全 燦，徐 蓓，李紅梅，史光華，吳佳佳

（1.中國計(jì)量科學(xué)研究院，北京100029；2.中國合格評定國家認(rèn)可委員會，北京100062）

醫(yī)學(xué)診斷及其治療都依賴于臨床檢測指標(biāo)的準(zhǔn)確可靠。醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果應(yīng)可溯源至較高級別的參考物質(zhì)和／或參考測量程序［1－2］。參考實(shí)驗(yàn)室是指運(yùn)行參考測量程序，提供測量結(jié)果不確定度符合特定要求的測量結(jié)果的實(shí)驗(yàn)室［1］。按國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)溯源性聯(lián)合委員會（JCTLM）要求，參考實(shí)驗(yàn)室需符合以下3個(gè)條 件［3－4］：（1）采 用JCTLM 公 布 的 參 考 測 量 程 序；（2）通過ISO17025與ISO15195認(rèn)可；（3）定期參加參考實(shí)驗(yàn)室室間比對計(jì)劃。參考測量系統(tǒng)的作用是保證醫(yī)學(xué)檢測結(jié)果的溯源性［3－4］。

1 醫(yī)學(xué)參考實(shí)驗(yàn)室

1.1 溯源性 測量結(jié)果溯源是實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化最重要的策略，旨在實(shí)現(xiàn)不同實(shí)驗(yàn)室、不同測量方法、不同廠家試劑盒的測量結(jié)果的準(zhǔn)確可比。根據(jù)《國際通用計(jì)量學(xué)基本術(shù)語》（VIM）［5］及《測量不確定度評定與表示指南》（GUM）［6］，溯源性的定義為：“通過具備證明文件的不間斷的校準(zhǔn)鏈，將測量結(jié)果與參照對象聯(lián)系起來的測量結(jié)果的特性，校準(zhǔn)鏈中的每項(xiàng)校準(zhǔn)都會引入測量不確定度”［5－6］。

ISO17511《體外診斷醫(yī)學(xué)器具－生物樣本中量的測量－校準(zhǔn)物質(zhì)和質(zhì)控物質(zhì)定值的計(jì)量學(xué)溯源》規(guī)定：實(shí)現(xiàn)溯源性的基礎(chǔ)是參考系統(tǒng)，即參考測量程序、參考物質(zhì)和參考測量實(shí)驗(yàn)室和（或）參考測量實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)；樣品檢測結(jié)果的溯源性是通過參考物質(zhì)和參考測量程序的比較來實(shí)現(xiàn)。如圖1所示。

溯源性要求主要體現(xiàn)在對產(chǎn)品校準(zhǔn)品、臨床檢驗(yàn)結(jié)果上。ISO17511設(shè)計(jì)的溯源圖［7］分為3個(gè)層次：最上層是由國際計(jì)量局（BIPM）或國家計(jì)量研究機(jī)構(gòu)（NMI）掌握的原級參考測量程序、原級校準(zhǔn)品和二級參考品；中間層次為制造廠（ML），最下一層是終端用戶，即臨床實(shí)驗(yàn)室。從理論上說，臨床實(shí)驗(yàn)室使用了由制造廠家的與檢驗(yàn)系統(tǒng)配套的產(chǎn)品校準(zhǔn)品，就完成了對檢測結(jié)果的溯源保證。在ISO 17511溯源圖中，制造廠家起著承上啟下的重要作用，其提供的產(chǎn)品校準(zhǔn)品為檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確和一致提供了堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)。

在計(jì)量溯源圖的比較鏈中，每一次比較都會引入不確定度分量，因此，盡可能縮短溯源鏈，直接使用原級參考測量程序測量日常樣品，可以減少不確定度來源。圖1中展現(xiàn)了可以用SI單位表示的被測量量值完整的溯源鏈。但對于臨床醫(yī)學(xué)大部分的被測量，并沒有原級校準(zhǔn)品和二級參考品，溯源鏈終止于制造廠的測量程序。對于制造廠生產(chǎn)一種新的診斷標(biāo)記物，建立起定量參考測量程序時(shí)，該標(biāo)記物的溯源終點(diǎn)為制造廠家的參考測量程序。然而在此情況下，溯源性的概念仍然適用。

