脈粥樣硬化患者中血清抗HSP 抗體水平明顯升高，且在CagA 陽性組升高更加明顯。 Lenzi 等[26]在關(guān)于冠心病患者中的研究中同樣發(fā)現(xiàn)CagA 抗體水平與HSP 抗體水平密切相關(guān)，顯著高于對(duì)照組。 因此可以認(rèn)為HSP 參與Hp 感染致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生過程中。

Franceschi 等[27]通過免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，機(jī)體針對(duì)CagA 抗原產(chǎn)生的抗體除了能與已經(jīng)發(fā)生粥樣硬化動(dòng)脈組織中的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞表面抗原發(fā)生反應(yīng)，還能與正常臍靜脈組織中相應(yīng)細(xì)胞表面抗原發(fā)生交叉反應(yīng)。 同時(shí)該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，能與CagA 抗體發(fā)生交叉反應(yīng)的是兩種分子量為160 kD 和180 kD 的分子，而并非分子量為120 kD 的CagA 抗原，因此可以推測(cè)兩者之間似乎存在分子模擬（Moleculemimicry）現(xiàn)象。機(jī)體在感染了Hp CagA 陽性菌株后，刺激血中產(chǎn)生CagA 抗體，動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞受損后，暴露的抗原與血中的CagA 抗體結(jié)合發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，引起血管損傷，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。 同時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、 成纖維細(xì)胞等繼續(xù)與CagA 抗體發(fā)生免疫反應(yīng)，加劇斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)，從而影響斑塊的穩(wěn)定性。

2.4 幽門螺桿菌感染的直接作用

Ameriso 等[28]在38 例TIA 或腦卒中患者中實(shí)施頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，應(yīng)用PCR 技術(shù)在20 例患者中檢測(cè)到了Hp 的DNA， 而且在19 例中還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間黏附分子-1（inter-cellular adhesion molecule，ICAM-1）過表達(dá)現(xiàn)象，推測(cè)Hp 感染可以直接作用于動(dòng)脈粥樣硬化病變過程中。 ICAM-1 不僅可以增加單核細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上的數(shù)量，增強(qiáng)單核細(xì)胞黏附、遷移功能，還能促進(jìn)激活單核細(xì)胞與T 淋巴細(xì)胞，并增加細(xì)胞間的相互作用。遷入動(dòng)脈內(nèi)膜下的單核細(xì)胞被激活為巨噬細(xì)胞，然后吞噬氧化修飾的LDL 后轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，最終參與形成動(dòng)脈粥樣斑塊。Hp 感染還可以通過直接加速血管內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞的增殖而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。 Arias 等[29]在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中還檢測(cè)出了CagA-DNA 的存在，推測(cè)CagA陽性菌株在動(dòng)脈粥樣硬化的形成發(fā)展中發(fā)揮了更加重要的作用。

綜上所述，CagA+Hp 菌株感染與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病之間的確切關(guān)系尚無一致結(jié)論，尚待更大規(guī)模的臨床研究來探討二者之間的關(guān)系，從而為CagA+Hp菌株感染患者的動(dòng)脈粥樣硬化的防治提供更加可靠的理論依據(jù)。

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