孫振曉 于相芬 孫 波 王 曉

癡呆是指較嚴(yán)重的、持續(xù)的認(rèn)知障礙，臨床上以緩慢出現(xiàn)的智能減退為主要特征，伴有不同程度的人格改變，而沒有意識障礙。根據(jù)其病因主要分為阿爾茨海默病(Alzheimer＇s disease，AD)、血管性癡呆(Vascular dementia，VD)和其他原因所致的癡呆，包括其他變性腦病、顱內(nèi)感染、腦外傷、腦腫瘤、癲癇、中毒、內(nèi)分泌代謝性疾病、營養(yǎng)缺乏等。其臨床表現(xiàn)主要包括認(rèn)知功能缺損、社會生活功能減退和精神行為癥狀［1］。據(jù)文獻報道，癡呆患者精神行為癥狀的發(fā)生率多為50% ～80%［2］。少數(shù)長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有癡呆患者在其病程中都會出現(xiàn)精神行為癥狀［3］。出現(xiàn)精神行為癥狀者死亡率顯著增加，同時照料者的負(fù)擔(dān)也增加，并且因考慮到患者及他人的安全因素，患者需要住院治療［4］。因此，加強對癡呆患者精神行為癥狀的研究具有重要意義。

1 癡呆精神行為癥狀的概念

早在1906年，Alzheimer報道首例阿爾茨海默病患者時就有描述，患者除了表現(xiàn)認(rèn)知損害外，還伴有明顯的幻覺、妄想、吵鬧、攻擊等精神癥狀［5］。雖然人們對這些癥狀熟知已久，但在過去的幾十年里，有關(guān)這些問題的研究非常少，臨床試驗資料尤其貧乏［6］。長期以來，對癡呆伴發(fā)的精神行為癥狀缺乏統(tǒng)一的描述和定義，直到1996年國際老年精神病學(xué)會(IPA)召開的癡呆行為障礙國際專題討論會議，才確定了癡呆精神行為癥狀(Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia，BPSD)這一新的疾病現(xiàn)象學(xué)術(shù)語。并將BPSD定義為:癡呆患者經(jīng)常出現(xiàn)的紊亂的知覺、思維內(nèi)容、心境或行為等癥狀［4］。

2 不同類型癡呆患者BPSD特點

不同類型癡呆患者 BPSD有其自身特點［6－7］。對BPSD的研究有助于對不同類型癡呆的鑒別。已有許多研究探討了AD與VD患者BPSD的差異性。Fernández－ Martínez等［8］研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者睡眠障礙、食欲改變及異常運動行為顯著多于VD患者。馮麗君等［9］研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的淡漠、激越/攻擊行為、易激惹、異常運動行為明顯多于VD患者，而VD患者的抑郁明顯多于AD患者。Perri等［7］探討了不同類型癡呆患者BPSD的差異性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)欣快及脫抑制有助于額顳葉癡呆的診斷，幻覺與所有癡呆患者視覺空間受損有關(guān)，且可預(yù)測路易體癡呆。淡漠見于各種癡呆，與執(zhí)行功能有關(guān)，可預(yù)測移位能力減退及額顳葉癡呆。Bathgate等［10］研究顯示，情感及自知力缺失、自我中心、脫抑制、自我忽視、暴食、嗜好甜食、徘徊行為、行為及言語刻板、痛覺減退、模仿言語及緘默有助于額顳葉癡呆與AD、VD的區(qū)別，而易激惹、性欲減退及嗜睡無鑒別意義?；貧w分析顯示，情緒、進食及刻板行為可正確區(qū)分95%的患者。有少量研究探討了血管因素對BPSD發(fā)生的影響。Bidzan等［11］報道血管因素是AD患者BPSD的重要危險因素，具有血管因素者抑郁/煩躁不安及焦慮的發(fā)生率顯著增高。Staekenborg等［12］比較了小血管疾病VD患者與大血管疾病VD患者BPSD的差異性，結(jié)果顯示，小血管疾病VD患者淡漠、異常運動行為及幻覺較大血管疾病VD患者多見，而大血管疾病VD患者激越/攻擊行為及欣快更多見。對少見的癡呆類型應(yīng)積累樣本量或進行多中心研究來進一步探討其BPSD的特點，同時進一步探討血管因素對BPSD發(fā)生的影響。

3 癡呆患者BPSD的評定方法

近年來，一些癡呆患者BPSD評定量表的編制，為癡呆患者BPSD的動態(tài)觀察和療效評價提供了比較客觀的工具?，F(xiàn)介紹信效度較好的幾個量表［13］。

3.1 阿爾茨海默病評定量表(Alzheimer＇s Disease Assessment Scale，ADAS)的非認(rèn)知部分 ADAS的非認(rèn)知部分由抑郁心境、愛流淚、妄想、幻覺、踱步、運動性活動增強、對測試不合作等7個條目組成。其中2項評定心境，3項評定激越，2項評定精神病性癥狀。所有條目的評定均由醫(yī)師對患者及其主要照料者進行訪談，根據(jù)患者過去1～2周的表現(xiàn)評定。各項評分均為0～5分，0分表示無損害或未出現(xiàn)癥狀，5分表示癥狀嚴(yán)重且持久。

