丁曉明等

中圖分類號(hào)：R54；R4451文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009_816X（2015）04_0315_03

doi：103969/jissn1009_816x20150418腦血管病嚴(yán)重危害人類健康，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是其重要病理基礎(chǔ)，斑塊的不穩(wěn)定性是導(dǎo)致腦梗死的主要病因。相關(guān)研究顯示斑塊內(nèi)新生血管（intraplaque neovascularization， IPN）與斑塊的進(jìn)展及不穩(wěn)定性密切相關(guān)，并且是斑塊內(nèi)出血（intraplaque haemorrhage，IPH）的主要來源[1]。超聲造影（contrast_enhanced ultrasound，CEUS）可以用來檢測(cè)并定量評(píng)價(jià)IPN[2～5]。本文主要對(duì)CEUS評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊的應(yīng)用現(xiàn)狀及最新進(jìn)展作一綜述。

1IPN與易損斑塊的關(guān)系

營養(yǎng)頸動(dòng)脈的血供主要來自外膜的滋養(yǎng)血管，而IPN由滋養(yǎng)血管產(chǎn)生。易損斑塊內(nèi)含有豐富的IPN，這種血管脆弱、容易破裂出血，IPH刺激斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶或膠原酶，消化纖維帽，導(dǎo)致斑塊潰瘍、破裂并繼發(fā)血栓形成，出血后紅細(xì)胞膜上膽固醇的釋放成為斑塊內(nèi)游離膽固醇的一個(gè)重要來源，促進(jìn)了巨噬細(xì)胞浸潤及脂質(zhì)核心的擴(kuò)大。因此IPN是導(dǎo)致斑塊進(jìn)展及不穩(wěn)定的重要因素。

2CEUS評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊

21CEUS評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊的原理：CEUS通過外周靜脈注射造影劑增強(qiáng)血液的背向散射，可顯著增強(qiáng)超聲顯像中血池與組織的對(duì)比度，不僅能夠提高動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的顯示率，還能夠觀察IPN的生成[6]。目前使用的造影劑微氣泡是由不同成分的膜包裹氟化合物氣體構(gòu)成，直徑約2～6μm，小于紅細(xì)胞直徑，但具有與紅細(xì)胞相似的血流動(dòng)力學(xué)特性，可自由通過組織微循環(huán)，是一種理想的血管內(nèi)示蹤劑[7]。CEUS可以用來檢測(cè)并定量評(píng)價(jià)IPN，其主要定量分析指標(biāo)有：感興趣區(qū)（region of interest，ROI）；到達(dá)時(shí)間（arrival time，AT）：造影劑從肘靜脈開始注射到ROI內(nèi)出現(xiàn)的時(shí)間；到達(dá)時(shí)間差（difference of arrival time，DAT）：DAT=AT斑塊-AT頸動(dòng)脈；達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）：造影劑從肘靜脈開始注射到ROI內(nèi)達(dá)到最高濃度的時(shí)間；達(dá)峰時(shí)間差（difference of time to peak，DTTP）：DTTP=TTP斑塊-TTP頸動(dòng)脈；基礎(chǔ)強(qiáng)度（basic intensity， BI）；峰值強(qiáng)度（peak intensity，PI）；增強(qiáng)強(qiáng)度（enhanced intensity，EI）：EI=PI-BI；時(shí)間-強(qiáng)度曲線（time_intensity curve，TIC）。頸動(dòng)脈斑塊CEUS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]：Ⅰ級(jí)，斑塊無增強(qiáng)；Ⅱ級(jí)，斑塊基底部增強(qiáng)；Ⅲ級(jí)，斑塊基底部和肩部增強(qiáng)；Ⅳ級(jí)，斑塊基底部、肩部及內(nèi)部增強(qiáng)。

22CEUS評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊的優(yōu)點(diǎn)：CEUS評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊具有顯像效果好、實(shí)時(shí)成像、定量分析、操作簡便、無輻射、無損性、相對(duì)價(jià)廉、適用面廣等諸多優(yōu)點(diǎn)。

23CEUS評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊的局限性：（1）斑塊所致衰減影響IPN的顯示；（2）勾畫ROI時(shí)易受患者呼吸、吞咽動(dòng)作及操作者移動(dòng)探頭的影響；（3）頸動(dòng)脈斑塊及IPN實(shí)際上是三維立體的結(jié)構(gòu)，IPN的走行方向和分布是在立體的空間范圍內(nèi)，而當(dāng)前CEUS評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊一般采用二維成像模式，無法顯示成像平面外的IPN。

