衛(wèi)生部北京醫(yī)院 （100730）袁莉娟 劉愛民

良性前列腺增生（BPH）是中老年男性的常見病，并且隨著年齡的增加發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。流行病學(xué)研究顯示，前列腺增大者發(fā)生急性尿潴留和需要進(jìn)行前列腺手術(shù)的危險(xiǎn)性增加3倍。5α-還原酶抑制劑在逆轉(zhuǎn)BPH病程方面的有效性、安全性上得到了大規(guī)模的臨床驗(yàn)證[1]。目前，以5α-還原酶抑制劑為主的藥物治療已經(jīng)替代傳統(tǒng)的經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)，成為多數(shù)BPH患者的首選治療方案[2]?，F(xiàn)在臨床常用的5α-還原酶抑制劑有非那雄胺、依立雄胺和度他雄胺三種藥物，本文對(duì)其藥理作用及臨床應(yīng)用的異同點(diǎn)做一分析比較，以供臨床選藥參考。

附表 5α-還原酶抑制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)表

15α-還原酶抑制劑的作用機(jī)制

BPH的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚不完全清楚，但BPH的發(fā)生需要兩個(gè)必要條件：①老年患者。②功能正常的睪丸。其中睪丸分泌的雄激素在BPH的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，血液中的雄激素以睪酮為主，睪酮經(jīng)5α-還原酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮（DHT），后者是主要調(diào)節(jié)前列腺生長(zhǎng)的雄激素。人體內(nèi)的5α-還原酶有Ⅰ型和Ⅱ型兩種同工酶，Ⅰ型在前列腺中分布較少，主要分布于皮膚、肝臟等多處組織器官，Ⅱ型主要分布于前列腺、包皮、精囊、附睪及肝臟中亦有表達(dá)[3]。作為前列腺增生的治療靶點(diǎn)，睪酮含量學(xué)說(shuō)和5α-還原酶抑制劑的作用在學(xué)術(shù)界已達(dá)成共識(shí)。5α-還原酶抑制劑能競(jìng)爭(zhēng)性、選擇性地抑制5α-還原酶的活性，從而抑制DHT的生成，明顯降低前列腺和循環(huán)中的DHT水平，減少前列腺的體積，有效改善下尿路梗阻和刺激癥狀，成為治療BPH的主要藥物。

25α-還原酶抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)

2.1 非那雄胺 第一個(gè)應(yīng)用于臨床的5α-還原酶抑制劑。由美國(guó)默克公司開發(fā)，于1992年7月首次上市。本品屬4-氮雜甾體激素化合物，為特異性Ⅱ型5α-還原酶競(jìng)爭(zhēng)抑制劑。臨床應(yīng)用劑量為5mg/天，生物利用度約80%，不受食物的影響，達(dá)峰時(shí)間1～2小時(shí)，血漿平均半衰期為6小時(shí)，蛋白結(jié)合率約90%。多劑量給藥后有少量緩慢蓄積，主要在肝臟通過(guò)CYP3A4代謝，給藥劑量的39%從尿液中以代謝產(chǎn)物的形式排泄，57%從糞便中排泄。BPH患者血清中DHT的水平和前列腺中DHT水平與應(yīng)用非那雄胺的劑量相關(guān)，它可以降低前列腺中的DHT/T的比值，可使血清中的DHT濃度降低70.8%，更重要的是可以使前列腺中的DHT水平降低85%～90%。

2.2 依立雄胺 國(guó)外由史克公司研制開發(fā)，我國(guó)于1993年由中國(guó)藥科大學(xué)等三家單位共同協(xié)作研制開發(fā)，2001年12月在國(guó)內(nèi)上市。本品為甾體-5α-還原酶Ⅱ型的高選擇性和非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可與5α-還原酶NADP形成三元復(fù)合物。對(duì)Ⅱ型5α-還原酶選擇性高，比非那雄胺更為專一，本品不影響血清中的睪酮水平，不會(huì)像非那雄胺那樣引起前列腺內(nèi)睪酮水平的升高，但降低前列腺內(nèi)DHT水平的作用比非那雄胺弱。

