孫書美　李　飛　徐友文　彭賽蛟

血清HE4和CA125在卵巢癌診斷中的意義

孫書美李飛徐友文彭賽蛟

目的 探討血清人附睪蛋白4（HE4）、癌抗原125（CA125）和兩者聯(lián)合檢測在卵巢癌診斷中的意義。方法 應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法分別測定43例卵巢癌患者、35例良性病變患者及32例外表健康婦女的血清HE4和CA125水平，并進(jìn)行比較分析三組間的差異，計算單獨(dú)檢測和聯(lián)合檢測的特異度和敏感度。結(jié)果 HE4和CA125在卵巢癌患者血清中水平均明顯高于另外兩組 ，HE4和CA125診斷卵巢癌的敏感度分別為74.4% 和 62.8%，兩者聯(lián)合檢測的敏感度為90.7%，明顯較單項(xiàng)檢測高；HE4和CA125診斷卵巢癌的特異度分別為98.5%和77.6%，兩者聯(lián)合檢測的特異度為77.6%。結(jié)論 單獨(dú)檢測HE4具有較高的特異度，但聯(lián)合檢測HE4和CA125可以有更高的靈敏度。HE4可以作為理想的血清學(xué)標(biāo)志物，與CA125聯(lián)合檢測，在卵巢癌的臨床診療中發(fā)揮重要的作用。

人附睪蛋白4 癌抗原125 卵巢癌

卵巢癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病十分隱匿，早期無明顯的臨床癥狀，故其早期診斷率較低，診斷時大多已經(jīng)是中晚期，其致死率居各類婦科腫瘤的首位，發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢。如何對卵巢癌進(jìn)行早期診斷是臨床關(guān)注的問題。癌抗原125（CA125）是目前公認(rèn)的診斷卵巢癌的血清學(xué)標(biāo)志物，但其診斷的特異性和敏感性并不明顯。近年來人們發(fā)現(xiàn)人附睪蛋白（HE4）在卵巢癌組織中較非卵巢腫瘤組織中有明顯的高表達(dá)，國內(nèi)外越來越多的學(xué)者亦傾向認(rèn)為HE4可以作為一種新的卵巢癌血清學(xué)標(biāo)志物。報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 卵巢癌組：經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的卵巢癌患者43例，年齡34～67 歲，平均54.3歲。良性病變組：生殖系統(tǒng)良性病變女性患者35例，年齡 32～66歲，平均52.5歲。健康對照組：本院近期體檢各項(xiàng)指標(biāo)正常的外表健康婦女32例，年齡30～68歲，平均53.2歲。所有入選者均排除肝、腎、心、肺等基礎(chǔ)性疾病。

1.2儀器與方法 （1）儀器及試劑：使用美國雅培ARCHITECTi2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑為雅培公司提供的原裝配套試劑，由專業(yè)人員按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）文件進(jìn)行操作。（2）方法：所有入選者晨起采集空腹靜脈血3ml，離心分離血清，-20℃保存待測。

1.3判斷標(biāo)準(zhǔn) HE4＞140pmol/L 為陽性，CA125＞35 U/ml為陽性，HE4+CA125聯(lián)合檢測時任一項(xiàng)陽性判為陽性，兩者均陰性判為陰性。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1各組檢測結(jié)果比較 卵巢癌組與良性疾病組和健康對照組比較，血清HE4和CA125水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；良性疾病組與健康對照組比較，血清HE4低水平增高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），血清CA125亦低水平增高，但差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1　各組HE4和CA125血清水平檢測結(jié)果比較（±s）

表1　各組HE4和CA125血清水平檢測結(jié)果比較（±s）

注：與良性疾病組比較，*P＜0.01；與健康對照組比較，#P＜0.01；與健康對照組比較，▲P＜0.05

CA125（U/ml）HE4（pmol/L）卵巢癌組43368.4±60.3*#457.2±53.6*#良性疾病組3533±22.6▲44±18.9健康對照組3224±9.738±11.4 n

2.2HE4、CA125及兩者聯(lián)合檢測的靈敏度與特異度分析 單獨(dú)檢測HE4可獲得較高的特異度，若HE4、CA125兩者聯(lián)合檢測則可獲得更高的靈敏度。見表2。

表2　HE4、CA125及兩者聯(lián)合檢測的靈敏度特異度分析

3　討論

卵巢癌在全球女性癌相關(guān)病死率中列第四位，是最常見女性生殖器官惡性腫瘤之一，至今其病發(fā)機(jī)制仍不明確，可能影響因素有環(huán)境、女性內(nèi)分泌變化、遺傳因素等［1］。卵巢癌難以早期發(fā)現(xiàn)，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，病死率高，5年生存率約30%，早診斷是臨床治療的關(guān)鍵。

