徐燕 綜述 李龍蕓 王孟昭 審校

惡性腫瘤腦膜轉(zhuǎn)移（leptomeningeal metastasis, LM）又稱(chēng)為腦膜癌?。╩eningeal carcinomatosis, MC），是惡性腫瘤細(xì)胞在腦和脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)彌漫轉(zhuǎn)移，腦和脊髓的軟腦（脊）膜彌漫性或多灶性、局限性腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而引起一系列的臨床癥狀[1]。LM在惡性腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）轉(zhuǎn)移發(fā)病率位于第3位，且隨著患者生存期的延長(zhǎng)，LM發(fā)生率逐漸增高。隨著靶向治療的突破性的進(jìn)展，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者生存期進(jìn)一步延長(zhǎng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的發(fā)生率增高，其中LM也是中樞神經(jīng)腫瘤進(jìn)展的一種重要表現(xiàn)[2,3]。LM是NSCLC的一個(gè)災(zāi)難性的事件，患者臨床癥狀重，如不進(jìn)行治療，生存期僅4周-6周。因此，LM的治療成為NSCLC治療的一個(gè)難點(diǎn)。

1 流行病學(xué)

NSCLC易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，30%-40%患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，其中約10%患者出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移[4,5]。確診發(fā)生LM的NSCLC患者中[6-11]，肺腺癌是最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，約為84%-97%，肺鱗癌僅占1%-6%，肺腺癌的患者中，約43.0%-70.5%為表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）敏感突變，僅有個(gè)例的患者檢測(cè)到ALK/EML4重排[10]。LM可發(fā)生在NSCLC治療的任何階段[7,9,11,12]，17.4%-22.0%患者診斷NSCLC的同時(shí)已發(fā)生LM，其余患者在NSCLC化療或靶向治療的過(guò)程中出現(xiàn)LM，此外，LM可作為NSCLC術(shù)后的唯一復(fù)發(fā)病灶，NSCLC發(fā)生LM的中位診斷時(shí)間為10個(gè)月-15個(gè)月。

2 病理生理

顱骨與腦實(shí)質(zhì)間有三層膜，由外向內(nèi)為硬腦膜、蛛網(wǎng)膜和軟腦膜。蛛網(wǎng)膜與軟腦（脊）膜之間為蛛網(wǎng)膜下腔。腦脊液（cerebrospinal fluid, CSF）由第三腦室、第四腦室及側(cè)腦室的脈絡(luò)膜產(chǎn)生，在腦室系統(tǒng)、蛛網(wǎng)膜下隙和脊髓中央管內(nèi)循環(huán)，通過(guò)上矢狀竇的蛛網(wǎng)膜顆粒循環(huán)吸收入血?？偭考s140 mL，每8 h循環(huán)一次。LM腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑包括：血源轉(zhuǎn)移到脈絡(luò)膜叢血管/軟腦膜血管/Batson靜脈叢到達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔，沿神經(jīng)或血管鞘進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔；顱骨或腦實(shí)質(zhì)的腫瘤轉(zhuǎn)移病灶，局部侵犯至腫瘤細(xì)胞進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔；醫(yī)源性治療檢查手段，如腦腫瘤手術(shù)等可致腫瘤種植轉(zhuǎn)移。進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔的瘤細(xì)胞，通過(guò)CSF循環(huán)播散，造成彌漫性或多灶性軟腦膜浸潤(rùn)，多發(fā)生于顱底、脊髓背側(cè)及馬尾。脈絡(luò)膜、室管膜等部位形成的腫瘤結(jié)節(jié)樣病灶影響CSF循環(huán)和吸收，造成顱高壓及腦積水，可造成任何級(jí)別的神經(jīng)軸的損壞；腫瘤侵犯包繞神經(jīng)的軟腦膜可導(dǎo)致顱/脊神經(jīng)根病變；脊髓膜表面的腫瘤結(jié)節(jié)侵犯或壓迫脊髓可導(dǎo)致脊髓相關(guān)癥狀[1,13]。

3 臨床表現(xiàn)

