方巧蘭　劉小媚　應(yīng)杏芳

早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥生化水平及圍生結(jié)局分析

方巧蘭劉小媚應(yīng)杏芳

目的 探討早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）患者的臨床生化水平及圍生結(jié)局。方法 回顧分析2010年1月至2014年12月的單胎無(wú)其他合并癥且資料完整的247例ICP患者的臨床資料。結(jié)果 早發(fā)型ICP組患者血清總膽汁酸（TBA）和總膽紅素（TBIL）水平分別為（40±10）μmol/L和（34±11）μmol/L，顯著高于晚發(fā)型ICP組患者的（32±9）μmol/L和（15±9）μmol/L，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。早發(fā)型ICP組患者血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平分別為（164±58）U/L和（135±46）U/L，晚發(fā)型ICP組患者分別為（138±61）U/L和（136±52）U/L，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。早發(fā)型ICP組患者胎兒窘迫及新生兒窒息發(fā)生率分別為31.6%、15.8%，均高于晚發(fā)型ICP組的9.6%、5.7%，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。早發(fā)型ICP組死胎率為5.3%，晚發(fā)型ICP組死胎率為1.0%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。早發(fā)型ICP組早產(chǎn)率（36.8%）、重度 ICP 發(fā)生率（63.2%）和剖宮產(chǎn)率（92.1%）均高于晚發(fā)型ICP組（15.3%、24.9%、78.0%），兩組分別比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 早發(fā)型ICP患者病程時(shí)間長(zhǎng)，血清TBA及TBIL水平較高，早產(chǎn)、胎兒窘迫和新生兒窒息等不良圍生結(jié)局發(fā)生率較高，臨床上需極其重視。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 早發(fā)型 妊娠結(jié)局

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是妊娠期特有的疾病，以妊娠中晚期常見(jiàn)，可導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒窘迫，甚至胎死宮內(nèi)。目前較少國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道起病于28周前的ICP病例［1，2］，且提出早發(fā)型ICP這一概念，認(rèn)為對(duì)ICP者進(jìn)行分層診療是必要的，但早發(fā)型ICP患者是否類似于早發(fā)型子癇前期者存在不同的臨床特點(diǎn)，導(dǎo)致圍生結(jié)局存在差異，尚無(wú)大樣本對(duì)照研究。因此，本資料對(duì)妊娠28周前發(fā)病的ICP患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討其發(fā)病的生化指標(biāo)及圍生結(jié)局，為早發(fā)型 ICP的診治提供依據(jù)。

1　臨床資料

1.1一般資料 2010年1月至2014年12月本院產(chǎn)科分娩總數(shù)為33012例，其中確診ICP患者657例（1.99%）。選擇單胎妊娠，無(wú)病毒性肝炎、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等合并癥，資料完整的ICP患者247例為觀察對(duì)象，患者年齡18～45歲，平均年齡（27.5±5.3）歲。經(jīng)產(chǎn)婦29例（11.7%）。其中，前次妊娠有ICP病史者9例（31.0%），最早出現(xiàn)皮膚瘙癢者為孕8+周。按照ICP發(fā)病孕周不同，分為早發(fā)ICP組（妊娠＜ 28周，38例），晚發(fā)型ICP組（妊娠≥28周，209例）。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）ICP的診斷：參照妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，除外皮膚病引起的瘙癢和其他疾病引起的肝功能異常。（2）ICP的分度標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組制定的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)：①輕度ICP：生化指標(biāo)：血清總膽汁酸（TBA）10～39μmol/L，甘膽酸（CG）10.75～43.00μmol/L，總膽紅素（TBIL）＜21μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＜200U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）＜200U/L；臨床癥狀：以皮膚瘙癢為主，無(wú)明顯其他癥狀。②重度ICP：生化指標(biāo)：TBA≥40μmol/L，CG≥43μmol/L，TBIL≥21μmol/L，ALT≥200U/L，AST≥200U/L；臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，伴有其他癥狀；或復(fù)發(fā)性ICP、曾因ICP致圍生兒死亡。（3）胎兒窘迫的診斷：參考2005年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）診斷標(biāo)準(zhǔn)：①羊水胎糞污染Ⅱ～Ⅲ度。②宮縮間歇期聽(tīng)診≥2次，胎心率＞160次或＜120次。③電子胎心監(jiān)測(cè)出現(xiàn)晚期減速、頻發(fā)變異減速；NST基線異常、變異減少或消失，無(wú)應(yīng)激試驗(yàn)為無(wú)反應(yīng)型。④胎動(dòng)＜3次/h，或較原來(lái)的胎動(dòng)次數(shù)增加1/2或減少1/2。⑤胎兒頭皮血pH值降低。達(dá)到以上任何1項(xiàng)即可診斷胎兒窘迫。（4）新生兒窒息的診斷：新生兒Apgar評(píng)分≤7分。