3.2 阿爾茨海默病病理行為評定量表(The Behavioral Pathology in Alzheimer＇s Disease Rating Scale，BEHAVE－AD)BEHAVE－AD包含癥狀評定和總體評定兩部分。癥狀評定部分包括25個項目，分為偏執(zhí)和妄想觀念、幻覺、攻擊、活動異常、晝夜節(jié)律紊亂、情感障礙、焦慮和恐懼7類。每項癥狀評分0～3分，0分提示無癥狀，3分提示有癥狀，通常有情感和軀體反應(yīng)?？傮w評定部分評定精神行為癥狀的嚴(yán)重程度，按0～3分評定，0分表示對照料者無干擾或?qū)颊邿o危險，3分表示對照料者有嚴(yán)重干擾或?qū)颊哂袊?yán)重危險。

3.3 Cohen－Mansfield激越問卷(Cohen－Mansfield Agitation Inventory，CMAI)CMAI主要評價患者的激越行為，由29個與激越有關(guān)的行為癥狀組成，評定過去2周癥狀發(fā)生的頻率，按1～7分評定，1分為無，2分為每周少于1次，3分為每周1～2次，4分為每周數(shù)次，5分為每日1～2次，6分為每日數(shù)次，7分為每小時數(shù)次。

3.4 神經(jīng)精神癥狀問卷(Neuropsychiatric Inventory，NPI) NPI由Cummings等于1994年編制，是由照料者回答的量表，評價12個常見的癡呆行為癥狀，包括妄想、幻覺、激越、抑郁、焦慮、淡漠、激惹、欣快、脫抑制行為、異常動作、夜間行為紊亂、飲食異常。評定過去4周內(nèi)每種癥狀發(fā)生的頻率、嚴(yán)重程度和照料者的苦惱程度。

4 癡呆患者BPSD循證治療指南

Jeyapaul等［14］基于循證醫(yī)學(xué)及英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)臨床治療指南，對不同類型癡呆的BPSD的處理提出了治療指南。

4.1 輕中度BPSD的處理 輕中度BPSD是指沒有明顯的攻擊/暴力危險性或未對自身及他人帶來嚴(yán)重困擾。這類患者常常存在潛在的可逆性原因，可通過環(huán)境干預(yù)、行為干預(yù)、支持性心理治療、治療伴發(fā)的軀體疾病等，不需要針對BPSD的藥物治療，可在4周內(nèi)緩解。但應(yīng)注意排除譫妄，譫妄患者意識清醒程度降低、注意力集中困難，起病急，病情波動明顯。應(yīng)用意識模糊評估法(CAMS)有助于明確診斷［14］。重度BPSD是指有明顯的攻擊/暴力危險性或?qū)ψ陨砑八藥韲?yán)重困擾。當(dāng)非藥物干預(yù)措施療效不佳，或?qū)ψ陨砑八说奈ｋU性足夠高，需在繼續(xù)使用非藥物干預(yù)的同時合并藥物治療的情況下可考慮藥物治療。所有的藥物治療應(yīng)取得患者或其近親屬的知情同意。

4.2 不同類型癡呆重度BPSD的藥物治療

4.2.1 阿爾茨海默病患者BPSD的藥物治療

4.2.1.1 抑郁癥狀的治療 應(yīng)用Cornell抑郁評定量表評定抑郁癥狀，并在藥物治療后第2～6周復(fù)評，以判斷藥物療效。

一線藥物:5－羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，西酞普蘭或舍曲林(應(yīng)達到治療劑量)。

二線藥物:如果SSRIs無效，改用米氮平或曲唑酮治療。

注意事項:SSRIs與抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征及低鈉血癥危險性增加有關(guān)，尤其是聯(lián)合用藥時。如果治療后癥狀惡化，建議測查血電解質(zhì)，如存在低鈉血癥，應(yīng)注意與噻嗪類利尿藥、卡馬西平的相互作用，采用替代藥物。此外，SSRIs可增加胃腸道出血的危險性，尤其是與非甾體類抗炎藥或阿司匹林合用時，可加用質(zhì)子泵抑制劑或換用米氮平治療。

4.2.1.2 精神病性癥狀及攻擊行為的治療 應(yīng)用NPI評定精神病性癥狀及攻擊行為，并在藥物治療后復(fù)評，以判斷藥物療效。

一線藥物:利培酮 0.5mg，bid，最大劑量 1mg，bid，如 1mg，bid，無效，考慮換藥。

二線藥物:奧氮平(2.5 ～5mg，bid)或阿立哌唑(5～10mg)或美金剛胺(memantine)(最大劑量奧氮平10mg，阿立哌唑10mg)。

注意事項:如果患者已應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，建議停用，因其可引起持久性激越或精神病。利培酮是唯一批準(zhǔn)用于阿爾茨海默病治療6周的藥物，其余藥物未獲批準(zhǔn)。具有QTc間期延長或癲癇發(fā)作的患者可考慮應(yīng)用勞拉西泮或卡馬西平代替抗精神病藥物治療。