由于腫瘤細(xì)胞在蛛網(wǎng)膜下腔播散，可到達(dá)神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)部位，整個(gè)神經(jīng)軸均可受累，因此LM的臨床癥狀復(fù)雜多樣，可表現(xiàn)為累及不同水平神經(jīng)軸產(chǎn)生的多灶性癥狀和體征。肺癌患者如出現(xiàn)多樣性和多發(fā)性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，需高度警惕LM，但LM患者也可表現(xiàn)為孤立的神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如馬尾綜合征、單發(fā)顱神經(jīng)受累表現(xiàn)。LM主要臨床表現(xiàn)為以下三個(gè)方面[13]：①大腦半球腦膜受累癥狀：約發(fā)生于50%的患者，表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、頭暈、行走困難、精神狀態(tài)改變、意識(shí)喪失、認(rèn)知障礙、感覺(jué)障礙、癲癇發(fā)作等；②顱神經(jīng)受累表現(xiàn)：約發(fā)生于40%患者，動(dòng)眼神經(jīng)、滑車(chē)神經(jīng)、外展神經(jīng)受累可表現(xiàn)為眼肌麻痹，進(jìn)而引發(fā)復(fù)視，聽(tīng)視神經(jīng)受累可導(dǎo)致聽(tīng)力下降，視神經(jīng)受累至視野缺損，面神經(jīng)受累至周?chē)悦姘c，三叉神經(jīng)、舌下神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)受累可至咀嚼吞咽障礙；③脊髓和脊神經(jīng)根受累表現(xiàn)：超過(guò)60%患者發(fā)生，可表現(xiàn)為肢體無(wú)力、感覺(jué)異常、感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)、膀胱和直腸括約肌功能障礙、神經(jīng)根性疼痛，查體發(fā)現(xiàn)頸項(xiàng)強(qiáng)直、腱反射減弱或消失、節(jié)段性感覺(jué)缺損、直腿抬高試驗(yàn)陽(yáng)性等。此外，約70%-80%NSCLC-LM患者同時(shí)合并腦轉(zhuǎn)移[6,8,9]，應(yīng)注意與腦轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)癥狀相鑒別。

4 CSF檢測(cè)

CSF檢測(cè)包括CSF常規(guī)檢測(cè)、CSF細(xì)胞學(xué)檢測(cè)和CSF腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)等。

4.1 常規(guī)檢測(cè) 腰椎穿刺行CSF檢查，約40%-50%的患者CSF壓力增高[6,11]。此外，檢查可發(fā)現(xiàn)CSF細(xì)胞數(shù)增多，CSF蛋白增高，葡萄糖降低，氯化物降低。上述檢測(cè)異常對(duì)于LM診斷有提示意義，但缺乏特異性。.

4.2 細(xì)胞學(xué)檢測(cè) CSF找到腫瘤細(xì)胞是診斷LM的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，首次腰椎穿刺查CSF找腫瘤細(xì)胞的陽(yáng)性率僅約50%，2次CSF檢測(cè)陽(yáng)性率可升至80%，而短期內(nèi)進(jìn)行3次以上的檢查不提高檢出陽(yáng)性率[14]。CSF送檢的隨機(jī)性、CSF無(wú)法及時(shí)送檢、CSF腫瘤細(xì)胞少、腫瘤細(xì)胞異型性少等原因，可降低CSF的檢出率。因此，可通過(guò)以下措施提高檢出率[15]：增加CSF送檢標(biāo)本量（超過(guò)10 mL），標(biāo)本及時(shí)送檢，如高度懷疑LM需重復(fù)送檢，以及請(qǐng)經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)生病理讀片等等。CSF細(xì)胞學(xué)免疫組化和CSF循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)可一定程度地提高CSF腫瘤細(xì)胞[16]的檢出率，但目前NSCLCLM相關(guān)研究仍很少。

4.3 CSF腫瘤標(biāo)志物 CSF癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、神經(jīng)原特異性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）和細(xì)胞角蛋白19片斷（cytokaratin 19 fragment,Cyfra21-1）升高對(duì)于LM有提示意義，且LM患者CSF CEA、NSE及Cyfra21-1的濃度高于血漿濃度[17]。以CEA＞4.7 mμg/L、NSE＞14.6 mμg/L和CYFRA21-1＞5.5 mμg/L作為CSF檢測(cè)陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)，CEA或Cyfra21-1增高的敏感性為100.0%，特異性91.4%，CEA和Cyfra21-1均增高的敏感性為74.3%，而特異性高達(dá)100.0%。三者均陽(yáng)性其診斷LM的特異性為100.0%，三者之一陽(yáng)性對(duì)于LM診斷的敏感性為100.0%。

