楊旭芳 王曉彥 苗朝陽 王建峰 郭付云 黃彬彬 張曉艷

·論著·

原發(fā)皮膚的母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤二例

楊旭芳 王曉彥 苗朝陽 王建峰 郭付云 黃彬彬 張曉艷

目的 報道2例母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（BPDCN）。方法 從臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)、免疫表型、治療及預(yù)后對2例BPDCN進行分析。結(jié)果 2例患者均為女性，皮損為首發(fā)癥狀。例1結(jié)節(jié)位于腰背部及左上臂，呈紫紅色，組織病理：真皮及皮下脂肪層大量淋巴樣細胞呈彌漫性浸潤，浸潤區(qū)與表皮之間形成無浸潤帶。例2皮損為左膝關(guān)節(jié)皮下腫塊，組織病理：真皮及皮下組織淋巴樣細胞呈結(jié)節(jié)狀浸潤。2例免疫組化均示CD4、CD56、CD123強陽性，Ki-67陽性約40%，MPO、EBER陰性。例1 TdT陰性，例2 TdT陽性。骨髓象均顯示：粒系、紅系及巨核系增生活躍，分葉階段細胞比例增高。骨髓免疫表型均顯示：未累及骨髓。血常規(guī)均示貧血。例1于確診2個月后死亡，例2經(jīng)VDLP及CHOP化療后皮損消退，并進行同種異體骨髓移植，目前狀況良好，皮損無復(fù)發(fā)。結(jié)論 BPDCN是少見的常以皮損為首發(fā)癥狀的惡性腫瘤，以迅速生長和高度侵襲性為特征，預(yù)后不良，無標準的治療方法，早期診斷，進行治療干預(yù)可改善患者預(yù)后，異體骨髓移植可明顯延長生存期。

皮膚腫瘤；樹突細胞；干細胞；治療結(jié)果；預(yù)后

作者單位：100029北京，衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院皮膚科［（楊旭芳（現(xiàn)在解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院皮膚科，100048北京）、苗朝陽、王建峰、郭付云、黃彬彬、張曉艷）］；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院皮膚性病科（王曉彥）

母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（BPDCN）是一種高度侵襲性腫瘤，其預(yù)后不良。我們報道2例女性BPDCN，結(jié)合文獻探討2例BPDCN的臨床表現(xiàn)、組織病理特征、治療及預(yù)后的差異，為臨床診療提供參考。

1 臨床資料

例1女，78歲。因腰背部紫色硬結(jié)節(jié)3個月于2013年9月就診于我科門診。3個月前患者無明顯誘因腰背部出現(xiàn)3個蠶豆大小的紅斑，上覆假性小丘皰疹，無腰背部疼痛，于外院診斷為帶狀皰疹，給予抗病毒治療2周，皮損無明顯改變。1個月后皮損漸增大，繼續(xù)抗病毒和增強免疫治療11 d，癥狀仍無改善，于我院血液科以“骨髓增生異常綜合征和帶狀皰疹”入院，給予重組人促紅素注射液升紅細胞、抗病毒、抗感染治療1周后皮損增多加重，紅斑、丘疹逐漸變?yōu)樽仙Y(jié)節(jié)?；颊呒韧氀?年，高血壓病史多年。體檢：腰背部直徑3.5 cm半球形隆起的暗紫色結(jié)節(jié)，表面光滑，呈顆粒狀，似桑葚，與周圍正常組織分界清楚，質(zhì)地硬，左右兩側(cè)分別有一蠶豆大暗紅色皮下結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，浸潤，左上臂伸側(cè)近肘部直徑2 cm半球形淡紫紅色結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，表面光滑，皮損無自覺癥狀，無觸痛（圖1）。實驗室檢查：嗜酸性粒細胞總數(shù) 0（參考值 0.02 × 109/L ～ 0.50 × 109/L）、中性粒細胞 0.86、淋巴細胞 0.07、紅細胞 2.19 × 1012/L（3.5×1012/L～ 5.0×1012/L）、血紅蛋白82 g/L（110～150 g/L）、血小板數(shù)73×109/L（100×109/L～300×109/L）。皮損組織病理：表皮正常，真皮、皮下脂肪小葉間及小葉內(nèi)可見大量淋巴樣細胞彌漫密集性浸潤，部分深染，胞質(zhì)少，染色質(zhì)呈細顆粒狀，核不規(guī)則，核仁不明顯，可見病理核分裂象，在浸潤區(qū)與表皮之間形成無浸潤帶（圖2）。皮損免疫組化標記：CD4、CD56、CD123、LCA 均彌漫陽性，Ki-67 陽性（30% ～ 50%），CD2散在陽性，CD138、CD15、髓過氧化物酶（MPO）、TdT、CD38、CgA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、EBER陰性（圖3）。骨髓穿刺：增生明顯活躍，骨髓粒細胞 ∶有核紅細胞為2.26∶1。骨髓免疫分型基本正常。該患者隨后轉(zhuǎn)院入北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科，并于2013年11月死亡。據(jù)患者家屬訴患者死于呼吸衰竭。

