陸遠(yuǎn)熙

今年7月，美國(guó)一位高中生因感冒而購(gòu)買了非處方藥泰諾，想快速緩解自己的感冒癥狀，在未仔細(xì)閱讀說明書且缺乏用藥知識(shí)的前提下，同一時(shí)間內(nèi)服用超過3倍最大劑量的藥物，結(jié)果導(dǎo)致急性肝衰竭進(jìn)而死亡。

對(duì)于我們所有人而言，吃藥、輸液，都是再正常不過的事兒了?？墒墙^大多數(shù)人恐怕都不會(huì)知道，簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單的用藥過程，不僅僅和藥物作用的病變部位有著密切關(guān)系，同時(shí)也離不開肝臟、腎臟等代謝解毒器官的忙碌。作為藥物代謝的主要部位，肝臟的工作可謂是至關(guān)重要，但它也容易受到很多因素的影響而難以完成工作，稍嚴(yán)重的情況搭上性命也是可能的。

藥物代謝的“工廠”

藥物在身體內(nèi)的“奇幻漂流”，可以分為多個(gè)不可或缺的環(huán)節(jié)：首先，除某些只在局部起效的藥物（如止瀉藥、治療腸炎的抗生素等）以外，藥物都要經(jīng)口服、注射等方式進(jìn)入血液循環(huán)；其次，血液循環(huán)會(huì)讓藥物“漂流”到全身各部位，有些藥物可以借此直接到達(dá)作用部位來發(fā)揮效果，而有些藥物由于本身不具有活性（即“前體物質(zhì)”），還需要肝臟把它們活化成有效物質(zhì)，才能發(fā)揮作用；最后，完成使命的藥物會(huì)進(jìn)入肝臟、腎臟等代謝器官，或是直接排出體外，或是經(jīng)過代謝器官的“改造”，變成更易于人體清除的物質(zhì)后再排出體外。

由此看來，肝臟在幫助無(wú)活性藥物變成有效物質(zhì)，以及在藥物完成作用后將其排出體外的過程中，都發(fā)揮著重要作用。而肝臟之所以具有這些神奇的功能，完全是因?yàn)楦渭?xì)胞中遍布各種特殊的酶，它們?nèi)缤肮S”一般，快速高效地完成藥物代謝所必須的各種化學(xué)反應(yīng)。在藥物代謝中起著最重要作用的，分別是細(xì)胞色素P450同工酶（CYPs）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）。

CYPs既可以幫助藥物形成易于排出體外的代謝產(chǎn)物，又可以幫助那些藥物前體順利轉(zhuǎn)化為活性藥物。這一方面的典型例子，是被廣泛用于預(yù)防心臟病發(fā)作的抗血小板藥物氯吡格雷—本身不具有任何活性，但在口服后30～60分種內(nèi)，到達(dá)肝臟的氯吡格雷便會(huì)被多種CYPs（最主要的是CYP2C19）“加工”，加工后的產(chǎn)物會(huì)直接進(jìn)入血液循環(huán)，快速有效地干擾血小板聚集過程，從而起到預(yù)防心臟病的效果。而UGTs在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都曾被人忽視，但近些年的研究發(fā)現(xiàn)，它同樣負(fù)責(zé)相當(dāng)多一部分藥物的代謝過程，而且和肝臟對(duì)有機(jī)毒物的解毒能力密切相關(guān)。

代謝酶的“游戲規(guī)則”

正如同貫穿城市的道路受交通規(guī)則管控一樣，代謝酶對(duì)藥物的代謝過程，同樣受一定的規(guī)則約束。藥物代謝的復(fù)雜之處在于，代謝酶本身極容易受到外來物質(zhì)（如患者同時(shí)服用的其他藥物，甚至是食物）或是遺傳因素的影響，而這種影響的直接“受害者”，就是依賴于此種代謝酶得以代謝的藥物了。一般而言，與代謝酶有關(guān)的物質(zhì)，可以分為如下三類：