4.4 CSF中EGFR基因突變檢測(cè) CSF標(biāo)本可作為EGFR檢測(cè)的一個(gè)標(biāo)本來(lái)源，無(wú)論是CSF中的游離DNA或是CSF腫瘤細(xì)胞，均可檢測(cè)EGFR突變。Yang等[18]應(yīng)用ARMS法檢測(cè)了30例肺腺癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者CSF的EGFR突變情況，其中13例患者的CSF中檢測(cè)到EGFR敏感突變。與組織中EGFR突變相比，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為75%（95%CI： 0.45-1.00），陰性預(yù)測(cè)值為75%（95%CI： 0.51-0.99），敏感性為67%（95%CI：0.36-0.97），特異性為82%（95%CI： 0.59-1.00）。其中7例患者合并LM，5例患者檢測(cè)到EGFR敏感突變。我院對(duì)于7例EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治療過(guò)程中出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行CSFEGFR突變檢測(cè)，7例（100.0%）患者CSF均檢測(cè)到EGFR基因突變。

5 影像學(xué)表現(xiàn)

磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）對(duì)于LM診斷具有重要意義，LM患者的標(biāo)準(zhǔn)MRI評(píng)估需包括全腦及全脊髓增強(qiáng)MRI評(píng)估。LM增強(qiáng)MRI的典型表現(xiàn)包括[13]：①可延伸至腦溝回的線樣或絮狀強(qiáng)化影，可為連續(xù)或局灶樣分布，也可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀，此類(lèi)的病灶多見(jiàn)于大腦半球的表面、大腦基底池、小腦幕和腦室室管膜表面；②顱（脊）神級(jí)增強(qiáng)或增厚；③硬膜下脊髓外位于脊髓蛛網(wǎng)膜腔內(nèi)增強(qiáng)結(jié)節(jié)也多報(bào)道；④另有8%-10%患者可發(fā)現(xiàn)腦室擴(kuò)張等腦積水表現(xiàn)。對(duì)于合并典型臨床癥狀的NSCLC患者，增強(qiáng)MRI的典型表現(xiàn)可作為L(zhǎng)M的一個(gè)診斷依據(jù)[19,20]。可導(dǎo)致腦膜強(qiáng)化的疾病還包括急慢性腦膜炎、化學(xué)性腦膜炎及自身免疫病等，需與LM相鑒別。

6 診斷

對(duì)于NSCLC患者，如出現(xiàn)多樣性和多發(fā)性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，或腦（實(shí)質(zhì)）轉(zhuǎn)移不能解釋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，需高度警惕LM。頭痛、惡心、嘔吐及腦膜刺激征是提示腦膜轉(zhuǎn)移高顱壓的典型臨床表現(xiàn)，但仍有很大一部分患者僅表現(xiàn)為顱（脊）神經(jīng)損害或脊髓病變等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，對(duì)于此類(lèi)患者應(yīng)提高診斷意識(shí)。LM早期神經(jīng)系統(tǒng)損傷小，腫瘤負(fù)荷低，患者一般情況好，如能獲得早期診斷和治療，可改善患者預(yù)后。依據(jù)2015年NCCN中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南（NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTMCentral Nervous System Cancer version 1, 2015），對(duì)于NSCLC患者，如有新發(fā)的提示LM的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征，需給予詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)查體評(píng)估，如患者可得到進(jìn)一步治療需完善全腦全脊髓的增強(qiáng)MRI，測(cè)定CSF壓力、細(xì)胞數(shù)、葡萄糖、蛋白檢測(cè)，并完成細(xì)胞學(xué)病理診斷。如患者發(fā)現(xiàn)CSF腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性或影像學(xué)LM典型表現(xiàn)，可診斷為NSCLC-LM。其中，CSF細(xì)胞學(xué)檢測(cè)找到腫瘤細(xì)胞為診斷LM的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，仍有部分患者CSF細(xì)胞學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)表現(xiàn)為陰性，僅有提示LM的異常CSF表現(xiàn)（高細(xì)胞數(shù)、蛋白增高、葡萄糖降低），對(duì)于此類(lèi)患者，需重復(fù)腰椎穿刺復(fù)查CSF相關(guān)檢查（圖1）。

