張　娟　胡　淼　張會杰南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，江蘇南京210011

我院ICU患者血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析

張娟胡淼張會杰▲
南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，江蘇南京210011

目的對重癥監(jiān)護室（ICU）常規(guī)監(jiān)測的地高辛、丙戊酸鈉、茶堿和萬古霉素4種藥物血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進行分析，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。方法對采用熒光偏振免疫（FPIA）法測定的地高辛、丙戊酸鈉、茶堿和萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進行回顧性統(tǒng)計分析。結(jié)果ICU共監(jiān)測287例次，地高辛119例次（41.46%），丙戊酸鈉74例次（25.78%），茶堿48例次（16.78%），萬古霉素46例次（16.03%）；各監(jiān)測藥物血藥濃度達標(biāo)比例分別為地高辛62.18%、丙戊酸鈉35.14%、茶堿68.75%、萬古霉素45.65%；丙戊酸鈉未達標(biāo)患者多伴有丙戊酸與酶誘導(dǎo)類抗癲癇藥物或碳青霉烯類抗生素合并使用的情況；萬古霉素血藥濃度超標(biāo)的患者出現(xiàn)了腎毒性。結(jié)論對ICU患者進行血藥濃度監(jiān)測，實施個體化給藥，對促進臨床安全、有效、合理用藥具有重要意義。

重癥監(jiān)護室；血藥濃度監(jiān)測；地高辛；丙戊酸鈉；茶堿；萬古霉素

治療藥物監(jiān)測（therapeutic drugmonitoring，TDM）是指運用現(xiàn)代分析測試技術(shù)測定患者血液或其他體液中的藥物濃度，結(jié)合藥動學(xué)及藥效學(xué)的基本原理，指導(dǎo)臨床制訂或調(diào)整用藥方案，使給藥方案個體化，以提高藥物的療效，避免或減少藥物不良反應(yīng)［1］。TDM為診斷和處理藥物的效差或中毒提供實驗性依據(jù)，對提高臨床用藥的有效性與安全性具有重要意義。

由于重癥監(jiān)護室（ICU）患者大多具有年齡偏大、肝腎功能不全、聯(lián)合使用多種藥物等特點，導(dǎo)致藥物在患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)出現(xiàn)明顯的個體差異，甚至某些藥物在同一個體的不同時期也存在明顯的藥動學(xué)參數(shù)差異，因此對于重癥監(jiān)護患者，更需要通過運用TDM對其進行藥學(xué)方面的監(jiān)護。目前，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）ICU開展的監(jiān)測血藥濃度的藥物有地高辛、萬古霉素、茶堿和丙戊酸鈉。筆者對我院ICU患者上述4種藥物血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年1月1日～2014年12月31日我院ICU接受地高辛、丙戊酸鈉、茶堿、萬古霉素治療并進行血藥濃度監(jiān)測的患者，共計287例次。

1.2方法

采用熒光偏振免疫（FPIA）法測定地高辛、丙戊酸鈉、茶堿、萬古霉素的血藥濃度。對血藥濃度監(jiān)測結(jié)果以及患者的性別、年齡、監(jiān)測例數(shù)等基本資料進行統(tǒng)計分析。

1.3血藥濃度參考范圍

地高辛、丙戊酸鈉、茶堿、萬古霉素谷濃度參考值范圍分別為0.8～2.0 ng/mL［2］、50～100μg/mL［3］、5～20μg/mL［4］、10～20μg/mL［5］。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

運用SPSS 11.5統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1患者一般情況及4種常規(guī)監(jiān)測藥物構(gòu)成比

我院ICU對4個常規(guī)監(jiān)測藥物品種共進行了287例次血藥濃度監(jiān)測，其中，地高辛監(jiān)測例次最多，占41.46%；萬古霉素監(jiān)測例次最少，占16.03%?；颊吣挲g、性別等一般情況分布見表1。

表1　患者一般情況及4種常規(guī)監(jiān)測藥物構(gòu)成比

2.2 4種常規(guī)監(jiān)測藥物的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

地高辛和茶堿達到有效血藥濃度比例較高，分別為62.18%和68.75%；丙戊酸鈉低于有效血藥濃度的比例最高，達到63.51%；萬古霉素超過有效血藥濃度比例最高，達到26.08%。見表2。