4.2.1.3 焦慮或激越的治療 應(yīng)用CMAI評定焦慮或激越。一線藥物:西酞普蘭20mg或美金剛胺5～20mg。二線藥物:美金剛胺5～20mg和/或卡馬西平100 ～100mg，bid。

注意事項:卡馬西平與皮疹及共濟失調(diào)有關(guān)，若出現(xiàn)，應(yīng)停藥。

4.2.2 路易體癡呆BPSD的治療

4.2.2.1 抑郁癥狀的治療 應(yīng)用Cornell抑郁問卷評定抑郁癥狀，并在治療后第2～6周復(fù)評，以判斷藥物療效。

一線藥物:西酞普蘭10～20mg。

二線藥物:舍曲林50～200mg。

注意事項:SSRIs可加重帕金森樣癥狀。

4.2.2.2 精神病性癥狀及攻擊行為的治療 治療前應(yīng)用CMAI或NPI進行評定，在藥物治療后第2～4周復(fù)評，以判斷藥物療效。

一線治療:確定患者是否進行多巴胺替代治療(神經(jīng)科醫(yī)生參與)，①考慮緩慢停用多巴胺激動劑;②考慮緩慢停用多巴胺替代藥物，如L－多巴。

二線治療:美金剛胺5～20mg或奧氮平2.5mg或氯氮平 12.5 ～12.5mg，bid。

注意事項:停用多巴胺增強藥物及加用抗精神病藥物可加重帕金森樣癥狀，應(yīng)嚴(yán)密觀察，建議住院治療。

不同精神藥物治療的證據(jù)水平見表1。

表1 不同精神藥物治療的證據(jù)水平

4.2.3 血管性癡呆/額顳葉癡呆 有關(guān)血管性癡呆/額顳葉癡呆藥物治療的證據(jù)較少，膽堿酯酶抑制劑超出適應(yīng)癥范圍，且可能惡化血管性癡呆/額顳葉癡呆的攻擊行為或精神病性癥狀。有限的證據(jù)提示，美金剛胺部分有效，但同樣超出適應(yīng)癥范圍。但是血管性癡呆的診斷不穩(wěn)定，常常在血管問題基礎(chǔ)上出現(xiàn)阿爾茨海默病癡呆的征象。對這些癡呆患者應(yīng)用抗精神病藥物治療發(fā)生心腦血管意外的危險性較高。

4.2.4 其他行為類型 沒有證據(jù)表明藥物對發(fā)聲癥狀(大喊大叫、尖叫等)有效，除非它們是抑郁綜合征的一部分。沒有較好的治療脫抑制癥狀的循證證據(jù)，常使用降低睪酮藥物如西咪替丁、非那雄胺等。所有的治療必須有時間限制，在開始治療時就應(yīng)想到停藥時間。

在處理焦慮、激越及攻擊行為時，勞拉西泮必須短期使用，有限的證據(jù)顯示，應(yīng)用超過4周與快速耐受及跌倒危險性增加有關(guān)。極少的證據(jù)將其用于癡呆，但常用于焦慮、激越及攻擊行為。超過4周可發(fā)生耐受性。常用劑量0.5mg，每日1次，最多每日4次。其可導(dǎo)致認(rèn)知功能惡化及跌倒，偶爾有脫抑制現(xiàn)象。對于老年人來說，地西泮有不可預(yù)知的半衰期延長，因而不推薦應(yīng)用。

4.3 藥物不良反應(yīng)

4.3.1 抗精神病藥物 最重要的不良反應(yīng)是引起心腦血管意外的危險性增加，長期應(yīng)用增加死亡率。在存在其他心腦血管危險因素的患者中，如有卒中的證據(jù)或血管性癡呆的因素，危險性更高。研究顯示喹硫平改善BPSD及認(rèn)知功能惡化的效果最小，不建議用于治療癡呆的精神癥狀或攻擊行為［15］。

4.3.2 心境穩(wěn)定劑 有證據(jù)表明，卡馬西平可用于激越的治療。但應(yīng)注意其皮疹及共濟失調(diào)的發(fā)生率高。起始劑量要小，如50mg，bid，逐漸滴定至最大劑量200mg，bid。應(yīng)用其他心境穩(wěn)定劑如丙戊酸鈉的證據(jù)不足。

4.3.3 膽堿酯酶抑制劑 如患者已使用膽堿酯酶抑制劑，應(yīng)考慮減量，因其可促發(fā)BPSD。

4.3.4 催眠藥 一般來講，這些藥物不宜廣泛用于BPSD或失眠的治療。應(yīng)把睡眠衛(wèi)生技巧如增加活動、減少咖啡因的攝入作為主要治療手段。長期應(yīng)用催眠藥可導(dǎo)致跌倒、認(rèn)知惡化及耐受性的發(fā)生率增加。

Z－字催眠藥(佐匹克隆、唑吡坦)耐受性較高，治療2周后，耐受性人數(shù)超過20%，推薦2周內(nèi)的短期治療，然后停用，然后再開始2周治療，如此反復(fù)。

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