2.3 度他雄胺 第二代5α-還原酶抑制劑，能同時(shí)抑制Ⅰ型和Ⅱ型兩種同工酶。由英國(guó)葛蘭素史克公司開發(fā)，2003年初在美國(guó)和歐盟相繼上市，2011年在中國(guó)上市。本品為6-氮雜甾體化合物，是由甾體結(jié)構(gòu)改造得到的類新化合物。口服吸收良好，也可通過(guò)皮膚吸收，11.5%進(jìn)入精液。絕對(duì)生物利用度60%，不受食物的影響，大部分藥物通過(guò)肝臟代謝，代謝物經(jīng)糞便排泄。半衰期3～5周，服藥1個(gè)月后的血藥濃度為穩(wěn)態(tài)血藥濃度的65%，服藥3個(gè)月后為穩(wěn)態(tài)濃度的90%。療程6～12個(gè)月，由于其半衰期長(zhǎng)，停藥4～6個(gè)月后仍可在血漿中檢測(cè)到度他雄胺。5α-還原酶抑制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)詳見附表。

35α-還原酶抑制劑的臨床應(yīng)用

3.1 非那雄胺的臨床試驗(yàn) 經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外多年的臨床研究以及大規(guī)模多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已證實(shí)其安全性和有效性。非那雄胺對(duì)前列腺體積較大和（或）血清前列腺特異性抗原（PAS）水平較高的患者治療效果更好，使用3～6個(gè)月后可獲得最大療效，連續(xù)治療6年，療效持續(xù)穩(wěn)定。非那雄胺亦能減少BPH患者血尿的發(fā)生率，經(jīng)尿道前列腺電切除術(shù)前應(yīng)用非那雄胺（5mg/d,4周以上），能減少BPH患者手術(shù)中的出血量。BOYLE等做了一個(gè)包含6個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的薈萃分析，其結(jié)論為：當(dāng)患者的前列腺體積小于20ml時(shí)，最大尿流量（Qmax）每增加0.9ml/s，國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（IPSS）降低1.8分；當(dāng)患者的前列腺體積大于60ml時(shí)，最大尿流量（Qmax）每增加1.8ml/s，國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（IPSS）降低2.8分；當(dāng)患者的前列腺體積大于40ml時(shí)，非那雄胺治療BPH相對(duì)于對(duì)照組有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在一項(xiàng)PLESS的臨床研究中，3040例BPH患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組1524例患者服用非那雄胺 ，而對(duì)照組1516例患者服用安慰劑進(jìn)行為期4年的臨床觀察。4年后，治療組的IPSS評(píng)分下降了3.3分，而對(duì)照組下降了1.0分（P<0.001）。前列腺體積在第8個(gè)月可觀察到顯著縮小，第一年縮小了18%，1年后繼續(xù)服用，前列腺體積不再顯著下降，而對(duì)照組則在4年內(nèi)逐漸增加了14%（P<0.001）。治療組Qmax增加了1.9 ml/s，對(duì)照組增加了0.2 ml/s（P<0.001）。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)治療組減少了55%的BPH手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，減少了57%的患者發(fā)生急性尿潴留（AUR）的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 依立雄胺的臨床試驗(yàn) 在一項(xiàng)467例患者的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和開放試驗(yàn)中，患者分為三組：實(shí)驗(yàn)組114例，對(duì)照組119例，開放組234例，實(shí)驗(yàn)組服用依立雄胺5mg /次，一天三次；對(duì)照組服用非那雄胺5mg /次，一天一次。療程共4個(gè)月。結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組IPSS平均降低8.2（39.2%）前列腺體積平均縮小6.7ml（13.0%），Qmax平均增加5.2 ml/s（58.0%）對(duì)照組Qmax平均增加30.0%。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在給藥2個(gè)月后的總有效率分別為76.6%和58.9%，給藥4個(gè)月后的總有效率分別為91.6%和80.4%，兩組中ADR的發(fā)生率無(wú)顯著差異。在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，74例BPH患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組37例。實(shí)驗(yàn)組服用依立雄胺5mg /次，一天兩次；對(duì)照組服用非那雄胺5mg /次，一天一次。療程共4個(gè)月。結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的總有效率分別為83.7%和89.2%，兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3.3 度他雄胺的臨床試驗(yàn) 生物化學(xué)顯示：度他雄胺是較非那雄胺作用更迅速，效果更顯著的5α-還原酶抑制劑，它顯效迅速，一個(gè)月內(nèi)能緩解癥狀，2個(gè)月即可降低前列腺組織中雄激素水平的90%左右，24個(gè)月可降低93%。在一項(xiàng)為期2年的安慰劑對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)中，共2951例BPH患者完成了整項(xiàng)研究?；颊哐錎HT水平與治療初基礎(chǔ)水平相比，治療組平均下降了90.2%，安慰劑組平均升高了9.6%（P<0.01）。在前列腺體積上，治療組縮小了25.7%，癥狀在3個(gè)月時(shí)就有改善，6個(gè)月有顯著改善，24個(gè)月治療組IPSS降低了（4.5±6.6）分，安慰劑組則降到了（2.3±6.8）分。治療組1個(gè)月時(shí)Qmax即出現(xiàn)改善，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)Qmax增加了（2.2±5.2）ml/s，安慰劑組增加了（0.6±4.7）ml/s。出現(xiàn)AUR者，治療組為39例（1.8%），而安慰劑組為90例（4.2%），危險(xiǎn)程度降低了57%。治療組有47例（20%）接受BPH相關(guān)的手術(shù)，安慰劑組有89例（4.1%），治療組相對(duì)危險(xiǎn)度降低了48%。在一項(xiàng)評(píng)價(jià)度他雄胺在中國(guó)BHP患者中的療效和安全性臨床試驗(yàn)中，共有253例患者隨機(jī)分為度他雄胺組（0.5mg/d）和安慰劑組，6個(gè)月后，自愿加入開放式臨床研究的合格受試者將接受度他雄胺的治療。

