陳嬌　孔為民

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京100006

宮頸癌篩查方案研究進(jìn)展

陳嬌孔為民

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京100006

宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康的最常見的婦科惡性腫瘤。宮頸癌篩查是早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌和癌前病變，降低其發(fā)病率和病死率的重要手段。針對(duì)不同地區(qū)資源條件和人群風(fēng)險(xiǎn)度，細(xì)胞學(xué)檢查、人乳頭狀瘤病毒檢測(cè)及肉眼觀察等單獨(dú)或聯(lián)合運(yùn)用均是可選擇的宮頸癌篩查方案。應(yīng)綜合考慮不同篩查方案的效果和成本，選擇最優(yōu)化的篩查方案。

子宮頸癌；篩查；方案；策略

宮頸癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著女性的生命和健康。宮頸癌篩查作為宮頸癌預(yù)防的重要措施，可有效地降低其發(fā)生率和病死率。宮頸癌的篩查方法包括宮頸細(xì)胞學(xué)檢查、人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）檢測(cè)及肉眼觀察法等。受不同國(guó)家及地區(qū)社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平差異的影響，關(guān)于宮頸癌篩查的策略目前尚無統(tǒng)一規(guī)范。如何選擇適合不同地區(qū)和人群的最佳的篩查方案，是醫(yī)療工作者亟待解決的問題。本文綜述目前宮頸癌篩查方案的研究進(jìn)展，為進(jìn)一步制訂和完善宮頸癌篩查策略提供理論依據(jù)。

1　宮頸癌的篩查方案

2012年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（American Cancer Society，ACS）、美國(guó)陰道鏡及宮頸病理學(xué)協(xié)會(huì)（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）、美國(guó)臨床病理協(xié)會(huì)（AmericanSocietyforClinicalPathology，ASCP）宮頸癌篩查指南指出，最佳的宮頸癌篩查方案應(yīng)滿足以下條件：既能早期發(fā)現(xiàn)有可能進(jìn)展為宮頸癌的癌前病變，又避免對(duì)一些良性病變進(jìn)行不必要的治療，使篩查效益最大化而將對(duì)人群的傷害降到最低［1］。此外，還應(yīng)考慮到不同地區(qū)社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件下各種篩查方案的可行性，綜合評(píng)價(jià)不同篩查方案的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)效益，選擇最優(yōu)化的篩查方案。目前可采用的宮頸癌初篩方案包括單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查、單獨(dú)HPV檢測(cè)、細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合HPV檢測(cè)、肉眼觀察法等。

1.1單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查

傳統(tǒng)的巴氏涂片檢查（Pap test）是過去半個(gè)多世紀(jì)以來宮頸癌篩查的標(biāo)準(zhǔn)方法，近年來液基細(xì)胞學(xué)（liquid-based cycology，LBC），特別是薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查（thinprep cytologic test，TCT）的應(yīng)用，增加了標(biāo)本的滿意度，提高了宮頸病變的檢出率。但研究報(bào)道，其發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變的特異度并無明顯改善［2］。細(xì)胞學(xué)檢查假陰性率高，易導(dǎo)致漏診。其假陽性結(jié)果也常見，無明確診斷意義的不典型鱗狀細(xì)胞（atypical squamous cells of unknown significance，ASCUS）是細(xì)胞病理學(xué)最為常見的診斷，大多數(shù)ASCUS細(xì)胞異常并不代表宮頸癌前病變或?qū)m頸癌。李春光等［3］研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為ASCUS者進(jìn)一步行陰道鏡下宮頸組織病理活檢，其中有58.9%為炎癥。因此建議細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為ASCUS者應(yīng)進(jìn)一步分流，可以選擇重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)、HPV分流檢測(cè)或直接行陰道鏡檢查及活檢，其中高危型HPV（high risk HPV，HR-HPV）檢測(cè)被認(rèn)為是最有效的分流方法，可進(jìn)一步篩選出高危人群。若高危型HPV檢測(cè)陽性，需進(jìn)一步進(jìn)行陰道鏡檢查及活檢。發(fā)達(dá)國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)表明，有效的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查使宮頸癌的發(fā)生率和病死率發(fā)生顯著下降。但受實(shí)驗(yàn)設(shè)備和技術(shù)人員的限制，細(xì)胞學(xué)檢查的篩查方案在發(fā)展中國(guó)家和經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)尚不能廣泛推廣。