底物：

我們?cè)趯W(xué)習(xí)化學(xué)或是生物學(xué)的時(shí)候，已經(jīng)接觸過“底物”這個(gè)詞。在藥物代謝中，底物是指那些需要經(jīng)過特定酶代謝，從而變成活性藥物或排出體外的物質(zhì)。

值得一提的是，同一種酶的不同底物之間存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，假若同時(shí)服用了兩種屬于同一種酶底物的藥物，就會(huì)出現(xiàn)“僧多粥少”的情況——其中一種較為“霸道”的藥物可以把代謝酶占為己有，而另一種藥物只能望“酶”興嘆。

抑制劑：

倘若一種物質(zhì)在體內(nèi)可以妨礙某種代謝酶參與其他藥物的代謝，那么我們就可以把它稱為該種代謝酶的抑制劑。有趣的是，絕大多數(shù)代謝酶的抑制劑，恰好是它自身的底物，它抑制酶的活性主要是因?yàn)闀?huì)和其他通過此酶代謝的物質(zhì)“搶飯碗”。而競(jìng)爭(zhēng)中的失敗者，則只能在血漿中繼續(xù)等待代謝酶重新接受它，這對(duì)那些依靠代謝酶排出體外的藥物，會(huì)造成蓄積現(xiàn)象，導(dǎo)致血液內(nèi)藥物的濃度上升。而對(duì)那些依靠代謝酶活化的藥物，則會(huì)導(dǎo)致藥物發(fā)揮作用的時(shí)間延遲，甚至是作用減弱（因?yàn)樗幬锴绑w本身也可被代謝，沒來得及活化的前體，很可能會(huì)直接被代謝酶“抓走”而排出體外）。

這種相互作用有時(shí)會(huì)十分恐怖，例如抗真菌藥伏立康唑是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑（和底物），至于它強(qiáng)到什么程度，某些奇葩的用藥可以達(dá)到1014%的利用度，藥物在體內(nèi)的最高濃度則暴增了556%。如此驚人的相互作用，無(wú)疑會(huì)引起極其嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。更何況，有很多藥物的治療窗（藥物發(fā)揮效果但不至于中毒的劑量范圍，關(guān)于此概念，可翻閱本刊2014年6月刊《“純天然”背后的健康風(fēng)險(xiǎn)》）本身就窄得嚇人，一旦被酶抑制劑所干擾，后果可想而知。

誘導(dǎo)劑：

對(duì)照著前面關(guān)于抑制劑的概念，倘若一種物質(zhì)在體內(nèi)可以促進(jìn)某種代謝酶參與其他藥物的代謝，那它就可以稱為該種代謝酶的誘導(dǎo)劑。酶誘導(dǎo)劑一般和代謝酶本身的關(guān)系不是很大，但卻可以加速這種酶的工作。這聽起來不錯(cuò)，可實(shí)際上并非如此。對(duì)于那些通過代謝酶進(jìn)行代謝的藥物而言，代謝酶被加速，也意味著它在體內(nèi)會(huì)較以前停留更短時(shí)間，隨后便被代謝酶轉(zhuǎn)為代謝產(chǎn)物排出體外。這一點(diǎn)反映在藥物的代謝指標(biāo)上，就是藥物的半衰期（濃度在體內(nèi)衰減一半的時(shí)間）、生物利用度和體內(nèi)的最高濃度同時(shí)大幅下降。

藥學(xué)界最為出名的誘導(dǎo)劑，莫過于著名抗結(jié)核藥物利福平，與利福平同時(shí)使用的其他藥物往往無(wú)故“中槍”。例如前面提到過的抗真菌藥伏立康唑，當(dāng)它和利福平同時(shí)服用時(shí)，它的生物利用度會(huì)驟減96%，藥物在體內(nèi)的最高濃度則驟減93%。加上伏立康唑價(jià)格昂貴（數(shù)百元一片），可以毫不夸張地說，一天吃進(jìn)去上千元的藥，結(jié)果在到了病灶之前，就被利福平揮霍掉了。