1.3臨床治療 對(duì)確診的ICP患者予降膽汁酸，改善胎盤功能、肝功能，減輕瘙癢的處理，適時(shí)促胎肺成熟，同時(shí)加強(qiáng)母胎監(jiān)護(hù)。必要時(shí)予維生素K預(yù)防產(chǎn)后出血。適時(shí)終止妊娠。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前血生化比較 見(jiàn)表1。

表1　兩組ICP患者治療前血生化比較（±s）

表1　兩組ICP患者治療前血生化比較（±s）

注：與晚發(fā)型ICP組比較，*P＜0.05

ICP組別nTBA（μmol/L）TBIL（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）早發(fā)型3840±10*34±11*164±58135±46晚發(fā)型20932±915±9138±61136±52

2.2兩組患者胎兒窘迫及不良妊娠比較 見(jiàn)表2。

表2　兩組ICP患者胎兒窘迫及不良妊娠比較［n（%）］

2.3兩組患者圍生結(jié)局比較 見(jiàn)表3。

表3　兩組ICP患者圍生結(jié)局比較［n（%）］

3　討論

前期研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病早于28周的ICP患者通常病情更重，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率更高。故早發(fā)型ICP概念的提出，旨在引起產(chǎn)科醫(yī)師對(duì)于此部分孕婦的高度重視，從而改善ICP患者的圍生兒結(jié)局。

ICP發(fā)病主要與高膽汁酸鹽淤積、胎盤絨毛間隙、高膽汁酸血癥和高膽汁酸羊水有關(guān)，臨床上常以TBA和TBIL水平作為ICP診斷的常用標(biāo)準(zhǔn)。本資料結(jié)果顯示，早發(fā)型ICP患者治療前TBA和TBIL水平明顯高于晚發(fā)型ICP，但兩組ALT和AST水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），分析其原因可能為ICP患者的病理變化主要為高濃度膽汁酸淤積，而肝細(xì)胞損害為次要，肝酶水平變化與膽汁酸及膽紅素變化并不同步，周蘭等學(xué)者也得出同一結(jié)論［3］。此外，早發(fā)型重度ICP患者發(fā)生率明顯高于晚發(fā)型ICP，這也與早發(fā)型ICP患者圍生兒不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較高相符合。有學(xué)者提出同早發(fā)型子癇前期患者一樣，早發(fā)型ICP一經(jīng)診斷均應(yīng)按照重度ICP進(jìn)行診療。故周蘭等提出早發(fā)型ICP發(fā)現(xiàn)后，應(yīng)更密切監(jiān)測(cè)病情［3］，但發(fā)病孕周對(duì)于血清生化指標(biāo)的影響值得進(jìn)一步研究。