測量結(jié)果可溯源性的前提是所采用的參考測量程序的特異性。歐盟體外診斷指令規(guī)定校準(zhǔn)品或參考品德值必須能溯源至較高計(jì)量等級的參考物質(zhì)或者參考測量程序。為此，國際臨床化學(xué)聯(lián)合會（IFCC）、BIPM 和國際實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可合作組織（ILAC）于2002年聯(lián)合成立了JCTLM，并成立了參考物質(zhì)工作組（WG1）和參考測量程序工作組（WG2）。在BIPM 網(wǎng)站上每年更新收錄的參考物質(zhì)和參考測量程序［8］。

圖1 ISO 17511 完整校準(zhǔn)等級和計(jì)量溯源至SI單位［7］

1.2 臨床醫(yī)學(xué)中被測量的定義 什么是被測量貌似一個(gè)簡單的問題，但在臨床醫(yī)學(xué)中，如何準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)并研究被測量的結(jié)構(gòu)和屬性，確頗費(fèi)精力。例如，葡萄糖、膽固醇等小分子具有明確的結(jié)構(gòu)和分子式，因此生物基質(zhì)（血清、尿液等）中葡萄糖、膽固醇的檢測可以溯源至SI單位，對該類被測量的定義相對完整明確［9］。但對于大多數(shù)如蛋白分子等被測量，其情況卻要復(fù)雜許多［10］。對于這些蛋白分子，因缺乏對其分子結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確定義，很難建立可溯源至SI單位的測量系統(tǒng)。對于這一類蛋白，可溯源至一“虛擬參考物質(zhì)（artifact standard）”實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。在臨床化學(xué)中有許多類似的標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)例，溯源至世界衛(wèi)生組織特定濃度的國際單位，如人心肌肌鈣蛋白I（human cardiac troponin I）［11］。

2 參考測量系統(tǒng)

2.1 層級結(jié)構(gòu)圖 建立參考實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)，除了參考測量程序、參考物質(zhì)外，更大的挑戰(zhàn)是如何實(shí)施測量溯源性概念，為此需要建立層級分明的測量框架，主要包括國家計(jì)量院、參考（校準(zhǔn)）實(shí)驗(yàn)室以及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室［4］。

國家計(jì)量院位于層級結(jié)構(gòu)圖的頂端，通過參加國際比對，簽署國際計(jì)量委員會互認(rèn)協(xié)議（CIPM MRA），證明其測量能力，為參考物質(zhì)賦值，為中間層級參考實(shí)驗(yàn)室測量結(jié)果提供可比溯源，從而為常規(guī)實(shí)驗(yàn)室室間質(zhì)量評價(jià)的質(zhì)控品賦值提供可溯源性［2－4］。

2.2 參考測量實(shí)驗(yàn)室的要求 有關(guān)參考測量程序的詳細(xì)要求可參見BIPM 網(wǎng)站JCTLM WG2手冊，可直接下載［12］。其總體要求包括［3－4］：（1）采用JCTLM 公布的參考測量程序；（2）通過ISO 17025與ISO 15195認(rèn)可；（3）定期參加參考實(shí)驗(yàn)室室間比對計(jì)劃。

2.2.1 參考測量程序的要求 參考測量程序是經(jīng)過充分研究的測量程序，其測量值的測量不確定度適合其預(yù)期用途，尤其在評價(jià)測量相同量的其他測量程序的正確性和鑒定參考物質(zhì)方面的用途。

參考測量程序的計(jì)量學(xué)水平，對測量技術(shù)和設(shè)備都有更高的要求，而終端用戶的檢測實(shí)驗(yàn)室通常不具備。

對參考物質(zhì)對理想的定值方式就是利用基準(zhǔn)方法（基準(zhǔn)參考測量程序）進(jìn)行定值。國際計(jì)量委員會／物質(zhì)的量咨詢委員會（CIPM／CCQM）發(fā)布的定義如下［13］：“基準(zhǔn)方法是一種具有最高計(jì)量學(xué)品質(zhì)的測量方法，其操作可以被完全地描述和理解，最終不確定度可以用SI單位表述，測量結(jié)果不依賴被測量的測量標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

一旦建立了參考測量程序，有許多方法可用于臨床有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（CRM）中的濃度定值，常用的有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定值方法主要包括：單一的基準(zhǔn)方法定值；兩種獨(dú)立的參考測量方法；采用參考測量程序，并用不同的方法聯(lián)合定值；合作定值等。

