姚志靈 陳 亮 王欣麗

1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊 261041；2.山東省濰坊市人民醫(yī)院保健二科，山東濰坊 261041

糖尿病與冠心病成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可致細(xì)胞的直接損傷與凋亡，胰島素合成與分泌減少，最終促成糖尿病的發(fā)生發(fā)展。 有研究表明，糖尿病前期患者體內(nèi)已存在較高水平的氧化應(yīng)激狀態(tài)[1]。冠心病的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激也有著密不可分的關(guān)系。本文就不同糖代謝狀態(tài)冠心病患者氧自由基代謝的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 氧化應(yīng)激的病理機(jī)制

氧化應(yīng)激[2]是指高活性分子（如活性氧簇，ROS）在體內(nèi)累積過多，超出抗氧化系統(tǒng)的清除能力，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。 生理狀況下，體內(nèi)的氧化與抗氧化系統(tǒng)維持在平衡狀態(tài)中，當(dāng)這一平衡體系遭到破壞，氧自由基生成過多或/和清除減少，蓄積在體內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，損傷溶酶體、線粒體[3]。

氧化應(yīng)激水平可以通過抗氧化酶系水平、非酶系抗氧化水平及氧化產(chǎn)物水平來檢測。抗氧化酶系包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等；非酶抗氧化系統(tǒng)包括多種維生素、輔酶Q 等；氧化產(chǎn)物包括DNA、蛋白質(zhì)及8-羥基脫氧鳥苷酸（8-OHdG）、8-異前列腺素F2a（8-iso-PGF2a） 和丙二醛 （MDA） 等脂類的氧化產(chǎn)物[4]。SOD 是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶， 其水平的高低可以反映機(jī)體抗氧化能力的大小[5]。 MDA 是脂質(zhì)過氧化代謝的毒性終產(chǎn)物，其含量直接反映體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的速率和強(qiáng)度，并可間接反映機(jī)體清除自由基的能力[6]。 8-iso-PGF2a 是異前列腺素的主要成分，其含量穩(wěn)定且特異性強(qiáng)，能反映體內(nèi)氧化應(yīng)激水平并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)， 是目前國際上公認(rèn)的一種新型評價DNA 氧化損傷和氧化應(yīng)激狀態(tài)的敏感指標(biāo)[7]。 因此，通過檢測ROS、8-iso-PGF2a、8-OHdG 以及氧化產(chǎn)物MDA 等標(biāo)志物的水平， 可以反映機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激水平；檢測SOD、CAT 和GSH 等指標(biāo)的水平，可以反映機(jī)體的抗氧化能力。

2 不同糖代謝狀態(tài)與氧化應(yīng)激

在糖尿病前期，包括糖尿病高危人群、糖耐量受損（IGT）或空腹血糖調(diào)節(jié)受損（IFG）的患者中，隨著氧自由基及氧化應(yīng)激產(chǎn)物的生成， 機(jī)體也具備一定的抗氧化應(yīng)激能力，發(fā)揮代償作用，使氧化和抗氧化系統(tǒng)維持在相對穩(wěn)定的平衡狀態(tài)[8]。 隨著病情進(jìn)展，機(jī)體氧化應(yīng)激水平升高，抗氧化能力下降，抗氧化失代償，氧化與抗氧化水平失衡。 蔡偉等[9]的研究結(jié)果表明， 經(jīng)校正性別和年齡后，IGT 患者血清SOD 和GSH 水平明顯低于NGT 者，而血清ROS 和MDA 水平明顯高于NGT 者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。表明IGT 患者體內(nèi)存在高氧化應(yīng)激狀態(tài)， 而抗氧化能力下降。

許多學(xué)者通過動物實(shí)驗證實(shí)[10]，糖尿病的初期，在肺、前列腺、腎臟等臟器的組織細(xì)胞內(nèi)均已存在氧化應(yīng)激反應(yīng)。 研究表明，高血糖狀態(tài)可使ROS 過度表達(dá)，并抑制胰島素轉(zhuǎn)錄激活因子的表達(dá)，使葡萄糖合成己糖胺的旁路增多， 并且機(jī)體多種蛋白質(zhì)形成的AGES 與胰島β 細(xì)胞上的AGES 受體結(jié)合，發(fā)生氧化反應(yīng)，使胰島β 細(xì)胞產(chǎn)生過多的氧化應(yīng)激產(chǎn)物[11]。 而糖尿病患者抗氧化酶的活性下降，機(jī)體抗氧化能力失代償， 過多的氧自由基及氧化應(yīng)激產(chǎn)物在體內(nèi)累積，使抗氧化水平更進(jìn)一步下降，機(jī)體氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡[12]。 研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者紅細(xì)胞內(nèi)ATP 含量下降與抗氧化酶SOD 的活性下降密切相關(guān)[13]。隨著糖尿病的病程延長，脂質(zhì)過氧化物MDA 水平逐漸升高。表明2 型糖尿病患者體內(nèi)氧化與抗氧化水平失衡，氧化應(yīng)激水平升高。

