高晉，李中

（北京理工大學(xué) 機(jī)電學(xué)院，北京 100081）

引言

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展至今，突破解決了諸多問題，但也存在不少困擾，比如：手術(shù)后認(rèn)知功能障礙[1]（postoperative cognitive dysfunction，POCD），即手術(shù)前沒有精神異常的患者因?yàn)槭中g(shù)期各種因素的影響，手術(shù)后出現(xiàn)大腦功能活動(dòng)紊亂的現(xiàn)象，臨床表現(xiàn)為意識(shí)、認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶、定向、精神運(yùn)動(dòng)行為以及睡眠等方面的紊亂[2]。在人類的認(rèn)知功能中，記憶是最核心和最重要的腦功能，隨著對(duì)全麻機(jī)制的深入研究，全身麻醉藥物對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的影響也越來越受到人們的重視。目前臨床使用的大多數(shù)全身麻醉藥物都能夠?qū)W(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生多方面的影響。因此，更應(yīng)該系統(tǒng)的了解和掌握各種麻醉藥物，早日克服術(shù)后認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)，解除患者的后顧之憂。

1 全身麻醉藥物影響學(xué)習(xí)記憶功能的機(jī)理

全身麻醉藥物能夠使興奮性神經(jīng)元受抑制，同時(shí)增強(qiáng)抑制性神經(jīng)元的作用，以此達(dá)到全身麻醉的作用。雖然諸多麻醉藥物的特異性受體不盡相同，但是全身麻醉藥的作用與中樞遞質(zhì)和受體密切相關(guān)[3]。目前普遍認(rèn)為，全身麻醉藥物通過抑制興奮性神經(jīng)元受體，如AMPA受體（a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolep-propionate receptor，AMPAR）或激化抑制性神經(jīng)元受體如γ-氨基丁酸受體（gamma-amino butyric acid A receptor，GABA）來發(fā)揮作用。

學(xué)習(xí)記憶是大腦最基本也是最重要的高級(jí)神經(jīng)功能之一。海馬是學(xué)習(xí)記憶的解剖學(xué)基礎(chǔ)。海馬神經(jīng)元是構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的基本單位。海馬的神經(jīng)發(fā)生對(duì)海馬依賴性的學(xué)習(xí)記憶功能有密切的關(guān)系，因此神經(jīng)元活動(dòng)或功能受損將影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能，進(jìn)而影響機(jī)體的學(xué)習(xí)記憶能力[4]。海馬神經(jīng)元突觸可塑性是學(xué)習(xí)記憶的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）是突觸可塑性的兩個(gè)重要模式，而LTP被認(rèn)為能夠直接反映突觸水平信息貯存過程，因此 LTP已被作為重要指標(biāo)來研究海馬神經(jīng)元的突觸可塑性[5]，LTP的誘導(dǎo)和維持均需要如NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸受體）和GAGB等受體的激活[6]，所以對(duì)NMDA和GABA等受體功能的影響會(huì)抑制LTP效應(yīng)，從而對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能造成影響。本文將從神經(jīng)元活動(dòng)和功能完整性以及突觸可塑性兩方面來探討常用全身麻醉藥物對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的影響。

2 常用全麻藥物對(duì)學(xué)習(xí)記憶影響的研究進(jìn)展

全身麻醉藥物具有鎮(zhèn)靜和催眠等作用，但還具有遺忘等副作用，這也是導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙的一個(gè)重要原因[7]。麻醉藥有非揮發(fā)性麻醉藥（亦為靜脈、皮下、肌肉、腹腔等注入麻醉藥）、揮發(fā)性麻醉藥（亦為吸入麻醉藥）以及肌肉松弛藥等，本文綜述非揮發(fā)性麻醉藥、揮發(fā)性麻醉藥以及復(fù)合麻醉藥對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的影響。

2.1 非揮發(fā)性麻醉藥

2.1.1氯胺酮

氯胺酮是目前仍在使用的、唯一的苯環(huán)哌啶類藥物，其具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。氯胺酮是NMDA受體（N-甲基-D-天冬氨酸受體）的非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥，阻斷NMDA受體是氯胺酮產(chǎn)生全身麻醉作用的主要機(jī)制[8]。氯胺酮麻醉損害學(xué)習(xí)記憶功能與抑制NMDA受體有關(guān)，主要體現(xiàn)在破壞海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和降低突觸可塑性兩方面。