參考測量程序最重要的技術(shù)就是同位素稀釋質(zhì)譜技術(shù)（IDMS），對于臨床中常用的同位素稀釋質(zhì)譜法，用高純同位素標(biāo)記試劑作為內(nèi)標(biāo)，適用于可直接或其衍生物能進(jìn)行質(zhì)譜分析的被測量。IDMS作為具有最高計(jì)量學(xué)等級的基準(zhǔn)方法已廣泛應(yīng)用于化學(xué)計(jì)量領(lǐng)域，該技術(shù)建立于1970年的臨床實(shí)驗(yàn)室中體液中類固醇激素的準(zhǔn)確測量，遠(yuǎn)早于溯源性概念的提出，并已成為最重要的技術(shù)，應(yīng)用于校準(zhǔn)品、室間質(zhì)量評價(jià)的參考物質(zhì)的賦值。如今，IDMS方法作為基準(zhǔn)方法已應(yīng)用于參考實(shí)驗(yàn)室中代謝產(chǎn)物、激素、治療性藥物的定值，如肌酐、尿素、膽固醇、總?cè)８视汀⒛蛩?、類固醇激素、甲狀腺素等?/p>

中國計(jì)量科學(xué)研究院的大部分臨床參考物質(zhì)均是采用IDMS基準(zhǔn)方法進(jìn)行定值。該方法適用于膽固醇、肌酐、葡萄糖、可的松、激素等被測量定義明確的小分子化合物，可溯源至SI。但對于蛋白分子等，建立IDMS方法仍然任重道遠(yuǎn)。比較成功的嘗試如IDMS法定量血清中胰島素、前列腺特異抗原、尿白蛋白等。

CCQM－K12.1定量比對研究［14］的目的是檢驗(yàn)各國家計(jì)量院在獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)儀器和獨(dú)立的檢測系統(tǒng)下對血清中肌酐定量檢測的條件和能力。目標(biāo)是通過收集參加比對實(shí)驗(yàn)的不同實(shí)驗(yàn)室使用不同儀器和不同檢測系統(tǒng)得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)構(gòu)建可比的數(shù)據(jù)庫，建立準(zhǔn)確可靠的絕對定量方法，同時(shí)考核參與國家計(jì)量機(jī)構(gòu)的檢測能力。中國計(jì)量科學(xué)研究院建立了液相色譜－IDMSC（LC－IDMS）測定血清中肌酐的準(zhǔn)確定值方法，以同位素標(biāo)記物為內(nèi)標(biāo)，確定LC－IDMS測定血清中肌酐的色譜、質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)條件。利用建立的方法準(zhǔn)確測量國際比對樣品中肌酐的含量，遞交比對結(jié)果［14］。

2.2.2 醫(yī)學(xué)參考測量實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可要求 按照ISO 15195《臨床檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)－對參考測量實(shí)驗(yàn)室的要求》的要求，認(rèn)可成為校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室是參考測量服務(wù)的第二個(gè)要求。包括對醫(yī)學(xué)參考測量（校準(zhǔn)）實(shí)驗(yàn)室的管理要素和技術(shù)要素。根據(jù)JCTLM 程序要求，通 過ILAC 互 認(rèn) 框 架 下 認(rèn) 可 機(jī) 構(gòu) 的ISO／IEC17025 和ISO15195認(rèn)可是醫(yī)學(xué)參考測量實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入JCTLM 醫(yī)學(xué)參考測量實(shí)驗(yàn)室列表的必要條件之一［15］。中國合格評定國家認(rèn)可委員會（CNAS）建立了醫(yī)學(xué)參考測量實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可制度［16］。根據(jù)JCTLM 和ILAC 要求，對醫(yī)學(xué)參考測量實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用ISO／IEC 17025［17］與ISO 15195認(rèn)可制度。

參考測量實(shí)驗(yàn)室的ISO／IEC 17025 與ISO 15195認(rèn)可是一項(xiàng)國際上的新認(rèn)可制度。CNAS從2005年起跟蹤JCTLM和ISO／TC212的相關(guān)要求和國際標(biāo)準(zhǔn)，與衛(wèi)生部、中國計(jì)量科學(xué)研究院等部門合作開展了相關(guān)課題研究。CNAS從2011年開始認(rèn)可該類實(shí)驗(yàn)室。2013年底，由BIPM 舉行的JCTLM 執(zhí)委會議上，我國醫(yī)學(xué)參考測量實(shí)驗(yàn)室（711醫(yī)院參考實(shí)驗(yàn)室）順利通過JCTLM 專家評審，進(jìn)入JCTLM 醫(yī)學(xué)參考測量實(shí)驗(yàn)室列表。隨著醫(yī)學(xué)其他領(lǐng)域的認(rèn)可需求的增長，CNAS將完善血液學(xué)、生化領(lǐng)域、免疫學(xué)、PCR 等領(lǐng)域的應(yīng)用說明，制定認(rèn)可評審工作指導(dǎo)書，另外，ISO 15195、ISO 17511、ISO 18153等與參考測量實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可相關(guān)的國際標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前均在進(jìn)行修訂。