1.2單獨(dú)HPV檢測(cè)

高危型HPV是宮頸癌發(fā)生的必要原因，近年來隨著人們對(duì)HPV與宮頸癌關(guān)系的認(rèn)識(shí)逐漸加深，宮頸癌的篩查正在轉(zhuǎn)向以HPV檢測(cè)為主的篩查策略。關(guān)于HPV檢測(cè)如何合理地應(yīng)用于宮頸癌的篩查成為了研究的熱點(diǎn)。HPV檢測(cè)作為宮頸癌初篩方法，可聚焦高危人群，根據(jù)HPV感染的類型預(yù)測(cè)宮頸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。大量研究顯示，與細(xì)胞學(xué)檢查相比，單獨(dú)HPV檢查發(fā)現(xiàn)宮頸癌和癌前病變的敏感性更高［4］。而聯(lián)合篩查與單獨(dú)HPV檢測(cè)比較，其發(fā)現(xiàn)高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）的特異度相似或稍高，并沒有更好的保護(hù)作用［5］，因此推薦使用單獨(dú)HPV檢測(cè)用于宮頸癌的初篩。一項(xiàng)關(guān)于單獨(dú)HPV初篩的隨機(jī)研究顯示，HPV檢測(cè)陰性的保護(hù)期限比單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)陰性的時(shí)間更長(zhǎng)，可延長(zhǎng)篩查間隔時(shí)間［6］。Nahvijou等［7］對(duì)不同國(guó)家的篩查策略進(jìn)行系統(tǒng)分析得出結(jié)論，對(duì)于30歲以上女性進(jìn)行單獨(dú)HPV檢測(cè)，篩查間隔時(shí)間5年或更長(zhǎng)時(shí)間，是一種成本效益最高的篩查方法。雖然人群中HPV感染率高，但大多數(shù)為一過性感染，1～2年內(nèi)可自然消退。單純HPV檢測(cè)特異度較低，HPV檢測(cè)陽性并不意味著會(huì)發(fā)生宮頸癌前病變，反而可能導(dǎo)致HPV相關(guān)的良性病變的過度治療或增加陰道鏡轉(zhuǎn)診率。目前關(guān)于HPV檢測(cè)初篩陽性如何進(jìn)行管理的大規(guī)模人群研究極為少見，且缺乏對(duì)HPV檢測(cè)技術(shù)質(zhì)量控制的研究。根據(jù)2012年美國(guó)宮頸癌篩查指南，對(duì)于30歲以上的年輕女性，尚不推薦將單獨(dú)HPV檢測(cè)用于宮頸癌初篩［1］。

與單純細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為ASCUS相似，HPV檢測(cè)初篩結(jié)果陽性者需進(jìn)一步分層管理。研究顯示，對(duì)于HPV陽性結(jié)果的分流，可進(jìn)行基因分型和細(xì)胞學(xué)檢查［8］或進(jìn)行分子生物學(xué)檢測(cè)［9-10］。HPV分型檢測(cè)主要是HPV16和18型的檢測(cè)。HPV檢測(cè)較細(xì)胞學(xué)檢測(cè)敏感度高，而細(xì)胞學(xué)檢查更具特異性，在HPV陽性進(jìn)一步行細(xì)胞學(xué)檢查可降低單獨(dú)HPV檢測(cè)的假陽性率，減少陰道鏡轉(zhuǎn)診率。Louvanto等［11］研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于30歲以上的婦女，HPV篩查陽性細(xì)胞學(xué)分流比單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查更有特異性，敏感性也更高，可有效地發(fā)現(xiàn)宮頸癌。葉宇齊等［12］對(duì)HPV檢測(cè)陽性者行HPV16/18型聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，證實(shí)了其可行性，對(duì)提高高級(jí)別CIN的檢出率有重要的意義。最近有學(xué)者提出，采用HPV16/18分型檢測(cè)進(jìn)行初篩，然后以細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)其他高危型HPV陽性者進(jìn)行分層檢測(cè)的篩查策略［13］。通過高危型HPV檢測(cè)可確定有無HPV感染，同時(shí)結(jié)合細(xì)胞學(xué)檢查等特異性的方法可明確哪些女性應(yīng)立即接受陰道鏡檢查。2014年4月美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了Cobas HPV檢測(cè)用于25歲及以上女性宮頸癌的一線初篩［14］。Cobas HPV檢測(cè)可檢測(cè)出除HPV16和18型外的其他12種高危型HPV。以HPV檢測(cè)為基礎(chǔ)的宮頸癌篩查可能是未來宮頸癌篩查策略的發(fā)展方向，但尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，其可行性需從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)行成本效益分析。