圖1 例1腰背部直徑約3.5 cm半球形隆起的暗紫色結(jié)節(jié)，表面呈顆粒狀，與周圍組織界限清楚

圖2 例1皮損組織病理：2A：在浸潤區(qū)與表皮之間形成無細胞帶（HE×40）；2B：皮下脂肪小葉間及小葉內(nèi)可見大量淋巴樣細胞浸潤（HE×400）

圖3 例1皮損免疫組化染色（× 200） 3A：CD4陽性；3B：CD56陽性；3C：CD123陽性

例2女，47歲。左膝關(guān)節(jié)淡紅色皮下腫塊6個月于2013年1月就診于我院皮膚科?；颊?個月前無明顯誘因左膝關(guān)節(jié)皮下出現(xiàn)直徑1.0 cm腫塊，質(zhì)硬，無壓痛，皮溫偏高，自行外用藥物（具體不詳）后，未見好轉(zhuǎn)，自覺腫物較前增大，伴青紫，偶有左側(cè)腹股溝區(qū)疼痛，無其他癥狀。體檢：左膝關(guān)節(jié)皮下約鴿蛋大小淡紅色皮下腫塊，微隆起于皮面，觸之皮下浸潤（圖 4）。實驗室檢查：單核細胞 0.04（參考值 0.03 ～0.08），中性粒細胞 0.76，血紅蛋白 105 g/L（110 ～150 g/L）；總膽固醇 6.11（2.86 ～ 5.98 nmol/L）。皮損組織病理：表皮正常，真皮淺層、深層及皮下組織內(nèi)可見中等大小淋巴樣細胞浸潤，胞質(zhì)少，染色質(zhì)呈細顆粒狀，核不規(guī)則，部分可見一到幾個核仁，可見病理核分裂象，局灶形成結(jié)節(jié)狀（圖5）。免疫組化標記：CD4、CD123 強陽性；CD56、TdT 陽性，Ki-67 陽性 （40% ～ 50%），CD3、CD8、CD20、CD30、ALK、EBER、CD68、MPO、CD163陰性。骨髓穿刺：骨髓增生明顯活躍，骨髓粒細胞 ∶有核紅細胞為 3.31∶1。粒系增生明顯活躍，分葉階段細胞比例增高，各階段細胞形態(tài)無明顯異常。骨髓免疫分型：未累及骨髓。正電子發(fā)射型計算機斷層顯像/CT：左膝內(nèi)前側(cè)皮膚下高代謝軟組織腫物，符合淋巴結(jié)征象。治療：分別于2013年4月13日、2013年5月24日和2013年6月7日給予患者VDLP方案化療，具體方案：第1、第8、第15、22天用長春新堿2 mg+柔紅霉素60 mg，第10、24天用門冬酰胺酶 3 400 IU，第 1～21天用潑尼松60 mg，從第22天開始減量，至第28天停藥，同時給予水化、靜脈堿化尿液、止吐、保肝、抑酸、保護黏膜、通便等治療。第1個化療后皮損消退。2013年10月患者軀干、四肢出現(xiàn)散在黃豆大的類似皮損，為鞏固化療，于2013年12月2日給予患者CHOP方案化療，具體方案：第1天用環(huán)磷酰胺800 mg、阿霉素 40 mg、長春新堿 2 mg，第 1～ 5天用潑尼松100 mg，化療過程順利，皮損再次全部消退。為進一步治療于2014年1月2日來我院血液科進行干細胞移植，患者目前狀況良好，皮損未見復(fù)發(fā)。