氯胺酮能導(dǎo)致動(dòng)物腦內(nèi)神經(jīng)元死亡增多、樹突結(jié)構(gòu)發(fā)育發(fā)生改變，并損害海馬神經(jīng)元和抑制膠質(zhì)細(xì)胞再生，從而影響其學(xué)習(xí)記憶功能[9]。Peng等[10]對(duì)21天的小鼠連續(xù)應(yīng)用氯胺酮7天，發(fā)現(xiàn)發(fā)育期小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能受到損傷。Liu等[11]應(yīng)用7日齡大鼠進(jìn)行6次注射氯胺酮20mg/kg，可誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而影響學(xué)習(xí)記憶功能。給小鼠注射較大劑量的氯胺酮（10～20 mg/kg）后發(fā)現(xiàn)小鼠記憶功能受到損害，并且這種損害作用似呈劑量依賴關(guān)系[12]。王賢裕等[13]通過對(duì)大鼠腹腔重復(fù)注射小劑量氯胺酮，發(fā)現(xiàn)其空間學(xué)習(xí)能力受到明顯的損害，并有海馬神經(jīng)元毒性改變。

氯胺酮可通過拮抗NMDA受體，能夠阻斷各種刺激后產(chǎn)生的LTP效應(yīng)，從而對(duì)機(jī)體學(xué)習(xí)記憶能力造成影響[14]。武云飛等[15]觀察了單次或多次給予大鼠腹腔注射氯胺酮對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響，結(jié)果表明多次腹腔注射氯胺酮能夠抑制LTP的形成，且這種抑制作用與藥物的多次運(yùn)用有關(guān)，可得多次應(yīng)用麻醉劑量氯胺酮可能引起大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的損害。

2.1.2丙泊酚

丙泊酚是烷基酚的衍生物，是臨床上使用廣泛的一種全身麻醉藥物。丙泊酚對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：①對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)或功能的影響；②對(duì)突觸可塑性的影響。

丙泊酚麻醉能夠?qū)е聡X類動(dòng)物發(fā)育期大腦神經(jīng)元凋亡增加，并且具有丙泊酚麻醉時(shí)間和劑量的依賴性[16～18]。研究表明丙泊酚麻醉會(huì)引起新生鼠長(zhǎng)久的學(xué)習(xí)和記憶能力的損傷，認(rèn)為丙泊酚能夠?qū)π律螽a(chǎn)生神經(jīng)毒性影響，如果延長(zhǎng)作用時(shí)間或是增加濃度可能會(huì)導(dǎo)致顯著的神經(jīng)性影響[19]。Yu等[20]的研究與此一致，其發(fā)現(xiàn)重復(fù)給予丙泊酚能誘發(fā)細(xì)胞凋亡和長(zhǎng)期神經(jīng)認(rèn)知功能缺陷。秦曉菁等[21]關(guān)于反復(fù)丙泊酚麻醉對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響，則提示了鎮(zhèn)靜劑量的丙泊酚無明顯的促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用，麻醉劑量的丙泊酚則表現(xiàn)為明顯的促進(jìn)海馬細(xì)胞的凋亡反應(yīng)，從而對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生顯著抑制。

丙泊酚對(duì)突觸可塑性的影響主要是由于丙泊酚能夠抑制海馬腦片LTP的形成，其對(duì)海馬LTP的抑制作用呈劑量相關(guān)性，其機(jī)制可能與影響突觸的谷氨酸、GABA和5-羥色胺釋放有關(guān)[22]。國(guó)外采用連續(xù)酶標(biāo)熒光法的測(cè)定結(jié)果顯示[23]，丙泊酚能夠以劑量相關(guān)性抑制鼠大腦皮層突觸體谷氨酸的釋放，最終抑制大腦皮層和海馬LTP的形成，影響其學(xué)習(xí)記憶功能。國(guó)內(nèi)的馮春生[24]研究了5～100μmol/L的丙泊酚對(duì)大鼠海馬突觸的影響，發(fā)現(xiàn)丙泊酚對(duì)海馬LTP的抑制呈劑量依賴性，當(dāng)濃度≥30 μmol/L時(shí)，丙泊酚不僅對(duì)海馬腦片的正常突觸傳遞活動(dòng)有明顯的抑制作用，而且顯著抑制海馬腦片LTP的形成。這些結(jié)果顯示丙泊酚對(duì)突觸可塑性的作用是影響學(xué)習(xí)記憶功能的機(jī)制之一。