1.3細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合HPV檢測(cè)

單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，尤其是傳統(tǒng)的巴氏涂片，敏感性低，有一定的局限性。而HPV檢測(cè)敏感性較高，HPV檢測(cè)與細(xì)胞學(xué)聯(lián)合檢測(cè)能提高宮頸癌前病變的檢出率，有效地降低細(xì)胞學(xué)篩查假陰性所造成的漏診，對(duì)于宮頸癌的早期篩查具有重要意義。Moyer等［15］研究顯示，HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測(cè)用于宮頸癌篩查，癌前病變的檢出率比單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)高20%～60%，漏診率明顯降低。陳文彬等［16］比較了TCT、HPV及兩者聯(lián)合檢測(cè)在宮頸癌早期及癌前病變篩查中的價(jià)值，結(jié)果顯示TCT檢查的敏感度為62.5%，陰性預(yù)測(cè)值為70.0%，HPV檢測(cè)的敏感度為57.4%；陰性預(yù)測(cè)值為65.2%；而TCT與HPV聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，對(duì)于CINⅡ及以上病變的敏感度為90.2%，陰性預(yù)測(cè)值為89.6%，均較單獨(dú)應(yīng)用時(shí)明顯增加，提示TCT與HPV檢測(cè)聯(lián)合運(yùn)用可提高宮頸癌篩查的靈敏性和準(zhǔn)確性。2012年ACS/ASCCP/ASCP宮頸癌篩查指南推薦，對(duì)于30～65歲女性，HPV檢測(cè)與細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合用于宮頸癌的篩查是最優(yōu)的篩查方案，兩者均陰性者可每5年篩查一次［1］。HPV陰性細(xì)胞學(xué)ASCUS者發(fā)生癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)與兩者均陰性相同。HPV和細(xì)胞學(xué)檢測(cè)均陽性者發(fā)生高級(jí)別CIN的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而兩者均陰性時(shí)風(fēng)險(xiǎn)較低，可延長(zhǎng)篩查間隔時(shí)間。Katki等［17］比較了3年內(nèi)單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)和5年內(nèi)HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測(cè)的30歲以上的婦女患CINⅢ的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)間隔5年的聯(lián)合篩查比間隔3年的細(xì)胞學(xué)篩查更具有保護(hù)意義。對(duì)于高危型HPV陽性而細(xì)胞學(xué)陰性者可在12個(gè)月內(nèi)重復(fù)聯(lián)合檢測(cè)或進(jìn)行HPV16/18分型檢測(cè)。2012年美國(guó)新的宮頸癌篩查指南指出，對(duì)于30歲以上婦女細(xì)胞學(xué)檢查正常但高危型HPV檢測(cè)陽性者，用HPV16/18分型檢測(cè)進(jìn)行分流，HPV16/18陽性者應(yīng)立即行陰道鏡檢查［1］。Wright等［18］研究顯示HPV16/18陽性者發(fā)生CINⅡ陽性的風(fēng)險(xiǎn)是11.4%，高危型HPV陽性者為6.4%，陰性者僅為0.6%。該方案篩查技術(shù)先進(jìn)，漏診率較低，但成本相對(duì)較高，需要專門的設(shè)備和技術(shù)人員，適用于經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)或經(jīng)濟(jì)條件允許的婦女宮頸癌篩查。

