楊成云　萬映蘭　李夢(mèng)君　周小娟

江西省南昌市南昌縣人民醫(yī)院感染性疾病科，江西南昌330200

抗結(jié)核治療導(dǎo)致乙型肝炎病毒再激活3例

楊成云萬映蘭李夢(mèng)君周小娟

江西省南昌市南昌縣人民醫(yī)院感染性疾病科，江西南昌330200

我國肺結(jié)核合并慢性HBV感染者多見，該種患者抗結(jié)核治療可導(dǎo)致HBV再激活，致抗結(jié)核治療的中斷、延遲或提前終止，易引起結(jié)核播散或耐藥。南昌市南昌縣人民醫(yī)院2014年6～7月收治了3例抗結(jié)核治療導(dǎo)致HBV再激活病例，此3例患者在治療過程中獲得相似的療效，提示接受抗結(jié)核藥物治療前抗病毒的重要性，而化療過程中一旦發(fā)生HBV再激活，選擇強(qiáng)效、高屏障耐藥的抗病毒藥物能夠迅速降低HBV DNA水平，減輕因HBV再激活導(dǎo)致的肝功能損害，增加有效抗結(jié)核治療的機(jī)會(huì)。

結(jié)核?。豢菇Y(jié)核聯(lián)合化療方案；乙型肝炎病毒；再激活

我國是結(jié)核病發(fā)病較高的國家之一，現(xiàn)有結(jié)核患者約600萬。同時(shí)，我國又是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的高流行地區(qū)，人群中慢性HBV感染為5%～18%，全國約有1.2億例慢性HBV感染者，故臨床上肺結(jié)核合并慢性HBV感染者多見。合并慢性HBV感染的結(jié)核病的治療已成為一個(gè)不可忽視的課題。異煙肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）等作為抗結(jié)核治療的聯(lián)合用藥，被稱為抗結(jié)核聯(lián)合化療方案（anti-tubercolosis combined chemotherapy protocois，ATT）。由于抗結(jié)核治療一般為長期聯(lián)合用藥，藥物性肝損害的發(fā)生率也相應(yīng)較高，約為21%。尤其是結(jié)核病合并HBV感染患者抗結(jié)核治療所致藥物性肝炎的病死率明顯增高，該種患者抗結(jié)核治療導(dǎo)致肝功能受損達(dá)46%左右［1-3］，或可導(dǎo)致HBV再激活。在抗結(jié)核治療的過程中，HBV-DNA升高大于10倍或其絕對(duì)值達(dá)到1.0×109copies/mL，并排除其他感染，即可診斷為HBV再激活［4］。對(duì)于此類患者，往往致抗結(jié)核治療的中斷、延遲或提前終止，易引起結(jié)核播散或耐藥。南昌市南昌縣人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）感染性疾病科2014年6～7月收治了3例抗結(jié)核治療引起HBV再激活的患者，現(xiàn)報(bào)道如下：

1　病例資料

1.1病例一

患者，女，38歲，因納差、乏力伴上腹部不適4～5 d于2014-07-02入院?；颊?0年前發(fā)現(xiàn)感染“乙肝病毒”，但一直未予以治療。2014-06-14，患者在南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院診斷為“結(jié)核性胸膜炎”并給予2HRZE/7HR方案抗結(jié)核治療及護(hù)肝治療（護(hù)肝片）。2014-06-12，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢查：肝功能正常；HBV-DNA示：陰性；術(shù)前四項(xiàng)：乙肝表面抗原（HBsAg）陽性、乙肝e抗體（HBeAb）陽性、乙肝核心抗體（HBcAb）陽性、余陰性；彩超示：肝、膽、脾、胰腺未見明顯異常。2014-06-27，患者服用抗結(jié)核藥物后感納差、乏力伴上腹部不適，于南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院復(fù)診，檢查結(jié)果：肝功能示：總膽紅素（TBIL）8.60 μmoL/L、直接膽紅素（DBIL）6.70 μmoL/L、間接膽紅素（IBIL）1.90 μmoL/L、谷草酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）644.10 U/L、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）405.10 U/L、γ谷酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）100.10 U/L、尿酸（UA）449.10 μmoL/L；乙肝病毒標(biāo)志物：HBsAg陽性、HBsAb陰性、HBeAg陰性、HBeAb陽性、HBcAb陽性；HBV-DNA 7.10× 106copies/mL；胸、腹部彩超示：①右側(cè)包裹樣胸腔積液，②肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，膽、脾、胰腺未見明顯異常。因醫(yī)保報(bào)支原因轉(zhuǎn)來我院。臨床考慮HBV再激活，遂停止抗結(jié)核治療，充分知情同意下給予恩替卡韋抗病毒治療（0.5 mg，qd），同時(shí)給予解毒、降酶護(hù)肝（還原性谷胱甘肽、異甘草酸鎂）。2014-07-10，復(fù)查肝功能示：TBIL 9.70 μmol/L、DBIL 6.90 μmol/L、IBIL 1.80 μmol/L、ALT 181.10 U/L、AST 145.10 U/L、γ-GT 76.40 U/L、UA 337.10 μmol/L。2014-07-16，調(diào)整抗結(jié)核治療，方案2HRft2ELfx/7HRft2（Rft：利福噴丁，Lfx：左氧氟沙星）。2014-07-24，復(fù)查肝功能大致正常，HBV-DNA示陰性遂出院繼續(xù)治療。目前仍在隨訪中。