2.2.3 能力驗(yàn)證的要求 參加能力驗(yàn)證是JCTLM 對醫(yī)學(xué)參考實(shí)驗(yàn)室的第三個(gè)要求。根據(jù)JCTLM WG2 程序手冊規(guī)定，參考實(shí)驗(yàn)室必須參加能力驗(yàn)證等室間質(zhì)量評價(jià)活動，分析能力驗(yàn)證的一致性程度，并且參加實(shí)驗(yàn)室的能力驗(yàn)證結(jié)果對外公開。

CCQM 目前只在國家計(jì)量院之間就少數(shù)幾個(gè)目標(biāo)物（如膽固醇、葡萄糖、肌酐等）開展能力驗(yàn)證。2003年，國際臨床化學(xué)聯(lián)合會（IFCC）與德國臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn)室協(xié)會（DGKL）合作開展了針對參考實(shí)驗(yàn)室的室間質(zhì)量評價(jià)［4］。參考（校準(zhǔn)）實(shí)驗(yàn)室室間質(zhì)量評價(jià)的程序文件、參加實(shí)驗(yàn)室能力驗(yàn)證結(jié)果以及所有的技術(shù)細(xì)節(jié)都可在DGKL網(wǎng)站下載。實(shí)驗(yàn)室要求優(yōu)先提供使用參考測量測序尤其是JCTLM 列表程序的結(jié)果報(bào)告。在參考實(shí)驗(yàn)室的量值比對過程中，比對結(jié)果及參加實(shí)驗(yàn)室都對外公開。在比對結(jié)果發(fā)給所有參加實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)月之內(nèi)，實(shí)驗(yàn)室可就某一特定被測量的比對結(jié)果申請撤銷，但超過一個(gè)月之后，則所有參加實(shí)驗(yàn)室的比對結(jié)果都會對外公開［18］。

目前參考實(shí)驗(yàn)室間的量值比對已經(jīng)覆蓋了30余種物質(zhì)，包括代謝產(chǎn)物和底物、電解質(zhì)、酶、激素、蛋白以及治療藥物等［19］。

3 參考物質(zhì)

3.1 醫(yī)學(xué)參考物質(zhì)的研制［20－21］研制參考物質(zhì)樣品的定值及其范圍需要與臨床方面的專家合作，包括血清用量，包裝、技術(shù)參數(shù)等指標(biāo)的確定。陽性樣品的直接添加只適用于待添加的純物質(zhì)和基體中的含量確定的體系，如血清肌酐標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制，對于定義不明確的物質(zhì)如，添加的心肌蛋白純物質(zhì)可能與真實(shí)樣品中的心肌蛋白表現(xiàn)不一致，導(dǎo)致可能的互換性問題。因此如需要制備大批量的血清心肌蛋白的陽性樣品，則需要從臨床醫(yī)院中收集心臟患者的血樣作為參考物質(zhì)的原料。但在采樣的過程中需要征得患者的同意，因此，血清原料的收集具有很大的挑戰(zhàn)性。

3.2 參考物質(zhì)均勻性穩(wěn)定性檢驗(yàn) 臨床標(biāo)準(zhǔn)化的目標(biāo)是確保檢驗(yàn)結(jié)果在時(shí)間、空間上的穩(wěn)定性和一致性。為此，有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)必須是均勻穩(wěn)定的。均勻性包括瓶間均勻性和瓶內(nèi)均勻性。由于絕大部分臨床有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是冰凍液體（如血清、血漿或尿液）或者分裝后凍干，很少發(fā)現(xiàn)瓶內(nèi)不均勻的。但在大批量的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)分裝成數(shù)千小瓶過程中，換瓶可能導(dǎo)致瓶間不均勻性的產(chǎn)生，因此對有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)開展瓶間均勻性的檢驗(yàn)就尤為關(guān)鍵。通常從同一批次中抽取一定數(shù)量的樣品開展瓶間均勻性檢驗(yàn)，抽取的瓶數(shù)取決于該批次的樣本數(shù)量以及所使用的方法的精度［22］。