1.4肉眼觀察法

肉眼觀察法指不經(jīng)任何放大裝置，通過肉眼直接觀察宮頸上皮對(duì)化學(xué)溶液染色的反應(yīng)來診斷宮頸病變。包括醋酸肉眼觀察（visual inspection with acetic acid，VIA）和碘染色肉眼觀察（visual inspection with Lugol's iodine，VILI）。該方法成本較低，設(shè)備簡(jiǎn)單，易于培訓(xùn)和掌握。但其靈敏性和特異性較低，主要用于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)、醫(yī)療資源落后的地區(qū)宮頸癌的初篩［19］。高麗敏等［20］研究證實(shí)了我國(guó)農(nóng)村地區(qū)采用VIA進(jìn)行宮頸癌篩查的經(jīng)濟(jì)可行性。但肉眼觀察法假陽性率高，因此，對(duì)于條件允許者，需進(jìn)一步陰道鏡檢查或活檢明確診斷，避免過度治療。

2　不同國(guó)家和地區(qū)宮頸癌的篩查策略

已建立完善宮頸癌篩查制度的發(fā)達(dá)國(guó)家的流行病學(xué)資料顯示，其發(fā)生率和死亡率已大幅度下降。而在發(fā)展中國(guó)家和地區(qū)，由于無法開展系統(tǒng)性的篩查，宮頸癌的發(fā)病率仍居高不下。受經(jīng)濟(jì)水平和衛(wèi)生資源的影響，不同國(guó)家及地區(qū)的宮頸癌篩查策略差異明顯。關(guān)于宮頸癌篩查方案目前國(guó)內(nèi)外尚無統(tǒng)一的規(guī)范。目前國(guó)內(nèi)外越來越多的研究支持HPV檢測(cè)作為宮頸癌篩查方法，單獨(dú)或與細(xì)胞學(xué)聯(lián)合用于宮頸癌的篩查。

2.1美國(guó)宮頸癌篩查策略

美國(guó)是最早使用HPV檢測(cè)用于宮頸癌篩查的國(guó)家。早在2001年就開始采用HPV檢測(cè)用于細(xì)胞學(xué)ASCUS的分流，2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了（Hybrid Capture 2，HC-2）HPV聯(lián)合巴氏涂片檢查用于30歲以上婦女的篩查。2012年ACS/ASCCP/ASCP宮頸癌篩查指南推薦，對(duì)于30歲以上婦女宮頸癌的最佳篩查方案是細(xì)胞學(xué)與HPV檢測(cè)聯(lián)合篩查，或可行單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)［1］。同年美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）也批準(zhǔn)了細(xì)胞學(xué)和HPV檢測(cè)聯(lián)合用于宮頸癌的篩查［15］。然而尚沒有足夠的證據(jù)支持或反對(duì)單獨(dú)使用HPV檢測(cè)用于宮頸癌篩查。其關(guān)鍵的問題在于：盡管HPV檢測(cè)用于宮頸癌篩查很有前景，但單獨(dú)HPV檢測(cè)的危害不能量化，且對(duì)于陽性結(jié)果缺乏一個(gè)很好的評(píng)價(jià)管理措施。

2.2歐洲國(guó)家宮頸癌篩查策略

在歐洲國(guó)家，細(xì)胞學(xué)篩查仍是宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)篩查方法，HPV檢測(cè)技術(shù)僅在少數(shù)地區(qū)使用［21］。近年來，多個(gè)研究組進(jìn)行了以HPV為基礎(chǔ)的宮頸癌篩查的隨機(jī)研究。芬蘭一項(xiàng)以人口為基礎(chǔ)的隨機(jī)研究顯示，HPV初篩陽性細(xì)胞學(xué)分流比單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查發(fā)現(xiàn)CINⅢ陽性更敏感［22］。瑞典和荷蘭的研究證明，細(xì)胞學(xué)檢查與HPV檢測(cè)聯(lián)合用于宮頸癌篩查比單獨(dú)細(xì)胞學(xué)更能發(fā)現(xiàn)高級(jí)別CIN［23-24］。這些研究均支持HPV檢測(cè)用于宮頸癌篩查。而英國(guó)曼切斯特的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，細(xì)胞學(xué)聯(lián)合HPV篩查發(fā)現(xiàn)CINⅢ陽性與單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查相比，并無明顯提高［25］。HPV檢測(cè)在歐洲國(guó)家的應(yīng)用也在逐漸增加。