3CEUS評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊的應(yīng)用現(xiàn)狀

31提高低回聲斑塊及潰瘍的檢出率：Feinstein等[9]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用CEUS可發(fā)現(xiàn)更多二維或彩色多普勒超聲（color Doppler ultrasound，CDUS）遺漏的低回聲斑塊，準(zhǔn)確地勾勒出斑塊的輪廓并能清晰顯示潰瘍部位造影劑的填充，大大提高了低回聲斑塊及潰瘍的檢出率。van den Oord等[10]對(duì)100例無癥狀患者的頸動(dòng)脈分別進(jìn)行傳統(tǒng)超聲及CEUS檢查，CEUS檢出頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者88例，傳統(tǒng)超聲只檢出其中的77例，遺漏的均為低回聲斑塊。Ten Kate Gerrit等[11]研究了20例患者的39個(gè)頸動(dòng)脈斑塊，以計(jì)算機(jī)斷層血管成像（computed tomographic angiography，CTA）為標(biāo)準(zhǔn)，CDUS檢測(cè)潰瘍的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為29%、73%、54%、46%和57%，CEUS檢測(cè)潰瘍的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為88%、59%、72%、63%和87%。檢測(cè)IPN，其主要用途如下。

32識(shí)別易損斑塊，預(yù)測(cè)腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)：相關(guān)研究表明：CEUS對(duì)軟斑塊IPN的檢出率明顯高于硬斑塊[12]，與扁平型斑塊相比，不規(guī)則型和潰瘍型斑塊內(nèi)存在更多的IPN[13]。何慧療等[8]運(yùn)用CEUS分別對(duì)81例腦梗死患者和95例非腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈斑塊CEUS增強(qiáng)級(jí)別是預(yù)測(cè)腦梗死的一個(gè)有效指標(biāo)，增強(qiáng)級(jí)別越高，腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)越大。Zhou等[14]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用CEUS檢測(cè)到的頸動(dòng)脈IPN與經(jīng)顱多普勒（transcranial color Doppler，TCD）檢測(cè)到的微栓子（monitoring of microembolic signals，MES）存在相關(guān)性，而傳統(tǒng)CDUS檢測(cè)頸動(dòng)脈斑塊的聲學(xué)特征與MES不存在相關(guān)性，證明CEUS可以較傳統(tǒng)超聲更好地識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)斑塊。Hjelmgren等[4]提出了一套對(duì)比量化程序（Contrast Quantification Program，CQP），采用標(biāo)準(zhǔn)化的方法對(duì)頸動(dòng)脈斑塊CEUS檢查結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）病史的患者，其CQP相關(guān)測(cè)值顯著高于無癥狀的受檢者，并且CQP相關(guān)測(cè)值具有很高的可重復(fù)性，因此在識(shí)別易損斑塊和預(yù)測(cè)患者未來發(fā)生腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)方面具有重要的臨床評(píng)估價(jià)值。

33藥物治療的療效評(píng)估：Tian等[15]將20只兔子通過球囊損傷及高膽固醇飲食建立頸動(dòng)脈粥樣硬化模型，第16周進(jìn)行頸動(dòng)脈CEUS檢查測(cè)量斑塊最大增強(qiáng)強(qiáng)度（maximal video_intensity enhancement，MVE），同時(shí)進(jìn)行血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）檢查測(cè)量斑塊總體積（total atheroma volume，TAV），后隨機(jī)分為對(duì)照組和阿托伐他汀組（2mg/kg/day），第20周再次進(jìn)行頸動(dòng)脈CEUS和IVUS檢查，結(jié)果顯示：對(duì)照組MVE及TAV增加比例均大于阿托伐他汀組：MVE[（493±241）% vs （-69±156）%，P<001]，TAV[（193±94）% vs （-73±163）%，P<001），且MVE和TAV之間存在正相關(guān)關(guān)系（r=072，P<001）。倪雙雙等[16]選擇經(jīng)二維超聲檢查發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化軟斑的急性腦梗死患者60例，治療組（30例）給予阿托伐他汀40mg/d，對(duì)照組（30例）不給予阿托伐他汀，治療前及治療3個(gè)月后對(duì)頸動(dòng)脈軟斑進(jìn)行CEUS檢查及聲學(xué)定量分析，結(jié)果治療3個(gè)月后治療組斑塊EI值較治療前及對(duì)照組明顯減少（P<005），對(duì)照組治療前后斑塊EI值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），說明大劑量阿托伐他汀短期治療頸動(dòng)脈斑塊后，IPN減少，CEUS可以作為阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈斑塊療效的評(píng)價(jià)手段。