7 預(yù)后

如不進(jìn)行積極治療，LM患者的中位生存時(shí)間為4周-6周，死亡原因多為L(zhǎng)M相關(guān)的進(jìn)行性的神經(jīng)功能障礙和/或全身腫瘤進(jìn)展[1,13]。有效的治療可以穩(wěn)定或改善神經(jīng)功能和癥狀，提高患者生活治療，但即使接受傳統(tǒng)治療包括放療、鞘內(nèi)注射化療等，患者生存期僅至12周-14周[9,11]。近年來(lái)，NSCLC治療有了突破性的進(jìn)展，隨著EGFR-TKIs的應(yīng)用，NSCLC-LM患者的生存期較前延長(zhǎng)，將在下文中進(jìn)一步闡述。目前研究[6,8,11]發(fā)現(xiàn)，提示LM預(yù)后好的指標(biāo)包括：肺腺癌、存在EGFR突變、接受系統(tǒng)性治療（全身化療或EGFR-TKIs）、鞘內(nèi)注射化療（intrathecal chemotherapy,ITC）、腦室腹腔分流（ventriculo peritoneal shunt），對(duì)于治療有反應(yīng)；提示LM治療效果差的指標(biāo)包括：年齡≥60歲、體力評(píng)分差[卡氏體力狀態(tài)（Karnofsky performance status, KPS）＜70分或東部腫瘤合作組（Eastern Cooperative Oncology Group, EOCG）＞2分]、CSF細(xì)胞數(shù)高（WBC＞7/mm3）、CSF蛋白高（＞40 mg/dL）、不可控制的顱高壓、多發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害及LM相關(guān)腦?。毙曰騺喖毙缘木窕靵y綜合征）等。LM治療效果差的原因包括：①血腦屏障使得系統(tǒng)性治療藥物難以通過(guò)血腦屏障達(dá)到有效治療濃度；②腫瘤細(xì)胞在CSF總廣泛播散，CSF循環(huán)受阻，使得鞘內(nèi)注射化療藥物難以到達(dá)腫瘤病灶區(qū)域；③鞘內(nèi)注射可選的藥物如甲氨蝶呤和阿糖胞苷對(duì)于NSCLC敏感度差；④患者多為腫瘤晚期，一般情況差，難以耐受有效的治療，如全腦全脊髓放療、系統(tǒng)性化療等；⑤晚期的NSCLC患者CSF腫瘤細(xì)胞可能為耐藥細(xì)胞，對(duì)治療效果差。

8 治療

因?yàn)槟[瘤細(xì)胞可經(jīng)過(guò)CSF循環(huán)在蛛網(wǎng)膜下腔廣泛播散，腦膜轉(zhuǎn)移的治療應(yīng)包括整個(gè)神經(jīng)軸。目前針對(duì)NSCLCLM的治療手段包括支持治療、外科治療、放療、鞘內(nèi)注射化療、全身化療、靶向治療等。

8.1 支持治療 對(duì)于顱高壓的患者需積極給予脫水降顱壓治療，可選藥物包括：甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質(zhì)激素可減輕腦水腫，對(duì)于重度顱高壓患者可應(yīng)用，但不改善預(yù)后。對(duì)于有癲癇發(fā)作的患者，需加用抗癲癇治療。疼痛明顯患者可給予對(duì)癥止痛治療。盡管支持治療可一定程度上緩解癥狀，但如無(wú)法進(jìn)行針對(duì)LM的治療，單純支持治療效果會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)效果逐漸減弱。