1.2病例二

患者，男，58歲，因上腹部不適2 d，于2014-07-04入院?；颊呒韧小奥砸腋巍笔?～7年，曾以中草藥治療（具體不詳），但一直未行抗病毒治療。有“肺結(jié)核”治療及密切接觸史。2014-04，因“亞急性播散型肺結(jié)核，兩肺（右上空洞）涂陽，復(fù)治并支氣管播散，縱膈淋巴結(jié)結(jié)核，慢性阻塞性肺疾病，慢性肺源性心臟病，2型糖尿病”先后在江西省胸科醫(yī)院及我院感染性疾病科住院治療。給予抗結(jié)核治療，治療方案：24PaP-toRft2ZE（Pa：對(duì)氨基水楊酸異煙肼，Pto：丙硫異煙胺），并以甘草酸二銨腸溶膠囊護(hù)肝治療。2014-04-22，我院檢查肝功能示：TBIL 13.8 μmol/L、ALT 95 U/L、AST 47 U/L、γ-GT 184 U/L、UA 141 μmol/L、葡萄糖（GLU）6.21mmol/L；術(shù)前四項(xiàng)：HBsAg陽性、HBeAb陽性、HB-cAb陽性、余陰性；腹部彩超：①輕度脂肪肝，②膽、胰、雙腎、雙輸尿管無異常；HBV-DNA示：≤5.0× 102copies/mL。2014-05-27，復(fù)查肝功大致正常。2014-07-02，患者感上腹部不適，遂來我院肺科門診，門診檢查肝功能示：TBIL 35.6 μmol/L、DBIL 18.1 μmol/L、IBIL 17.5 μmol/L、ALT 989 U/L、AST 587 U/L、γ-GT 74 U/L。門診以“藥物性肝炎，肺結(jié)核并感染”收入院。入院后檢查：乙肝病毒標(biāo)志物：HBsAg陽性、HBsAb陰性、HBeAg陽性、HBeAb陰性、HBcAb陽性、HBcAb-IgM陽性、PreS1陽性；HBV-DNA示：5.76×105copies/mL；腹部彩超示：①肝實(shí)質(zhì)回聲致密，②膽、脾、雙腎、輸尿管、膀胱未見異常。臨床考慮HBV再激活，遂停止抗結(jié)核治療，患者不同意抗病毒治療，給予解毒、降酶護(hù)肝（水飛薊賓膠囊、還原性谷胱甘肽、異甘草酸鎂），同時(shí)降糖等對(duì)癥及支持處理?；颊呱细共坎贿m不見緩解，并出現(xiàn)納差、乏力，尿液加深、變黃，有時(shí)感惡心、嘔吐不適癥狀。2014-07-12，復(fù)查肝功能示：TBIL 57.6 μmol/L、DBIL 33.4 μmol/L、IBIL 25.2 μmol/L、ALT 346 U/L、AST 287 U/L、γ-GT 129 U/L。2014-07-15，復(fù)查肝功能示：TBIL 81.9 μmol/L、DBIL 56.4 μmol/L、IBIL 25.5 μmol/L、ALT 321U/、AST 278U/L、γ-GT 165 U/L。經(jīng)反復(fù)多次向患者及家屬告知抗病毒治療的重要性，于2014-07-18在患者充分知情同意下給予恩替卡韋抗病毒治療（0.5 mg，qd），并給予糖皮質(zhì)激素（氫化可的松）大劑量沖擊療法3 d。2014-07-26，肝功能示：TBIL 48.60 μmol/L、DBIL 36.10 μmol/L、IBIL 12.50 μmol/L、ALT 144.10 U/L、AST 105.10 U/L、γ-GT 160.10 U/L。2014-08-02，復(fù)查肝功能大致正常，重新抗結(jié)核治療，按原方案：24Pa PtoRft2ZE。2014-08-16，復(fù)查肝功能正常，HBV-DNA示：≤5.0×102copies/mL，遂出院繼續(xù)治療。目前仍在肺科門診隨訪中。