實(shí)驗證實(shí)[14]，反映機(jī)體脂質(zhì)過氧化物程度的血清MDA 水平在NGT、IFG、IGT、2 型糖尿?。═2DM）組呈依次增高趨勢，IFG、IGT、T2DM 組均高于NGT 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；IGT 及T2DM 組高于IFG 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；IGT 組高于T2DM 組， 但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 而反映機(jī)體抗氧化水平的血清SOD 水平在NGT、IFG、IGT 及T2DM 組呈逐漸減低趨勢，T2DM 組低于NGT 組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義； 但I(xiàn)FG、IGT 及T2DM 組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。 這充分表明，隨著糖代謝紊亂加重，體內(nèi)自由基生成增加，抗氧化能力下降， 氧化應(yīng)激水平升高， 氧化與抗氧化失衡。 經(jīng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[15]，血清MDA 水平與胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）呈正相關(guān)，血清SOD 水平與HOMA-IR 呈負(fù)相關(guān)， 這表明氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致胰島素抵抗（IR）及降低胰島β 細(xì)胞功能。其機(jī)制可能是氧化應(yīng)激產(chǎn)生了大量ROS，激活了多種氧化還原敏感信號途徑，阻礙了胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而又加重了IR，導(dǎo)致T2DM 進(jìn)一步惡化。 ROS 能直接作用于胰島β 細(xì)胞，使胰島β 細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，破壞DNA，影響蛋白的表達(dá)，細(xì)胞凋亡增加，細(xì)胞功能下降[16]。

3 不同糖代謝狀態(tài)及動脈粥樣硬化與氧化應(yīng)激

戴青原等[17]發(fā)現(xiàn)，糖尿病前期未出現(xiàn)血管并發(fā)癥之前， 就已經(jīng)出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能紊亂， 并且IFG 和IGT 的并存會加重內(nèi)皮舒張功能受損及促進(jìn)動脈粥樣斑塊的形成。葡萄糖負(fù)荷后血管內(nèi)皮功能與高血糖的程度有關(guān)[18]，抗氧化劑可以改善高血糖引起的血管內(nèi)皮功能損害，提示高血糖損傷血管內(nèi)皮可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。 IR 本身可促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成，而且IR 與冠脈嚴(yán)重程度和冠脈病變支數(shù)相關(guān)， 胰島素敏感指數(shù)與冠狀動脈病變程度也呈獨(dú)立相關(guān)[19]。IR 可能通過進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激， 促進(jìn)動脈粥樣硬化形成。吳茂紅等[20]研究發(fā)現(xiàn)，IR 可導(dǎo)致氧自由基的生成及活性增加，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使單核細(xì)胞向平滑肌細(xì)胞浸潤并釋放炎癥因子，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖、移行和發(fā)生炎性免疫反應(yīng)， 導(dǎo)致動脈粥樣硬化病變的發(fā)生、發(fā)展。 而補(bǔ)充SOD 仿制品，能夠迅速恢復(fù)IR 個體受損的動脈血管舒張反應(yīng)， 證實(shí)氧化應(yīng)激在IR 致動脈粥樣硬化中的作用。