2.2 揮發(fā)性麻醉藥

2.2.1異氟烷

異氟烷是臨床上常用的吸入麻醉藥，可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、肌松、催眠及順行性遺忘作用。異氟烷作用機(jī)理是通過提高GABA受體活性，能夠激化GABA受體，同時(shí)抑制NMDA受體、神經(jīng)元煙堿受體和中樞毒蕈堿樣乙酰膽堿受體的功能。異氟烷麻醉能夠破壞海馬神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡，損害學(xué)習(xí)記憶功能。此外，異氟烷可激活GABA受體，抑制海馬區(qū)的LTP，對(duì)突觸傳遞的可塑性造成影響，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)記憶。

異氟烷可促進(jìn)新生大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡，影響其成年后的認(rèn)知功能[25]。Stratmann等[26]對(duì)出生后7天的大鼠進(jìn)行異氟烷吸入麻醉，研究發(fā)現(xiàn)其引起的神經(jīng)突觸發(fā)育抑制和廣泛的神經(jīng)元凋亡能遲滯大腦學(xué)習(xí)記憶能力的發(fā)育，這些損害會(huì)持續(xù)至成年，并導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。Head等[27]觀察（1.4%，4h）異氟烷麻醉出生后7天的大鼠，其結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。

異氟烷能夠影響GABA受體中的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，激活GABA受體，抑制LTP，影響學(xué)習(xí)記憶功能。李曉敏等研究[28]探討了ErbB4（神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1受體亞型）、PV（微清蛋白）和GAD67（谷氨酸脫羧酶67）在異氟烷麻醉損害小鼠認(rèn)知功能中的作用，觀察到認(rèn)知功能損害小鼠海馬中ErbB4的磷酸化水平受到抑制，表明ErbB4的磷酸化過程可能與異氟烷麻醉所引起的認(rèn)知損害有關(guān)；PV和GAD67的蛋白表達(dá)發(fā)生下降，提示異氟烷麻醉可能通過抑制PV中間神經(jīng)元上ErbB4的磷酸化，使PV中間神經(jīng)元的抑制性信號(hào)輸出減弱，影響海馬區(qū)的LTP，從而引起認(rèn)知功能損傷。

但是，Butterfield等[29]關(guān)于異氟烷重復(fù)麻醉對(duì)老年大鼠麻醉后認(rèn)知功能影響的研究認(rèn)為：?jiǎn)渭兟樽聿粫?huì)導(dǎo)致老年大鼠認(rèn)知能力受損。陳麗等[30]通過研究2%異氟烷麻醉3 h大鼠也得到了類似的結(jié)果。同樣的，施慶余等[31]關(guān)于異氟烷麻醉對(duì)發(fā)育期大鼠神經(jīng)凋亡及遠(yuǎn)期學(xué)習(xí)記憶的影響顯示1.5%異氟烷麻醉6 h雖然能誘導(dǎo)發(fā)育期大鼠皮層神經(jīng)元凋亡增加，但是對(duì)遠(yuǎn)期的學(xué)習(xí)記憶能力沒有影響。

2.2.2七氟烷

七氟烷也是一種常用的吸入全身麻醉藥，因其具有血?dú)夥峙湎禂?shù)小、誘導(dǎo)和蘇醒均較快、呼吸道刺激小以及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，使其在兒童麻醉中越來越受到青睞。七氟烷麻醉影響認(rèn)知功能主要是由于其對(duì)發(fā)育期神經(jīng)元具有神經(jīng)毒性作用[32～34]。

七氟烷是NMDA受體拮抗劑和GAGB受體激動(dòng)劑，在腦發(fā)育的生長(zhǎng)突增期，接觸異氟烷會(huì)導(dǎo)致發(fā)育期大腦廣泛神經(jīng)凋亡和學(xué)習(xí)記憶功能障礙。Piiehl等[32]將七氟烷作用于幼年大鼠海馬離體切片后，發(fā)現(xiàn)其造成大鼠海馬細(xì)胞廣泛凋亡。幼年大鼠接受3%七氟烷麻醉6h后，海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)等部位出現(xiàn)了細(xì)胞凋亡增加現(xiàn)象[34]。BERCKER等[35]對(duì)7周齡新生大鼠進(jìn)行了七氟烷吸入麻醉，發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致新生大鼠學(xué)習(xí)能力下降，但是神經(jīng)凋亡性退行性變沒有增加。盧國(guó)林等[36]研究了1%、2%和4%的七氟烷對(duì)7日齡新生大鼠青春期認(rèn)知功能的影響，表明新生大鼠吸入七氟烷能抑制海馬神經(jīng)元發(fā)生，對(duì)青春期認(rèn)知功能存在抑制作用，并呈劑量依賴性。新生小鼠于日齡第6、7、8天進(jìn)行3%異氟烷吸入麻醉，會(huì)導(dǎo)致小鼠神經(jīng)細(xì)胞廣泛性凋亡，損害小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能[37]。