有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的穩(wěn)定性主要包括短期穩(wěn)定性和長期穩(wěn)定性。短期穩(wěn)定性主要指標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在運(yùn)輸條件下，其有證值隨時(shí)間的變化。通過較高溫度，比較模擬運(yùn)輸條件下被測量值與儲存條件下值的變化。臨床有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的長期穩(wěn)定性則主要檢驗(yàn)有證值在儲存條件下有效期內(nèi)是否有效［23］。穩(wěn)定性檢驗(yàn)的方法很多，如何選擇取決于被測量所期望的穩(wěn)定性。

3.3 參考物質(zhì)的質(zhì)量保證 為了建立起完整的參考測量系統(tǒng)，國家計(jì)量院必須持續(xù)不斷的研制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，建立參考測量程序。如何保證參考物質(zhì)的質(zhì)量，是其能否成功應(yīng)用的關(guān)鍵。國家計(jì)量院依據(jù)ISO17025［17］及ISO 導(dǎo)則34［24］，建立 質(zhì)量體系，研制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。參加臨床領(lǐng)域的國際比對，持續(xù)為臨床檢驗(yàn)領(lǐng)域提供參考物質(zhì)；此外，還通過參與JCTLM 臨床有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的評審。

國家計(jì)量院通過參與BIPM／CCQM 組織的國際比對，證明其測量能力。CCQM 組織的國際比對為各國計(jì)量院在化學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)測量能力互認(rèn)提供了技術(shù)支撐。許多比對集中在如葡萄糖、肌酐、鈣等臨床分子。各國通過參加國際比對可以證明其測量能力，有國際比對支持的有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可在全球范圍內(nèi)證明可比性，并成功申報(bào)CMC。

中國計(jì)量科學(xué)研究院在JCTLM 中也發(fā)揮著積極作用，JCTLM 旨在“指導(dǎo)和促進(jìn)世界公認(rèn)的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)等效測量，為檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)測量標(biāo)準(zhǔn)溯源提供全球平臺”［15］。臨床領(lǐng)域的參考物質(zhì)被JCTLM 高級參考物質(zhì)數(shù)據(jù)庫收錄。中國計(jì)量院的相關(guān)研究人員作為評審專家也在JCTLM 的參考物質(zhì)和參考測量程序兩個(gè)工作組中發(fā)揮著積極作用。

3.4 互通性評價(jià) ISO15194互通性［25］定義為“參考物質(zhì)的屬性，是指用不同測量程序測量該物質(zhì)時(shí)，各測量程序所測的結(jié)果之間的數(shù)字關(guān)系，與用這些測量程序測量實(shí)際臨床樣品時(shí)測量結(jié)果數(shù)字關(guān)系的一致程度”。意即使用常規(guī)方法時(shí)，測量標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)與測量臨床實(shí)際樣本一致。大多數(shù)臨床有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在制備過程中經(jīng)常前處理，改變了基質(zhì)或者目標(biāo)化合物等，導(dǎo)致與真實(shí)的臨床樣本不同。

互通性問題通常在標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定值之后即在其使用過程中遇到的［26］。由于定值所采用的參考測量程序包括目標(biāo)物從基質(zhì)的分離萃取，對基質(zhì)相對獨(dú)立，因次互通性問題在標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定值過程中并不十分凸現(xiàn)。當(dāng)某一參考物質(zhì)對一種或幾種的常規(guī)測量程序不具有互通性時(shí)，其應(yīng)用于參考測量系統(tǒng)的建立就會受到限制。因此就很有必要針對新研制的臨床有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)開展互通性評價(jià)。但是大部分國家計(jì)量院并不經(jīng)常接觸到常規(guī)測量程序，因此開展互通性評價(jià)研究需要臨床檢驗(yàn)領(lǐng)域如醫(yī)院以及臨床診斷試劑生產(chǎn)廠家的協(xié)助配合。

4 小 結(jié)

綜觀國際發(fā)展趨勢，臨床醫(yī)學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化是必經(jīng)之路，事關(guān)大眾健康，但臨床領(lǐng)域參考物質(zhì)及參考測量程序的研究道路曲折而漫長。所幸的是，國家計(jì)量機(jī)構(gòu)、衛(wèi)生部以及實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可機(jī)構(gòu)正協(xié)同合作，與國際計(jì)量屆同仁一道，為臨床檢驗(yàn)領(lǐng)域提供了有力的技術(shù)支撐，為臨床有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和參考測量程序的發(fā)展指明了道路。

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