8.2 手術(shù)治療 由于CSF腫瘤細(xì)胞在CSF中循環(huán)播散，手術(shù)治療無(wú)法達(dá)到消除腫瘤的目的，手術(shù)治療主要作為一種輔助治療措施，目前采取的主要策略為手術(shù)行Ommaya儲(chǔ)液囊植入或VP分流。通過(guò)立體定向引導(dǎo)下行側(cè)腦室穿刺并植入Ommaya儲(chǔ)液囊，經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊行腦室內(nèi)化療，可減少反復(fù)行腰椎穿刺而加重的患者心理負(fù)擔(dān)。105例接受腦室內(nèi)化療NSCLC-LM患者進(jìn)行了回顧性分析[6]，59例患者接受了Ommaya儲(chǔ)液囊，46例患者接受了化療泵（置入方式類(lèi)似于Ommaya儲(chǔ)液囊，但在顱骨表面進(jìn)行一定程度的雕刻，使得化療泵嵌入于顱骨表面）。這些患者給予規(guī)律的腦室內(nèi)注射化療，對(duì)于顱內(nèi)高壓的患者抽取多至30 mL的CSF以達(dá)到緩解顱內(nèi)高壓的目的。該組患者的中位生存期為3（范圍：0.5-21.5）個(gè)月。對(duì)于顱內(nèi)高壓腦積水患者行腦室-腹腔分流，VP分流可顯著降低患者顱內(nèi)高壓，可顯著緩解顱內(nèi)高壓引起的腦積水，改善患者顱內(nèi)高壓引發(fā)的相關(guān)腦病，患者一般情況（KPS評(píng)分），且VP分流可延長(zhǎng)患者生存期[11,21]。Lee等[11]回顧性分析了149例NSCLC-LM患者的臨床資料，其中23例患者完成了VP分流，多因素分析顯示，VP分流是預(yù)后好的因素之一（P=0.013）。多項(xiàng)案例報(bào)道[22,23]也提示，對(duì)于NSCLC患者行VP分流聯(lián)合EGFR-TKIs及鞘內(nèi)注射化療治療，可顯著延長(zhǎng)患者的生存期（5個(gè)月-15個(gè)月）。

8.3 放療 放療是腦轉(zhuǎn)移癌的一種重要治療手段，但是對(duì)于LM患者，療效是不確定的。由于腫瘤細(xì)胞在CSF廣泛播散，LM患者需接受全腦全脊髓放療。由于全腦全脊髓放療毒性大，且患者一般情況差，患者無(wú)法耐受，治療相關(guān)副作用大，不延長(zhǎng)生存期。部分LM患者可接受全腦放療（whole brain radiotherapy, WBRT），全腦放療多采取為30 Gy/10 f的治療模式，或是針對(duì)局部病變進(jìn)行放療。部分研究認(rèn)為WBRT并不能改善預(yù)后。實(shí)體瘤腦膜轉(zhuǎn)移患者（乳腺癌及肺癌），如僅接受全腦放療，其生存期僅8.1周[24]。Morris等[9]回顧性分析了125例NSCLC-LM患者，其中46例接受全腦放療而59例未接受全腦放療，兩組患者生存期無(wú)顯著差異。Umemura等[8]回顧分析了91例NSCLC-LM患者資料，其中21例患者（23%）接受放療，研究結(jié)果顯示放療不改善預(yù)后。然而，也有研究提示W(wǎng)BRT可能一定程度地改善預(yù)后。Lee等[11]的研究中，149例患者中，65例患者接受放療聯(lián)合其他治療，多因素分析顯示，WBRT是預(yù)后好的指標(biāo)之一（P=0.009）。放療對(duì)于局灶性病灶的消除從而降低CSF中瘤負(fù)荷、改善血腦屏障通透性使得系統(tǒng)性治療藥物CSF濃度增高以及放療對(duì)于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)腫瘤病灶的治療，可能是其改善預(yù)后的原因。值得注意的是，由于放療可導(dǎo)致一過(guò)性的腦水腫，WBRT需在LM患者顱壓控制的前提下進(jìn)行。綜上，全腦放療對(duì)于NSCLC-LM患者療效不確定，多數(shù)研究認(rèn)為單純?nèi)X放療在總生存期上無(wú)獲益，但是有研究顯示全腦放療聯(lián)合系統(tǒng)治療可一定程度改善預(yù)后。因此，全腦放療聯(lián)合化療或者分子靶向治療有可能在一定程度上改善NSCLC-LM患者的預(yù)后，值得臨床進(jìn)一步研究。

圖1 NSCLC-LM的診斷流程Fig1 Diagnostic approach to ascertain NSCLC-LM.§CSF analysis utilizes cytopathology to identify tumor cells. *: High WBC, low glucose and high protein. NSCLC: non-small cell lung cancer; LM:leptomeningeal metastasis; CNS: central nervous system; MRI: magnetic resonance imaging.