表2　我院ICU 4種常規(guī)監(jiān)測藥物血藥濃度監(jiān)測情況

2.3丙戊酸鈉未達標(biāo)患者血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

結(jié)果“2.2”項下顯示，丙戊酸鈉血藥濃度未達標(biāo)的比例高達63.51%，因此筆者分層分析了丙戊酸鈉未達標(biāo)患者的血藥濃度、年齡以及合并用藥情況。47例丙戊酸鈉未達標(biāo)患者在各血藥濃度范圍內(nèi)的分布較均勻；血藥濃度在40～＜50μg/mL以及30～＜40μg/mL范圍內(nèi)各有2例丙戊酸鈉和酶誘導(dǎo)類抗癲癇劑或碳青霉烯類抗生素合并使用（合并用藥），11例血藥濃度在20～＜30μg/mL范圍內(nèi)有9例合并用藥，12例血藥濃度＜20μg/mL均為合并用藥；各血藥濃度范圍內(nèi)的平均年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3　丙戊酸鈉未達標(biāo)患者血藥濃度監(jiān)測情況

2.4萬古霉素超標(biāo)患者血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

萬古霉素血藥濃度超標(biāo)的比例較高，達到26.08%，萬古霉素超標(biāo)易導(dǎo)致腎毒性，因此筆者分層分析了萬古霉素超標(biāo)患者的年齡、劑量以及腎功能情況。血尿素氮（BUN）參考范圍為2.9～8.6 mmol/mL，血肌酐（Cr）參考范圍為53～115μmol/mL。12例超標(biāo)患者中，10例血藥濃度在＞20～30μg/ml范圍內(nèi)，用藥前后尿素氮和肌酐變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。萬古霉素血藥濃度分別為63.09μg/mL和110.7μg/mL的患者用藥后BUN和Cr均超出了參考范圍，出現(xiàn)了腎臟毒性。見表4。

3　討論

我院ICU患者普遍存在年齡偏大、基礎(chǔ)疾病較多以及用藥較為復(fù)雜的情況。地高辛、茶堿、丙戊酸鈉及萬古霉素是ICU常用藥物，此4種藥物皆存在安全范圍窄、個體差異大、血藥濃度易受多種因素影響等特點。因此，我院臨床藥師一直在關(guān)注ICU血藥濃度的監(jiān)測情況。

統(tǒng)計顯示，2012年1月1日年～2014年12月31日我院ICU 4種常規(guī)監(jiān)測藥物共進行了287例次血藥濃度監(jiān)測，其中，地高辛監(jiān)測比例最高，達到了41.46%。地高辛作為洋地黃類強心藥的經(jīng)典代表藥，適用于各種急性和慢性心功能不全以及室上性心動過速、心房顫動和撲動等［6］。地高辛有效血藥濃度為0.8～2.0 ng/m L，由于其治療量與中毒量接近，安全范圍窄，且個體差異大，血藥濃度易受合并用藥等因素的影響，長期使用容易發(fā)生蓄積并出現(xiàn)中毒反應(yīng)等，因此臨床上對地高辛血藥濃度監(jiān)測普遍非常重視。我院ICU對地高辛監(jiān)測比例較高亦顯示了ICU醫(yī)師對其血藥濃度的重視。ICU地高辛監(jiān)測結(jié)果顯示，62.18%在治療窗內(nèi)，平均血藥濃度為（1.16±0.35）ng/mL；28.57%低于治療窗，平均血藥濃度為（0.40±0.20）ng/mL；9.24%高于治療窗，平均血藥濃度為（2.42±0.47）ng/mL。此統(tǒng)計結(jié)果與全院地高辛血藥濃度統(tǒng)計結(jié)果相比，一方面處于治療窗內(nèi)的比例增高，另一方面達到中毒血藥濃度的比例有所下降［7］。說明我院對地高辛血藥濃度監(jiān)測取得了一定的效果，ICU醫(yī)師對地高辛的應(yīng)用更加謹(jǐn)慎、合理。已有報道表明，患者年齡越大，地高辛中毒的可能性越大［8］。我院ICU老年患者較多，在監(jiān)測的119例次中，患者年齡均在60歲以上。重癥患者病情復(fù)雜，合并用藥較多，特別是老年患者受自身年齡因素影響，易導(dǎo)致地高辛中毒。地高辛有效血藥濃度只是一個較為籠統(tǒng)的概念，其治療窗與中毒濃度有一定的交叉。因此，建議老年患者初期給藥時應(yīng)從小劑量開始，在血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上綜合臨床癥狀和相關(guān)指標(biāo)，利用臨床藥物動力學(xué)和臨床藥理學(xué)的原理，制訂合理的個體化給藥方案實現(xiàn)臨床用藥安全有效。