1.3病例三

患者，男，61歲，因納差、乏力半月于2014-07-05入院?；颊?年前出國體檢發(fā)現(xiàn)乙肝病毒標(biāo)志物“小三陽”，未予以治療。患者于2014-05-02在江西省胸科醫(yī)院診斷為“①繼發(fā)型肺結(jié)核，兩上肺，涂陰，初治；②右側(cè)結(jié)核性胸膜炎”并予“2HRZE/7HR方案”抗結(jié)核治療，服藥規(guī)律。2014-05-03，江西省胸科醫(yī)院術(shù)前四項(xiàng)：HBsAg陽性、HBeAb陽性、HBcAb陽性、余陰性；肝功能示：TBIL 26.0 μmol/L、DBIL 14.9 μmol/L、IBIL 11.01 μmol/L、ALT 46 U/L、AST 23U/L；HBV-DNA數(shù)據(jù)不詳；胸、腹部彩超：①右側(cè)胸腔大量積液，②肝、膽、胰、雙腎、雙輸尿管正常。2014-06-13，我院胸部CT示：右側(cè)肺底積液，部分包裹?；颊哂?014-06-20始服用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)納差、全身乏力，故來我院就診，我院門診擬以“藥物性肝炎，肺結(jié)核”收入院。2014-07-06，入院后患者檢查：肝功能示：TBIL 38.60 μmol/L、DBIL 26.70 μmol/L、IBIL 11.90 μmol/L、ALT 944.10 U/L、AST 605.10 U/L、γ-GT 160.10 U/L、UA 449.10 μmol/L；HBV-DNA：5.0×104copies/mL；胸、腹部彩超示：①右側(cè)包裹樣胸腔積液（少量），②肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，膽、脾胰腺未見明顯異常。臨床考慮HBV再激活，遂停止抗結(jié)核治療，在患者充分知情同意下給予恩替卡韋抗病毒治療（0.5 mg，qd），同時(shí)給予解毒、降酶護(hù)肝治療（異甘草酸鎂、還原性谷胱甘肽）。2014-07-13，復(fù)查肝功能大致正常，調(diào)整抗結(jié)核治療，進(jìn)行鞏固期治療方案：7HRft2。2014-07-20，復(fù)查肝功能正常，病情好轉(zhuǎn)出院。2014-08-15，復(fù)查肝功能正常，HBV-DNA：≤5.0×102copies/mL。目前仍在隨訪中。

2　討論

我國是結(jié)核病發(fā)病較高的國家之一，同時(shí)，我國為HBV感染高流行地區(qū)，臨床上肺結(jié)核合并慢性HBV感染者多見。近年來，合并HBV感染的肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療后再激活問題日益受到人們重視，HBV再激活是合并HBV感染的肺結(jié)核患者化療過程中出現(xiàn)肝功能受損甚至肝衰竭的主要危險(xiǎn)因素［5-7］。HBV再激活可能發(fā)生于抗結(jié)核治療過程中或抗結(jié)核治療總療程結(jié)束后［9］。盡管一些患者的HBV再激活經(jīng)過治療可以得到恢復(fù)，但肝功能異常及HBV DNA水平升高，常使得抗結(jié)核治療中斷，進(jìn)而可能危及到患者的預(yù)后。近年多數(shù)研究顯示，合并HBV感染的肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療后發(fā)生HBV再激活并需要中斷治療或影響治療計(jì)劃的患者超過70%，而未發(fā)生HBV再激活的患者中僅30%需要中斷治療或影響治療計(jì)劃。因此，HBV再激活意味著抗結(jié)核治療的中斷、延遲甚至提前終止，導(dǎo)致治療失敗，結(jié)核播散，合并HBV感染的肺結(jié)核患者避免HBV再激活的發(fā)生顯得十分必要。