ICP患者的胎兒窘迫和宮內(nèi)死亡機(jī)制尚不明確，其原因可能如下：（1）絨毛合體結(jié)節(jié)增多、血管合體膜增厚、絨毛水腫以及高濃度膽汁酸鹽淤積致使絨毛間腔狹窄。（2）高膽汁酸血癥和高膽汁酸羊水刺激胎盤絨毛表面血管及臍血管痙攣，血管阻力增加，導(dǎo)致胎兒循環(huán)血流量及氧交換下降。（3）淤積的膽汁酸和膽紅素通過(guò)細(xì)胞毒性作用破壞細(xì)胞膜，損害胎兒臟器。以上病理變化發(fā)生越早，膽汁淤積越嚴(yán)重，胎兒長(zhǎng)時(shí)間經(jīng)受膽汁酸和膽紅素的毒性作用，不良圍生結(jié)局的發(fā)生率明顯增加。本資料發(fā)現(xiàn)早發(fā)型ICP患者發(fā)生胎兒窘迫、新生兒窒息、死胎率均高于晚發(fā)型ICP，其中兩組間胎兒窘迫及新生兒窒息的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，P＜0.05），而死胎發(fā)生率無(wú)明顯差異，可能與樣本量較少有關(guān)。

既往文獻(xiàn)報(bào)道ICP患者的早產(chǎn)率19%～60%［1，2］。本資料中早產(chǎn)兒發(fā)生率為18.6%（46/247），其中早發(fā)型ICP患者早產(chǎn)發(fā)生率高于晚發(fā)型，分析原因可能與以下相關(guān)：（1）當(dāng)膽汁酸濃度增加時(shí)，縮宮素受體表達(dá)增加，從而對(duì)縮宮素的敏感性增加，引起子宮收縮，且兩者呈現(xiàn)一定的濃度相關(guān)性；而早發(fā)型ICP患者由于早期未重視，發(fā)現(xiàn)時(shí)膽汁酸濃度常已明顯高于晚發(fā)型 ICP 患者，故更易發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)［4］。（2）早發(fā)型ICP的病程較長(zhǎng)，為避免膽汁酸對(duì)胎兒積累毒性，通常選擇適時(shí)剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，從而導(dǎo)致治療性早產(chǎn)增多和剖宮產(chǎn)率增高［3］。但早發(fā)型ICP患者期待治療時(shí)間多久尚無(wú)大樣本研究，還需進(jìn)一步臨床實(shí)踐得知。在此基礎(chǔ)上，賈小燕等［5］提出以TBA水平對(duì)早發(fā)型ICP進(jìn)行分度，對(duì)于重度ICP者確定胎兒成熟后，應(yīng)提前終止妊娠，避免胎死宮內(nèi)的發(fā)生。

ICP的處理應(yīng)采取個(gè)體化原則，綜合孕周、血生化指標(biāo)、母胎監(jiān)護(hù)、其他產(chǎn)科并發(fā)癥和新生兒救治水平等因素，考慮終止妊娠時(shí)間及方式。結(jié)合作者經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于早發(fā)型ICP患者給予優(yōu)思弗、思美泰、中藥等聯(lián)合治療，其療效較晚發(fā)型患者欠佳，故終止妊娠時(shí)機(jī)較晚發(fā)型患者提前。周蘭等提出對(duì)于早發(fā)型ICP 患者，經(jīng)治療無(wú)改善甚至有加重趨勢(shì)時(shí)，在妊娠34周以后，估計(jì)胎兒肺成熟時(shí)可考慮終止妊娠；當(dāng)高度懷疑胎兒窘迫或胎死宮內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，估計(jì)胎兒能存活應(yīng)及時(shí)終止妊娠，其分娩方式以剖宮產(chǎn)為宜［3］。

1 Smolarczyk R， Grymowicz M， Sienko J， et al. Successful perinatal outcome in an early onset intrahepatic cholestasis of pregnancy with extremely high serum hepatic function tests. Gynecol Endocrinol， 2009，25（7）： 475～476.

2 Chao TT， Sheffield JS. Primary dermatologic findings with early-on set intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol， 2011， 117（2 Pt 2）： 456～458.

3 周蘭，漆洪波，羅欣.早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的臨床生化特點(diǎn)及圍生結(jié)局分析. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2013， 48（1）： 20～24.

4 Germain AM， Kato S， Carvajal JA， et al. Bile acids increase response and expression of human myomatrial oxytocin receptor.Am J Obstet Gynecol， 2003， 189（2）：577～582.

5 賈小燕，漆洪波，羅欣.早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥血清總膽汁酸水平與圍生兒結(jié)局的關(guān)系.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，29（6）：464～467.

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