其實(shí)上述這些藥物與藥物的相互作用，醫(yī)生們一般不會(huì)把它看成太大的威脅，畢竟藥品說明書上就會(huì)標(biāo)記這些相互作用，用藥時(shí)完全可以提前錯(cuò)開具有相互作用的藥物?？舍t(yī)生們防得住藥片，卻很難防得住患者的嘴。例如西柚和它的果汁，就是效果較強(qiáng)的CYP3A和CYP1A家族抑制劑。很多患者往往會(huì)忽略掉這點(diǎn)，而把西柚汁與通過這些酶代謝的藥物同時(shí)服用，結(jié)果釀成大錯(cuò)。

在國(guó)外的一家醫(yī)院，醫(yī)生們?yōu)橹委熞晃?3歲老人的心律失常，給她注射了胺碘酮（一種治療心律失常的藥物，也是CYP3A的底物），萬(wàn)萬(wàn)沒想到的是，幾分鐘后老人就出現(xiàn)了嚴(yán)重的心律失常（該藥過量的表現(xiàn)），險(xiǎn)些因此喪命。醫(yī)生們隨后在給老人查房時(shí)，發(fā)現(xiàn)了這次事件的罪魁禍?zhǔn)住麒种?。原來，老人一向有喝西柚汁的?xí)慣，平均每天要喝1.5升，正是西柚汁抑制了藥物的代謝，導(dǎo)致老人出現(xiàn)藥物過量。

藥物相互作用，也能造?；颊?/p>

從上面的描述來看，藥物之間的相互作用，往往都會(huì)造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，或是降低藥物的療效，看起來似乎都不是什么好事。不過“塞翁失馬，焉知非?！?，醫(yī)生們?cè)诿宄舜x酶的“脾氣”之后，也開始利用相互作用來造福患者。下面的兩個(gè)經(jīng)典事件中，藥物相互作用反而幫助患者得到了更好的治療。

我們都知道，被譽(yù)為“雞尾酒療法”的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART），可以幫助HIV感染者重建免疫系統(tǒng)，大幅延長(zhǎng)生存期。而這一療法的關(guān)鍵，則是聯(lián)合應(yīng)用多種抗病毒藥物進(jìn)行治療，其中關(guān)鍵的一類，是能阻止病毒產(chǎn)生感染性后代的蛋白酶抑制劑（PIs）?？上У氖?，人們發(fā)明的PIs中，很多藥物的生物利用度極其可憐（不到4%），使得口服藥物的效果不佳。而在如今，醫(yī)生們可以用一種巧妙的方法，來大幅改善這種藥物的吸收，那就是使用代謝酶抑制劑。絕大多數(shù)PIs均通過CYP3A代謝，而小劑量的利托那韋（也是PIs）或考比司他（專職代謝酶抑制劑）可以有效地抑制CYP3A，大幅提高PIs的生物利用度，從而有效地改善HAART療法的效果。這一效應(yīng)被稱為“增效”療法，在大多數(shù)國(guó)家的HIV治療工作中，發(fā)揮了無(wú)可替代的作用。

而對(duì)器官移植受者而言，“增效”療法也有它的用武之地。器官移植后，患者需要長(zhǎng)期服用抗排斥藥物，以預(yù)防排斥反應(yīng)。但有些抗排斥藥物的費(fèi)用較高，一些貧困家庭難以承擔(dān)長(zhǎng)期的高額藥費(fèi)。中國(guó)的移植醫(yī)生們則發(fā)明了一個(gè)近乎完美的解決方案，利用西柚汁抑制CYPs，為抗排斥藥物“增效”，而西柚汁的抑制效應(yīng)，可以通過常規(guī)的血藥濃度監(jiān)測(cè)來輕松控制。這樣一來，患者往往能夠節(jié)省50%以上的抗排斥藥物費(fèi)用，而不會(huì)導(dǎo)致藥效不足或是藥物過量的情況。