8.4 鞘內(nèi)注射化療 鞘內(nèi)注射化療是LM治療的主要手段之一，將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，使得CSF中達(dá)到一定的藥物濃度，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。目前可采取鞘內(nèi)注射治療的途徑包括：經(jīng)腰椎穿刺將藥物打入蛛網(wǎng)膜下腔，或行Ommaya儲(chǔ)液囊植入術(shù)經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊行腦室內(nèi)化療。由于化療藥物的毒性因素，僅有少數(shù)藥物可用于鞘內(nèi)注射化療，如甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）、阿糖胞苷（Cytarabine, Ara-C）、噻哌啶等，但此類(lèi)藥物鞘內(nèi)注射用藥多為參考血液腫瘤腦膜轉(zhuǎn)移治療方案，對(duì)肺癌細(xì)胞僅中度敏感。鞘注化療藥物同時(shí)給予鞘注糖皮質(zhì)激素，可減輕化療藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用；并抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用，暫時(shí)改善并緩解臨床癥狀。目前NSCLC-LM可選的方案[1]包括：①M(fèi)TX：誘導(dǎo)治療為MTX 10 mg-15 mg，每周2次，共4周，此后每周1次，共4周，行鞏固治療，再給予每月1次維持治療；②Ara-C：Ara-C每次25 mg-100 mg，每周2次，共4周，行誘導(dǎo)治療，此后每周1次，共4周，行鞏固治療，再給予每月1次的維持治療；③脂質(zhì)體阿糖胞苷（DepoCyt）[25]：DepoCyt 50 mg每2周1次，共8周為誘導(dǎo)化療，此后50 mg每4周1次，共24周，為維持治療；④三藥聯(lián)合方案：MTX 15 mg+Ara-C 30 mg/m2+氫化可的松15 mg/m2，每周2次，至CSF腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)陰后每周1次維持[26]。行鞘內(nèi)注射化療可改善NSCLC-LM患者預(yù)后，但不同藥物對(duì)于患者生存期的影響差異不明顯[1]。Lee等[11]的回顧性研究中，109例（73.2%）患者接受鞘內(nèi)注射化療（MTX 15 mg，每周2次），接受鞘內(nèi)注射化療的中位次數(shù)為9次（范圍：1-27），僅15例患者實(shí)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰，研究提示鞘內(nèi)注射化療是改善預(yù)后的重要指標(biāo)（P＜0.001）。Gwak等[6]分析了105例患者，行腦室內(nèi)注射化療，40例接受MTX單藥化療（MTX 15 mg），65例接受了三藥聯(lián)合化療[MTX 15 mg+Ara-C 30 mg/m2+氫化可的松（hydrocortisone）15 mg/m2]，上述方案每周2次，直至CSF轉(zhuǎn)陰，或完成VP分流，或患者拒絕。平均每例患者完成了5次腦室內(nèi)注射化療。經(jīng)鞘內(nèi)注射化療后，經(jīng)過(guò)鞘內(nèi)注射化療8例患者細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰，42%患者頭痛癥狀改善，僅18%（7/38）患者精神心理狀態(tài)好轉(zhuǎn)，僅15%（2/13）例患者馬尾綜合征癥狀緩解，13%（2/16）患者顱神經(jīng)癥狀改善。該組患者治療過(guò)程中有29例患者新發(fā)精神心理狀態(tài)改變，14例患者新發(fā)馬尾綜合征，4例患者出現(xiàn)顱神經(jīng)病變。該組患者中位生存期為3個(gè)月。