表4　萬古霉素超標(biāo)患者用藥前后腎功能變化情況

茶堿是臨床常用平喘藥，對慢性哮喘和慢性阻塞性肺疾等有很好治療效果［9］。茶堿的有效血藥濃度范圍為5～20μg/mL。統(tǒng)計結(jié)果顯示，48例次茶堿血藥濃度監(jiān)測中，68.75%處于治療窗內(nèi)，平均血藥濃度為（9.51± 3.52）μg/mL；27.08%小于5μg/mL，平均血藥濃度為（3.00±1.62）μg/mL。近年來研究表明，茶堿除具有支氣管擴張作用外，還具有抗感染、調(diào)節(jié)免疫功能和降低氣道高反應(yīng)性等作用，而且這些作用在較低血藥濃度時出現(xiàn)［10］。因此，臨床醫(yī)師對于茶堿的給藥劑量較為保守。結(jié)果還顯示，僅有4.17%稍高于治療窗，平均血藥濃度為（21.8±0.99）μg/m L，說明我院茶堿血藥濃度監(jiān)測取得較好的效果，能使大多數(shù)患者避免出現(xiàn)中毒濃度。

丙戊酸鈉因其抗癲癇譜廣、臨床效果好、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)相對較少等優(yōu)點而在臨床廣泛使用［11］。但是由于丙戊酸鈉血漿蛋白結(jié)合率高（80%～94%），劑量和血藥濃度之間個體差異大，治療窗窄，常規(guī)劑量下丙戊酸鈉血藥濃度低于或超出治療窗的患者的比例較大。本次調(diào)查的74例次ICU患者進行丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測，其中63.51%血藥濃度低于治療窗。一方面可能與我院ICU醫(yī)師給重癥患者使用丙戊酸鈉較為謹(jǐn)慎有關(guān)；另一方面，可能與合并用藥有關(guān)。分層分析顯示，未達標(biāo)患者中近一半患者丙戊酸鈉血藥濃度低于30μg/mL，而此部分患者中80%以上是丙戊酸鈉和酶誘導(dǎo)類抗癲癇劑或碳青霉烯類抗生素聯(lián)合使用。丙戊酸鈉主要在肝臟通過細(xì)胞色素P450酶系代謝，少數(shù)以原形由腎臟排出。苯妥英鈉和卡馬西平等抗癲癇藥為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能夠增加細(xì)胞色素P450活性，加快丙戊酸鈉在肝臟的代謝，使其清除率增加，血藥濃度下降［12］。國內(nèi)外相關(guān)文獻報道碳青霉烯類抗生素能夠顯著降低丙戊酸鈉血藥濃度［13-15］。歐洲藥品管理局（EMA）提示：碳青霉烯類藥物和丙戊酸鈉之間確實存在相互作用，這種相互作用導(dǎo)致丙戊酸鈉血清濃度大約在2 d內(nèi)降低60%～100%［16］。最新修改版的美羅培南說明書也寫明其可引起丙戊酸鈉血藥濃度降低，使用丙戊酸鈉時禁用美羅培南。我院ICU患者高齡人群居多，器官功能衰退，基礎(chǔ)疾病較多、較重，發(fā)生感染概率增加，丙戊酸鈉與其他藥物聯(lián)用治療癲癇或丙戊酸鈉聯(lián)合碳青霉烯類抗生素使用的概率增加，致血藥濃度下降。本研究顯示，未達標(biāo)患者各分層范圍間年齡無差異，可能是我院ICU患者整體年齡偏大，年齡差距不明顯。因此，建議ICU癲癇患者治療時盡可能采用單藥治療，避免不必要的聯(lián)合用藥，給藥期間監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度，結(jié)合臨床療效適時調(diào)整給藥劑量，做到個體化用藥。