動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激有著密切關(guān)系，氧自由基在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的作用受到普遍關(guān)注，冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的某些病理過程和環(huán)節(jié)與氧自由基對動脈內(nèi)膜的損傷有關(guān)[21]。駱瑩瑩等[22]發(fā)現(xiàn)，氧自由基參與了冠狀動脈微血管痙攣性心絞痛的發(fā)病，冠脈微血管功能障礙是氧自由基通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞而發(fā)揮作用的。 研究表明， 初發(fā)糖尿病患者體內(nèi)已存在明顯的氧化應(yīng)激，且氧化應(yīng)激的程度越重， 動脈粥樣硬化病變越嚴(yán)重[23]。黃宇理等[24]的研究表明，冠狀動脈單支、雙支、三支病變患者血漿8-iso-PGF2a 水平及IR 水平隨著冠狀動脈狹窄程度的加重的升高。Logistic 回歸分析表明，血漿8-iso-PGF2a 及IR 均是冠心病的獨(dú)立危險因子[25]。研究表明， 單純冠心病患者SOD 明顯低于正常對照組，MDA 明顯高于正常對照組，差異有顯著性[26]。 提示單純冠心病患者體內(nèi)已存在氧化應(yīng)激，且機(jī)體抗氧化能力減弱。

4 不同糖代謝狀態(tài)合并冠心病與氧化應(yīng)激

8-OHdG 是DNA 氧化損傷產(chǎn)物， 是評價氧化應(yīng)激狀態(tài)的敏感指標(biāo)， 也可早期評價IR 及胰島β 細(xì)胞的損傷[27]。 經(jīng)多元回歸分析，冠心病合并T2DM 組血8-OHdG 與HOMA-IR 和HbA1c分別呈獨(dú)立正相關(guān)，表明氧化應(yīng)激是冠心病和糖尿病共同的病理機(jī)制[28]。而糖尿病又是冠心病的獨(dú)立危險因素，那么糖尿病合并冠心病的發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激的關(guān)系是怎樣的呢？通過測定血/尿8-OHdG 可反映不同糖代謝狀態(tài)合并穩(wěn)定性冠心病患者氧化應(yīng)激狀態(tài)[29]，血8-OHdG 在糖尿病前期及初診糖尿病患者中水平依次增高，且糖尿病患者尿8-OHdG 含量顯著高于正常對照組，表明在糖尿病前期及初期已存在DNA 氧化損傷， 且隨著病情進(jìn)展，損傷程度逐漸加重。

5 小結(jié)

冠心病是威脅人類健康的首要疾病之一，隨著生活水平的提高和人口老齡化日益加重，冠心病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。 糖尿病是冠心病的獨(dú)立危險因素，糖尿病的前期如糖耐量異常亦會使心血管疾病的危險性顯著上升，糖尿病早期不僅會增加心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，也同時增加總死亡率[30]。 非糖尿病的血糖代謝異常及糖尿病均可加重老年冠心病患者冠狀動脈病變的范圍和嚴(yán)重程度[31]。 因此，血糖水平與心血管風(fēng)險之間的相關(guān)性已經(jīng)延伸到遠(yuǎn)低于糖尿病的血糖界值[32]。

近年來，國內(nèi)外不少學(xué)者就氧自由基與冠心病、糖尿病的關(guān)系進(jìn)行了大量研究， 但對于老年冠心病患者不同糖代謝狀態(tài)下氧自由基代謝情況的研究甚少。 本文對氧化應(yīng)激與不同糖代謝狀態(tài)冠心病相關(guān)關(guān)系的主要研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述， 參閱相關(guān)文獻(xiàn)時發(fā)現(xiàn)， 在研究冠心病合并不同糖代謝階段與氧化應(yīng)激的關(guān)系時，多以正常組為對照，或是不同糖代謝狀態(tài)之間相互比較。 已知氧化應(yīng)激是糖尿病和冠心病共同的病理機(jī)制， 而糖尿病又是冠心病的獨(dú)立危險因素，糖尿病前期亦可加重冠心病病變程度[33]。 臨床治療中往往在糖代謝異常冠心病患者出現(xiàn)糖尿病癥狀或達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)后才采取控制血糖等相關(guān)治療措施， 此時高水平的氧化應(yīng)激已經(jīng)對機(jī)體造成損傷，使病情進(jìn)展。 但關(guān)于冠心病合并不同糖代謝階段較單純冠心病患者或單純糖代謝異常患者氧化應(yīng)激變異程度的研究仍相對較少， 應(yīng)擴(kuò)大對反映冠心病合并不同糖代謝階段與氧化應(yīng)激關(guān)系相關(guān)指標(biāo)的檢測， 以便為早期預(yù)防心血管事件及糖尿病并發(fā)癥提供更多的理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持， 將臨床中對糖尿病合并冠心病的診療由對癥治療轉(zhuǎn)向預(yù)防為主，改善預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。

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