2.3我國(guó)宮頸癌篩查策略

我國(guó)地域廣闊、人口眾多，經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生發(fā)展不平衡，目前尚無系統(tǒng)的有組織的宮頸癌篩查策略。我國(guó)宮頸癌篩查覆蓋率較低，宮頸癌及癌前病變的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷主要依靠婦女的機(jī)會(huì)性篩查［26］。最近一項(xiàng)研究表明，近20年來我國(guó)宮頸癌的發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)，迫切需要建立適合我國(guó)國(guó)情的宮頸癌篩查體系［27］。針對(duì)我國(guó)不同地區(qū)的資源條件及人群風(fēng)險(xiǎn)度，2004年中國(guó)癌癥研究基金會(huì)提出了3種篩查方案。其中最佳方案是同時(shí)進(jìn)行TCT和HPV檢測(cè)，適宜于經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)和條件較好的婦女；一般方案是傳統(tǒng)巴氏涂片和HPV檢測(cè)，適宜于中等發(fā)達(dá)地區(qū)的篩查；基本方案僅用肉眼觀察法，適用于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)、醫(yī)療資源落后的地區(qū)［28］。近年來HPV檢測(cè)在宮頸癌篩查中的作用越來越重要。趙方輝等［29］研究指出，根據(jù)不同地區(qū)資源條件和患者個(gè)人意愿，我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)可選用HPV初篩LBC分流方法或LBC初篩HPV分流方法作為篩查手段；而單獨(dú)以LBC或HPV檢測(cè)方法作為初篩手段可用于中等發(fā)達(dá)城市；對(duì)于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，可選擇HPV初篩VIA分流，以進(jìn)一步提高宮頸癌的篩查效力。如何制訂和完善適合我國(guó)國(guó)情的宮頸癌篩查策略，還需進(jìn)一步研究。

2.4北京市宮頸癌篩查方案

2008年，北京市在全國(guó)率先啟動(dòng)兩癌免費(fèi)篩查試點(diǎn)工作，并于2009年在全市全面推開［30］，取得了良好的社會(huì)反響。通過宮頸癌篩查，宮頸癌前病變和早期宮頸癌的檢出率明顯增加，宮頸癌的早期診斷率得到了提高。目前北京市兩癌篩查中宮頸癌篩查主要采用單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查的方案。從2011年開始北京市將適齡戶籍婦女免費(fèi)兩癌篩查工作納入兩年一次的長(zhǎng)效機(jī)制。

綜上所述，宮頸癌篩查作為宮頸癌的二級(jí)預(yù)防措施是降低宮頸癌發(fā)生率和病死率的重要手段。在不同的國(guó)家和地區(qū)，宮頸癌的篩查方案和策略存在差異，尚無統(tǒng)一的規(guī)范。應(yīng)綜合考慮不同地區(qū)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平和人群的差異，選擇最優(yōu)的篩查方案，充分發(fā)揮篩查的作用，最大限度地降低宮頸癌的發(fā)病率和病死率。

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Research progress of cervical cancer screening strategies

CHEN JiaoKONG Weimin
Department of Gynecological Oncology，Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital，Beijing100006，China

Cervical cancer is one of the common malignant tumors of the female genitals，which seriously threatens the health of female.Cervical cancer screening is significant measure to detect cervical cancer and precancerous lesion early and to reduce the incidence rate and mortality.Cervical cytology screening，HPV testing and direct inspection alone or co-testing are all proper cervical cancer screening strategies proposed for different regions and population risk degree.We need to consider the effectiveness and cost，and choose the most optimized screening strategies.

Cervical cancer；Screening；Strategies

R737.33

A

1673-7210（2015）05（b）-0027-05

2015-02-05本文編輯：任念）

北京市科委重點(diǎn)項(xiàng)目（D131100005313009）。

陳嬌（1990-），女，首都醫(yī)科大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科專業(yè)2014級(jí)在讀碩士研究生；研究方向：婦科腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

孔為民（1967-），男，博士，主任醫(yī)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科副主任；研究方向：婦科腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。