8.5 全身化療 NSCLC系統(tǒng)性化療有效的藥物，血腦屏障的通透性差，且NSCLC-LM患者一般情況差，通常難以耐受標(biāo)準(zhǔn)化療方案。然而，由于LM患者的血腦屏障受一定程度的破壞，如患者可耐受的情況下，全身化療可改善患者預(yù)后。目前關(guān)于NSCLC-LM可選的化療藥物包括培美曲塞、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、順鉑、替莫唑胺等。Gwak等[6]的研究中，24例患者鞘注的同時(shí)或序貫給予全身化療，多因素分析提示全身化療可改善患者預(yù)后。Park等[7]報(bào)道了8例接受全身化療的患者，分別應(yīng)用多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱聯(lián)合順鉑以及培美曲塞的治療，患者生存期延長(zhǎng)。替莫唑胺血腦屏障通過(guò)率高，對(duì)于腦膠質(zhì)瘤相關(guān)的腦膜轉(zhuǎn)移有一定效果，但一項(xiàng)II期臨床研究[27]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肺癌及乳腺癌的腦膜轉(zhuǎn)移患者臨床獲益率仍很低[3/19（15.8%）]，其中位生存期僅43天。有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼[28]或吉非替尼[29]，可能對(duì)于EGFRTKIs治療過(guò)程中發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移的患者有效。

8.6 靶向治療

8.6.1 EGFR-TKIs治療 對(duì)于存在EGFR敏感的NSCLC患者，EGFR-TKIs靶向治療可顯著延長(zhǎng)患者生存期。通過(guò)本文對(duì)于NSCLC-LM流行病學(xué)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，NSCLC-LM患者以腺癌為主要病理類(lèi)型（84%-97%），EGFR突變發(fā)生率高（43.0%-70.5%）。EGFR-TKIs可用于具有敏感突變的NSCLC-LM患者。由于EGFR-TKIs毒副作用小，即使患者ECOG評(píng)分差也可接受治療。

EGFR-TKIs是小分子的靶向治療藥物，能一定比例透過(guò)血腦屏障。我中心關(guān)于肺腺癌患者CSF吉非替尼藥物濃度監(jiān)測(cè)的研究[30]發(fā)現(xiàn)，CSF與血漿吉非替尼濃度比為（1.3%±0.7%）。且腦轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致CSF吉非替尼濃度增高。另有研究[31-33]表明，厄洛替尼也可一定程度地透過(guò)血腦屏障，CSF與血漿濃度比約為4%-7%。因此EGFR-TKIs對(duì)于NSCLC的原發(fā)灶、腦轉(zhuǎn)移灶乃至LM都有治療作用。

EGFR-TKIs治療可顯著延長(zhǎng)NSCLC-LM患者生存期。Yi等[34]回顧了11例EGFR敏感突變或是高度提示EGFR突變的LM患者，其中9例患者接受厄洛替尼150 mg，每天1次，2例患者大劑量吉非替尼（500 mg/d和750 mg/d）繼以厄洛替尼治療，其中6例患者為應(yīng)用吉非替尼的過(guò)程中出現(xiàn)病情進(jìn)展。9例患者同時(shí)給予MTX鞘內(nèi)注射，4例患者接受全腦放療。經(jīng)治療后9例患者臨床癥狀改善。該組患者的生存期為2.5個(gè)月-18.6個(gè)月，中位總生存期（overall survival, OS）未達(dá)。Park等[7]回顧了50例細(xì)胞學(xué)確診的NSCLC-LM患者，其中14例患者接受了EGFR-TKIs治療患者，其中位OS達(dá)19.2個(gè)月，生存期明顯延長(zhǎng)。

EGFR突變情況對(duì)于NSCLC-LM治療具有重要意義。Umemura等[8]回顧了91例NSCLC-LM臨床資料，51例患者接受EGFR-TKIs治療，接受EGFR-TKIs治療的患者較未接受EGFR-TKIs治療患者生存期明顯延長(zhǎng)（5.3個(gè)月vs2.3個(gè)月，P＜0.001）。其中30例行EGFR突變檢測(cè)，結(jié)果顯示，7例患者為野生型，10例患者為21外顯子點(diǎn)突變，13例患者為19外顯子缺失突變。經(jīng)EGFR-TKIs治療，敏感突變患者一般情況明顯好轉(zhuǎn)，而無(wú)突變的患者情況無(wú)改善。野生型患者OS為1.4個(gè)月，有趣的是，而21外顯子點(diǎn)突變患者OS為7.1個(gè)月，而19缺失突變患者的生存期可達(dá)11個(gè)月（P＜0.001）。研究結(jié)果顯示EGFR19外顯子缺失突變NSCLC-LM生存期更長(zhǎng)。