34圍手術(shù)期評(píng)估：Shao等[17]研究發(fā)現(xiàn)：CEUS顯示斑塊Ⅳ級(jí)增強(qiáng)的患者，頸動(dòng)脈支架（Carotid Artery Stenting，CAS）組不良事件的發(fā)生率顯著高于頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）組（5556% vs 714%，P<005），CEUS可作為圍手術(shù)期評(píng)估方法來決定對(duì)不同的患者采用CEA還是CAS治療。Shalhoub等[18]對(duì)31例等待CEA的患者進(jìn)行延遲相頸動(dòng)脈超聲造影（late_phase contrast_enhanced ultrasound，LP_CEUS）檢查，術(shù)后一半標(biāo)本進(jìn)行定量免疫組織學(xué)分析，一半標(biāo)本進(jìn)行細(xì)胞生物學(xué)分析，結(jié)果顯示：LP_CEUS≥0組CD68，CD31，IL_6，MMP_1，MMP_3等測(cè)值均高于LP_CEUS<0組（P<005），證明LP_CEUS反應(yīng)了誘發(fā)斑塊破裂的炎癥和血管生成的關(guān)鍵生物學(xué)特征。Faggioli等[19]應(yīng)用CEUS對(duì)22例CEA患者進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，定量分析頸動(dòng)脈IPN的增強(qiáng)分貝（decibel enhancement， dB_E），斑塊標(biāo)本均進(jìn)行組織學(xué)檢查評(píng)估易損性，結(jié)果顯示dB_E測(cè)值有癥狀組高于無癥狀組[（74±05）DB vs （35±14）DB，P<001），纖維帽厚度<200μm組高于≥200μm組[（596±15）DB vs （30±10）DB，P<001），炎性浸潤組高于無炎性浸潤組[（74±12）DB vs （32±09）DB，P<005），斑塊組織學(xué)易損性評(píng)分1分6例dB_E（25±06）DB，2分10例dB_E（46±08）DB，3分0例，4分3例dB_E（71±05）DB，5分3例dB_E（76±02）DB。

4CEUS評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊的最新研究進(jìn)展

41CEUS三維成像技術(shù)：通過對(duì)斑塊及IPN內(nèi)部造影信號(hào)的采集重建與后處理，可以將斑塊及IPN的走行以立體的形式呈現(xiàn)出來，與CEUS二維成像技術(shù)相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)。趙雅萍等[20]初步研究發(fā)現(xiàn)：CEUS三維成像可以更全面地反映頸動(dòng)脈IPN的空間分布特點(diǎn)，對(duì)IPN顯示情況優(yōu)于CEUS二維成像。

42分子靶向CEUS技術(shù)：人們將特異性配體連接到造影劑微泡表明，使它到達(dá)感興趣的組織或器官，選擇性地與相應(yīng)受體結(jié)合，從而達(dá)到特異性增強(qiáng)靶區(qū)超聲信號(hào)的目的。研究使用有靶向性的微型氣泡，可以顯示與動(dòng)脈粥樣硬化血管生成有關(guān)的細(xì)胞粘附分子及其受體，目前相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究已經(jīng)開始[21]。IPN內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)更多的黏附分子，誘導(dǎo)白細(xì)胞聚集，釋放多種炎性細(xì)胞因子，炎性細(xì)胞及炎性因子對(duì)斑塊脂質(zhì)核心的擴(kuò)大、纖維組織完整性的破壞及細(xì)胞外基質(zhì)的降解均有明顯影響。通過使用分子成像，人們不僅能夠確定IPN的存在，而且能夠評(píng)估IPN生成的活性。靶向聲學(xué)造影劑不僅能作為診斷疾病的工具，還可作為藥物或基因治療的載體和傳輸工具，利用攜帶治療性藥物或基因的靶向超聲造影劑作為運(yùn)輸工具，在CEUS圖像引導(dǎo)下直接將藥物或基因輸送到病變部位，從而達(dá)到靶向治療的目的，幫助臨床醫(yī)生為患者制定個(gè)體化的治療方案，那更是一個(gè)令人激動(dòng)的新領(lǐng)域。

綜上所述，CEUS對(duì)IPN的研究為我們認(rèn)識(shí)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)病機(jī)制和防治帶來了深刻的影響。隨著CEUS三維成像技術(shù)及具有診斷和治療雙重作用的分子靶向CEUS技術(shù)的發(fā)展及完善，必將進(jìn)一步擴(kuò)大CEUS的臨床應(yīng)用范圍。

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