研究結(jié)果顯示：在第3、6個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，度他雄胺能夠顯著降低患者的前列腺體積(TPV)，在第6個(gè)月，度他雄胺組TPV平均下降17.14%，安慰劑組下降3.71%。在第3個(gè)月和第6個(gè)月，度他雄胺組中患者的Qmax和美國(guó)泌尿科協(xié)會(huì)癥狀評(píng)分的數(shù)值均得到改善。近年來(lái)，臨床上有應(yīng)用度他雄胺和非那雄胺進(jìn)行前列腺癌預(yù)防的研究顯示： 5α-還原酶抑制劑可以使TPV縮小，同時(shí)也縮小Gleason評(píng)分為3分患者的前列腺癌體積，使得再次穿刺更容易發(fā)現(xiàn)Gleason評(píng)分為4分以上的前列腺癌，另外，5α-還原酶抑制劑顯著提高了前列腺穿刺診斷前列腺癌和高級(jí)別前列腺癌的敏感度。在一項(xiàng)為期4年的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照性研究中，受試者（未患有前列腺癌）分別按照（0.5mg/d）服用度他雄胺和安慰劑。結(jié)果表明：度他雄胺組共有659名（19.9%）受試者出現(xiàn)前列腺癌變，安慰劑組共有858（25.1%）受試者出現(xiàn)前列腺癌變，而對(duì)于有前列腺癌家族史的受試者而言，度他雄胺降低前列腺癌變風(fēng)險(xiǎn)性的作用更為明顯，降低了高達(dá)31.4%癌變的發(fā)生率，同時(shí)，還改善了BHP及其相關(guān)癥狀。

4 結(jié)語(yǔ)

近十年來(lái)，5α-還原酶抑制劑在治療BPH中有顯著作用。度他雄胺顯效迅速，可以使血清DHT濃度下降94.1%，而非那雄胺只有70.8%。但在EPICS研究中，二者在安全性和有效性上并無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。依立雄胺是由我國(guó)自主研發(fā)的一種5α-還原酶抑制劑，臨床研究顯示在治療4個(gè)月后，能夠達(dá)到和非那雄胺同等的臨床療效，且價(jià)格明顯低于非那雄胺。度他雄胺的半衰期較長(zhǎng)可以維持較長(zhǎng)時(shí)間的血藥濃度，對(duì)于依從性不好的患者來(lái)說(shuō)有較好的臨床療效。另有研究顯示，5α-還原酶抑制劑和α-阻滯劑聯(lián)合治療BHP的療效優(yōu)于單一用藥。因此，聯(lián)合治療也應(yīng)成為5α-還原酶抑制劑的一個(gè)研究方向。