靶向治療藥物對(duì)于NSCLC-LM治療有一定影響。Lee等[35]對(duì)25例接受EGFR-TKIs的患者進(jìn)行了回顧性研究。其中9例有21外顯子點(diǎn)突變，8例為19外顯子缺失突變，野生型3例，不詳5例，9例此前接受EGFR-TKIs治療。最終14例患者接受厄洛替尼治療，11例患者接受吉非替尼治療，所有患者均行鞘內(nèi)注射化療，4例患者接受WBRT。結(jié)果顯示厄洛替尼組患者CSF細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰率高（64.3%vs9.1%,P=0.012）。厄洛替尼組OS為9.5個(gè)月，吉非替尼組患者OS為4.4個(gè)月，由于樣本量小，二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.960），需進(jìn)一步大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證吉非替尼與厄洛替尼在治療LM中的療效差異。由于厄洛替尼的CSF通過(guò)率高，在CSF中可達(dá)到有效抗腫瘤濃度[31-33]，吉非替尼治療過(guò)程中發(fā)生LM可改用厄洛替尼治療[22]。

綜合治療也至關(guān)重要。由于EGFR-TKIs毒副作用小，患者可耐受靶向治療的同時(shí)進(jìn)行綜合治療。在上述研究中，接受EGFR-TKIs治療的患者同時(shí)也接受了鞘內(nèi)注射化療，部分患者行全腦放療或全身化療，另有極少的患者行VP分流。以靶向治療為基礎(chǔ)的綜合治療顯著延長(zhǎng)患者的生存期。

8.6.2 間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase, ALK）抑制劑治療 ALK重排陽(yáng)性的NSCLC可應(yīng)用ALK-TKIs治療，克唑替尼是第一個(gè)上市的ALKTKI藥物。由于ALK陽(yáng)性NSCLC發(fā)生率低，ALK重排的NACLC-LM更為罕見(jiàn)[10]，僅有個(gè)例報(bào)道[36-38]。未接受克唑替尼治療的LM患者給予克唑替尼效果好，克唑替尼治療過(guò)程中發(fā)生LM，治療效果差。

8.6.3 貝伐珠單抗（Bevacizumab） LM患者CSF的表皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothial growth factor, VEGF）增高，因此，貝伐珠單抗可能對(duì)于LM有效。有案例[39]報(bào)道全身應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)于乳腺癌腦膜轉(zhuǎn)移有一定療效，但對(duì)于NSCLC，目前尚無(wú)相關(guān)報(bào)道，需進(jìn)一步研究和探討。鞘內(nèi)注射貝伐珠單抗目前尚處于動(dòng)物研究階段。

9 結(jié)論

LM是NSCLC的一個(gè)災(zāi)難性事件，如不進(jìn)行治療，患者預(yù)后極差。LM的臨床癥狀復(fù)雜多樣，可表現(xiàn)為累及不同水平神經(jīng)軸產(chǎn)生的多灶性癥狀和體征。對(duì)于懷疑LM的患者需行腰椎穿刺進(jìn)行CSF細(xì)胞學(xué)檢測(cè)并完善神經(jīng)系統(tǒng)MRI，以盡快明確診斷并進(jìn)行積極治療。鞘內(nèi)注射化療、全腦放療、全身化療以及VP分流是NSCLC-LM治療的可選擇的治療措施。NSCLC-LM中腺癌是一個(gè)重要病理類(lèi)型，NSCLC-LM患者EGFR突變發(fā)生率高。對(duì)于存在EGFR敏感突變的患者，EGFR-TKIs為基礎(chǔ)的綜合治療可改善患者癥狀，顯著延長(zhǎng)患者生存期。新的治療模式需進(jìn)一步大樣本的臨床分析進(jìn)行驗(yàn)證。