化療藥物引起HBV再激活的機(jī)制尚未完全清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其過程分為兩個(gè)階段：第一階段，化療藥物的應(yīng)用引起免疫系統(tǒng)被抑制，特別是抑制T淋巴細(xì)胞功能，導(dǎo)致病毒復(fù)制增強(qiáng)，感染HBV肝細(xì)胞數(shù)目增加，表現(xiàn)為血清中檢測(cè)到HBV DNA或其水平升高、血清HBeAg釋放；第二階段，停用細(xì)胞毒性藥物后，隨著T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能恢復(fù)，免疫細(xì)胞攻擊受病毒感染的肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞的快速損傷，臨床表現(xiàn)為肝炎，甚至肝功能衰竭。有研究結(jié)果顯示，HBV再激活可發(fā)生在化療期間及化療結(jié)束后，常見于化療開始后4～36周（中位16周）［10-11］。因此，在化療前了解患者HBV復(fù)制狀態(tài)，在化療期間、化療后的一段時(shí)間密切監(jiān)測(cè)HBV標(biāo)志物、HBVDNA及肝功能變化非常重要。

最新慢性乙型肝炎防治指南指出，對(duì)于應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV標(biāo)志物、HBVDNA及肝功能變化，及時(shí)加用抗病毒治療［10，12］。我國目前獲得批準(zhǔn)并應(yīng)用于臨床的抗病毒藥物包括干擾素（interferon，IFN）和核苷（酸）類似物（nucleotide analogues，NAs）。但常規(guī)IFN治療可能加重肝細(xì)胞破壞而導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害，且藥物不良反應(yīng)（如骨髓抑制）限制了IFN的臨床應(yīng)用。NAs通過抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶，有效減少HBV病毒血癥，而且NAs不良反應(yīng)與細(xì)胞毒性藥物不重疊，兩者可以同時(shí)使用。目前認(rèn)為，NAs預(yù)防和治療結(jié)核病患者HBV再激活有3種方式：預(yù)防用藥、早期療法和延遲干預(yù)［13］。

我國肺結(jié)核患者合并慢性HBV多見，理論上該種患者在抗結(jié)核的化療過程中更容易出現(xiàn)HBV再激活，病毒活躍復(fù)制不僅導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生、復(fù)發(fā)，同時(shí)也可能導(dǎo)致各種終末期肝病事件發(fā)生，如肝功能衰竭、消化道出血、肝性腦病和肝-腎綜合征等，嚴(yán)重危脅患者的生命。已有研究表明，HBsAg陽性的無癥狀攜帶者中，經(jīng)肝組織活檢證實(shí)肝臟正常者僅占少數(shù)，大多數(shù)都有不同程度的肝損害。因此，積極預(yù)防和治療HBV再激活顯得尤為重要。

本文報(bào)道3例抗結(jié)核治療引起HBV再激活的患者治療過程中獲得相似的療效，提示接受抗結(jié)核藥物治療前抗病毒的重要性，而化療過程中一旦發(fā)生HBV再激活，選擇強(qiáng)效、高屏障耐藥的抗病毒藥物能夠迅速降低HBV DNA水平，減輕因HBV再激活導(dǎo)致的肝功能損害，增加有效抗結(jié)核治療的機(jī)會(huì)。恩替卡韋作為強(qiáng)效、高屏障耐藥的抗病毒藥物，對(duì)HBV有較好的抑制作用，已被證實(shí)在HBV再激活期間可有效控制病毒復(fù)制，使患者肝功能維持在良好的狀態(tài)，保證化療的連續(xù)［14］。然而，關(guān)于HBV相關(guān)性結(jié)核病患者抗結(jié)核治療仍缺乏大規(guī)模高質(zhì)量臨床研究，關(guān)于抗病毒藥物的療程、是否早期聯(lián)合核苷類藥物、停藥時(shí)機(jī)問題仍是目前爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。同時(shí)，需要從分子生物學(xué)、免疫學(xué)、藥理學(xué)、遺傳學(xué)等多學(xué)科作進(jìn)一步深入探討研究。因此，有必要盡快建立抗結(jié)核治療所致HBV再激活的數(shù)據(jù)庫，加強(qiáng)抗結(jié)核治療所致HBV再激活的基礎(chǔ)、臨床研究力度，以逐漸建立抗結(jié)核治療所致HBV再激活的專家共識(shí)或指南。

［1］楊軍.HBsAg攜帶者抗結(jié)核病治療致肝損害臨床分析［J］.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2010，7（4）：371-373.