CA125作為卵巢癌血清學(xué)標(biāo)志物被廣泛應(yīng)用于臨床診斷，但是約有一半的卵巢癌早期患者血清CA125水平并不高，而且約1/5的上皮性卵巢癌患者血清CA125 并未明顯升高 ，其敏感性不夠理想；其它非卵巢性腫瘤性疾病以及一些良性婦科疾病如肺癌、肝癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、炎癥患者血清中亦會出現(xiàn)CA125升高現(xiàn)象［2～8］。

HE4屬于4-二硫鍵核心乳清酸（WFDC）蛋白家族，最初發(fā)現(xiàn)于附睪上皮細(xì)胞中，被認(rèn)為與生殖組織上皮細(xì)胞有關(guān)，后來發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織、生殖組織上皮細(xì)胞和呼吸道上皮細(xì)胞也表達(dá)HE4，在卵巢癌患者的血清中可以檢測到高水平HE4［2，4］，有多位學(xué)者研究將HE4作為一種新的血清學(xué)標(biāo)志物應(yīng)用于卵巢癌的診斷［3～10］。

本資料結(jié)果顯示，卵巢癌組的 HE4和CA125血清水平明顯高于良性疾病組和健康對照組，差異均有顯著性（P＜0.01）；良性疾病組的 HE4和CA125水平高于健康對照組，HE4差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），CA125差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果表明CA125和HE4 均可作為卵巢癌的血清學(xué)標(biāo)志物，但是當(dāng)進(jìn)行單項(xiàng)檢測時均有一定不足，單項(xiàng)檢測時，CA125的靈敏度和特異度分別為62.8%和77.6%，HE4的特異度較好，達(dá)到98.5%，但敏感度僅為74.4%。CA125和HE4聯(lián)合檢測可將靈敏度提高至90.7%，明顯高于單項(xiàng)檢測，與既往一些報道基本相符［7，9，10］。

總之，HE4檢測對于卵巢癌的診斷有較好的特異性，HE4與CA125聯(lián)合檢測能夠提高卵巢癌的診斷敏感性，彌補(bǔ)單項(xiàng)檢測的診斷敏感性不理想的缺陷，避免因單項(xiàng)檢測結(jié)果陰性而造成的漏診。

1 盧仁泉，郭林，胡娟.人附睪上皮分泌蛋白4在卵巢癌診治中的應(yīng)用價值.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2009，32（12）：1379～1383.

2 Kamei M，Yamashita SI，Tokuishi K，et al.HE4 expression can be associated with lymph node metastases and disease-free survival in breast cancer.Anticancer Research，2010，30（11）：4779～4783.

3 楊佳錦，黃猛，楊靜靜，等.HE4在卵巢癌中的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，34（9）：1122～1123.

4 Hellstrom I，Raycraft J，Hayden-Ledbetter M，et al.The HE4（WFDC2）protein is a biomarker for ovarian carcinoma.Cancer Res，2003，63（13）：3695～3700.

5 馬二玲，劉越飛，劉曉旭，等. HE4作為卵巢癌腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展.河北醫(yī)藥，2012，34（1）：112～113.

6 Galgano MT，Hampton GM，F(xiàn)rierson HF Jr.Comprehensive analysis of HE4 expression in normal and malignant human tissues.Mod Pathol，2006，19（6）：847～853.

7 董麗，昌曉紅，葉雪，等.血清人附睪分泌蛋白4和CA125水平檢測在卵巢惡性腫瘤診斷中的價值.中華婦產(chǎn)科雜志，2008，43（12）：931～936. 8 Moore RG，Brown AK，Miller MC，et al.The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass.Gynecol Oncol，2008，108（2）：402～408.

9 朱振寧，魏娜，嚴(yán)妮子.HE4聯(lián)合CA125在卵巢癌早期診斷中的應(yīng)用價值.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22（3）：623～624.

10 井甜甜，顏曉華.血清CA125及HE4檢測在卵巢腫瘤鑒別診斷中的臨床意義.中國醫(yī)學(xué)工程，2014，22（3）：27～28.

318000 浙江省臺州市中醫(yī)院檢驗(yàn)科（孫書美 彭賽蛟）

318000 浙江省臺州市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科（李飛 徐友文）