萬古霉素是一類糖肽類抗菌藥物，隨著耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）及偽膜性腸炎的日漸增多，萬古霉素越來越多地被用于臨床。雖然《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》（2011版）［5］指出，萬古霉素劑量與血藥濃度的線性關(guān)系已經(jīng)明確，臨床中一般不需要常規(guī)進行血藥濃度監(jiān)測，但是年齡偏大、腎功能減退、可能合并其他耳腎不良反應(yīng)等特殊人群的患者，仍然需要加強對萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測。我院ICU患者符合上述條件，需進行血藥濃度監(jiān)測。既往推薦的萬古霉素維持治療血藥谷濃度在5～20μg/mL［17］?！度f古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》（2011版）推薦萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)控制在10～20μg/mL；血藥濃度過低易發(fā)生耐藥，過高則可導(dǎo)致耳、腎毒性［18］，特別是對于老年患者，過高的血藥濃度易導(dǎo)致腎臟損傷。因為萬古霉素在體內(nèi)基本不代謝，90%以原形形式由腎臟排泄，老年人由于機體功能下降，腎血流量為青年人的40%～50%，腎小球濾過率下降50%，因此萬古霉素易在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致發(fā)生不良反應(yīng)。本次調(diào)查的ICU使用萬古霉素患者的年齡范圍在68～87歲，萬古霉素血藥谷濃度在10～20μg/mL，占總監(jiān)測總例次的45.65%，顯示我院ICU醫(yī)生將近一半的患者萬古霉素的血藥谷濃度控制在了10～20μg/mL之間，符合專家共識的建議濃度。然而，谷濃度大于20μg/mL的病例數(shù)占26.08%，筆者特別關(guān)注了這部分患者的用藥前后的腎功能情況。12例超標(biāo)患者中，10例萬古霉素谷濃度在20～30μg/m l范圍內(nèi)，用藥后Cr有所增加，但是增加值未達到腎毒性的標(biāo)準(zhǔn)；用藥后與用藥前相比BUN不升反而稍有降低，可能與ICU患者年齡較大、病情較重、體內(nèi)白蛋白含量較低有關(guān)。2例患者萬古霉素谷濃度分別達到了63.09μg/m L和110.7μg/m L，血清Cr值與用藥前相比分別增加了225.7、66.3μmol/mL，出現(xiàn)了腎毒性。我院ICU老年患者較多，建議常規(guī)監(jiān)測萬古霉素血藥濃度，在治療過程中不斷調(diào)整給藥劑量或者給藥時間，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，我院ICU地高辛、丙戊酸鈉、茶堿、萬古霉素臨床應(yīng)用基本合理，同時臨床醫(yī)師應(yīng)依據(jù)藥物血清濃度監(jiān)測結(jié)果結(jié)合患者臨床癥狀及相關(guān)實驗室檢查，為患者制訂和調(diào)整給藥方案，提高臨床療效，減少藥品不良反應(yīng)，保障患者用藥的安全性和有效性。

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Analysis of therapeutic drugmonitoring for ICU patients in our hospital

ZHANG Juan HU Miao ZHANG Huijie▲
Department of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Jiangsu Province，Nanjing 210011，China

Ob jective To provide reference for rational use of drug in the clinic，analyze the serum concentrationmonitoring data of 4 commonly used durgs（Digoxin，Valproic acid sodium，Theophylline and Vancomycin）in the Intensive Care Unit（ICU）.Methods Fluorescence polarization immunoassay（FPIA）method was used to determine the serum concentration of Digoxin，Valproic acid sodium，Theophylline and Vancomycin.Themonitoring records were retrospectively investigated and statistically analyzed.Resu lts A total of 287 caseswere involved，including 119 cases（41.46%）of Digoxin，74 cases（25.78%）of Valproic acid sodium，48 cases（16.78%）of Theophylline and 46 cases（16.03%）of Vancomycin.The proportions of Digoxin，Valproic acid sodium，Theophylline and Vancomycin in effective serum concentration range were 62.18%，35.14%，68.75%and 45.65%，respectively.Itwas found that the combined use of enzyme-inducing antiepileptic drug or carbapenems with Valproic acid sodium might cause the serum concentration of Valproic acid sodium to drop below its effective range.On the other hand，nephrotoxicity was found when serum concentration of Vancomycin exceeded its effective range.Conclusion It is of great significance to routinely monitor the serum drug concentration of ICU patients，in order to promote individualized drug administration for patients.Themonitoring data can provide an important basis for clinical drug use.

ICU；Serum concentrationmonitoring；Digoxin；Valproic acid sodium；Theophylline；Vancomycin

R969.11

A

1673-7210（2015）05（a）-0087-04

2015-01-20本文編輯：程銘）