然而，仍有研究表明：七氟烷麻醉對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶沒有影響，甚至稱其能夠促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶功能。Jennifer等[38]1 MAC（指在1大氣壓下，能使50%的受試對(duì)象對(duì)傷害刺激無體動(dòng)反應(yīng)時(shí)的肺泡藥濃度）的七氟烷對(duì)大鼠麻醉4 h，測(cè)試大鼠麻醉1、4、12周后在水迷宮的表現(xiàn)，結(jié)果表明七氟烷不會(huì)損害青年和老年大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。徐敏等[39]表明七氟烷可以增強(qiáng)小鼠在水迷宮中的空間學(xué)習(xí)和記憶能力，這可能主要是因?yàn)榕c谷氨酸突觸系統(tǒng)有關(guān)。在體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，七氟烷能增強(qiáng)谷氨酸引起的興奮型突觸后電位，而興奮型突觸后電位是記憶形成的電生理基礎(chǔ)。

2.3 復(fù)合麻醉藥

為了結(jié)合各類麻醉藥的優(yōu)缺點(diǎn)，令麻醉效果更具針對(duì)性，人們?cè)诓粩嗵剿髅糠N麻醉藥的作用機(jī)理和效果時(shí)，也在不斷探索多種藥復(fù)合的麻醉藥。

芬太尼及其衍生物作為阿片類強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，能夠與丙泊酚等麻醉藥物配合使用，由此產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)靜作用。Larsen等[40]分別采用瑞芬太尼復(fù)合丙泊酚和地氟醚 /七氟醚復(fù)合N2O麻醉。分別運(yùn)用地氟烷（2% ～ 4%）、七氟烷（1.0% ～1.5%）復(fù)合 65% N2O 于全膝關(guān)節(jié)和全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的老年患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1 h 的 MMSE（簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表）得分與術(shù)前基礎(chǔ)值相比有明顯下降，提示了復(fù)合麻醉對(duì)患者的認(rèn)知功能沒有影響。烏拉坦與鹽酸普魯卡因的聯(lián)合使用，可使死亡率明顯降低（P＜0.01）[41]。戊巴比妥鈉復(fù)合型麻醉藥物，其克服了普通戊巴比妥鈉的缺點(diǎn)，并可降低戊巴比妥鈉的有效劑量，減少其對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾；同時(shí)具有呼吸抑制作用較小、安全范圍增大、起效時(shí)間及麻醉時(shí)間穩(wěn)定適中、波動(dòng)小等優(yōu)點(diǎn)[42]。還有吡格列酮與異氟醚復(fù)合麻醉[43]，等等。

綜上所述，對(duì)于大鼠的非揮發(fā)性麻醉藥腹腔和靜脈注射研究可知：氯胺酮和丙泊酚等，均能損害大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，通過破壞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)或功能，損害學(xué)習(xí)記憶功能，此外它們能夠降低突觸的可塑性，阻斷各種刺激后產(chǎn)生的LTP效應(yīng)，干擾學(xué)習(xí)記憶過程。然而，對(duì)于揮發(fā)性麻醉藥研究表明：對(duì)異氟烷和七氟烷等是否會(huì)損害學(xué)習(xí)記憶能力尚有爭(zhēng)議。一些研究表明異氟烷等可能通過抑制PV中間神經(jīng)元上ErbB4的磷酸化，從而引起認(rèn)知功能損傷。而另一些研究則得出相反的結(jié)論，認(rèn)為七氟烷麻醉不但不會(huì)影響大鼠學(xué)習(xí)記憶，甚至能夠促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶功能。復(fù)合麻醉藥雖然目前探索較少，大批量定型藥物尚未形成，但因其能夠揚(yáng)長(zhǎng)避短，協(xié)同作用，必將會(huì)成為未來麻醉藥物的發(fā)展方向。

3 展望

學(xué)習(xí)記憶本身是個(gè)復(fù)雜的過程，涉及多個(gè)腦區(qū)、多種神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子和基因表達(dá)等因素，目前人們對(duì)于學(xué)習(xí)記憶的研究仍然較為有限。對(duì)于各種全身麻醉藥物對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的研究認(rèn)識(shí)也不盡相同，其影響機(jī)制是多方面、多途徑的，此外，同一麻醉藥也可能作用于多個(gè)部位、有多種機(jī)制，因此在進(jìn)行全身麻醉藥物對(duì)學(xué)習(xí)記憶影響的相關(guān)研究時(shí)，要注重從多方面進(jìn)行探索。

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