［2］易志勇.HBsAg陽性患者抗結(jié)核治療肝臟毒副反應(yīng)觀察［J］.現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2008，34（4）：287.

［3］涂鐘玲.HBsAg陰性和陽性肺結(jié)核患者化療中肝損害的比較［J］.數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2007，20（6）：805.

［4］Yeo W，cHAN PK，Ho WM，et al.Lanfivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B antigen seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy［J］.Clin Oneol，2004，22（5）：927-934.

［5］鄧國防，孫麗珍，曹冬風(fēng)，等.拉米夫定在肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎病毒感染治療的臨床探討［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2008，2（19）：174-175.

［6］楊洪霞，王書圣.106例抗結(jié)核藥物肝損害分析［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2007，1（1）：28-29.［7］劉軍.抗結(jié)核藥物對(duì)感染乙型肝炎病毒的肺結(jié)核患者肝功能的影響［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，40（12）：1106-1107.

［8］Lalazar G，Rund D，Shouval D.Screening，prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematologicalmalignancies［J］.Br J Haematol，2007，136：699-712.

［9］吳先見，范曉軍，王中華.抗肺結(jié)核治療對(duì)乙型肝炎病毒標(biāo)志陽性患者肝功能的影響［J］.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2007，14（4）：74-75.

［10］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志：電子版，2011，3（1）：75-76.

［11］祁亞賓，邱玲，姜紅麗，等.藥物性肝損傷394臨床特點(diǎn)分析［J］.臨床肝膽病雜志，2014，30（5）：438-441.

［12］Hui CK，Cheung WW，Zhang HY，et al.Kinetics and risk of de novo hepatitis B infection in HBsAg-negative patients undergoing cytotoxic chemotherapy［J］.Gastroeuterology，2006，131（1）：59-68.

［13］Lubel JS，Angus PW.Hepatitis B reactivation in patients receiving cytotoxic henmtherapy：diagnosis and management［J］.J Gastroenterol Hepatol，2010，25：864-871.

［14］Watanabe M，Shibuya A，Takdad J，etal.Entecavir is an optional agent to prevent hepatitis B virus（HBV）reactivation:a review of 16 patients［J］.Eur J intern Med，2010，21（4）：333-337.

Three cases of hepatitis B virus reactivated during anti-TB therapy

YANG ChengyunWAN YinglanLI MengjunZHOU Xiaojuan
Department of Infectious Disease，People's Hospital of Nanchang County in Nanchang City，Jiangxi Province，Nanchang 330200，China

In China，tuberculosis with chronic HBV patients are more common，hepatitis B virus reactivated during anti-TB therapy will lead to anti-TB treatment interruption，delaying or terminating early，easy causing drug-resistant tuberculosis or disseminated.3 cases of hepatitis B virus reactivated during anti-TB therapy have been treated in the People's Hospital of Nanchang County in Nanchang City，these 3 patients got the similar treatment effect，that prompts the anti-virus is important before anti-TB treatment，and when hepatitis B virus is reactivated during antituberculosis therapy，selecting potent，high barrier resistant anti-virus drugs can decreases HBV DNA level rapidly，lighten liver function lesion causing by HBV reactivated，increase the chance of effective anti-TB.

Tubercolosis；Auti-TB with chemotherapy regimens；Hepatitis B virus；Reactivation

R521；R512.6

A

1673-7210（2015）05（b）-0144-04

2014-11-21本文編輯：蘇暢）

楊成云（1971.5-），男，副主任醫(yī)師，江西省南昌縣人民醫(yī)院感染性疾病科主任；研究方向：感染性疾病的規(guī)范化治療、內(nèi)科危急重癥的救治。