圖4 例2左膝關(guān)節(jié)皮下淡紅色腫塊，微隆起于皮面

圖5 例2皮損組織病理 5A：局灶形成結(jié)節(jié)狀（HE×40） 5B：真皮深層及皮下組織內(nèi)可見中等大小淋巴樣細胞浸潤（HE×100）

2 討論

BPDCN是Adachi等于1994年報道的少見的伴有皮膚受累的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，目前已報道200余例。有學(xué)者認為，＜40歲的患者、高表達TdT、限于皮膚病變的BPDCN、初始化療后行干細胞移植者預(yù)后較好［1］。BPDCN的發(fā)病在急性白血病中＜1%，占皮膚淋巴瘤的0.7%，男女比例≥ 3∶1，發(fā)病年齡1～90歲，大部分為中老年患者（平均67歲）。本病初期，皮膚是最常侵犯的器官，皮損往往是唯一的臨床癥狀。好發(fā)于軀干、頭、四肢，表現(xiàn)為孤立或常為多發(fā)的浸潤性紅斑或深紫色丘疹、結(jié)節(jié)、斑塊，可形成潰瘍，無自覺癥狀。實驗室檢查通常顯示血小板減少和貧血［2］。

本文報道2例患者為中老年女性，例1為多發(fā)分布于軀干及左上肢的皮膚結(jié)節(jié)；例2為單發(fā)，發(fā)生于左下肢的皮下腫塊，2例皮膚均為唯一的受累器官，實驗室檢查均示貧血。

文獻報道90%以上的患者具有皮損，診斷通常依靠組織病理檢查。目前文獻報道的組織病理類型有兩種：一種是表皮無明顯改變，腫瘤細胞呈彌漫性浸潤，在表皮與浸潤區(qū)形成無浸潤帶；另一種即腫瘤細胞呈散在的結(jié)節(jié)狀浸潤。腫瘤細胞呈單一形態(tài)的幼稚細胞，如類似淋巴母細胞或原始粒細胞，細胞中等大小，染色質(zhì)呈細顆粒狀，分布不均勻，細胞核不規(guī)則，有一個或幾個核仁，核分裂象數(shù)量不等，胞質(zhì)少，胞質(zhì)嗜堿性。無壞死和血管浸潤［3］。腫瘤細胞通常具有 CD4+，CD56+，CD123，CD45RA+，CD2+/-，CD7+/-CD8-，CD3-表型，細胞也表達一種漿細胞樣樹突細胞標記即TCL1和BDCA-2，有時表達TdT，CD68和CD43［4］。

例1組織病理示表皮正常，真皮、皮下脂肪大量淋巴樣細胞呈彌漫性浸潤，在表皮與浸潤區(qū)之間形成無浸潤帶；例2組織病理示真皮及皮下組織內(nèi)淋巴樣細胞呈結(jié)節(jié)狀散在浸潤，腫瘤細胞均呈中等大小的淋巴樣細胞，染色質(zhì)呈細顆粒狀，核不規(guī)則，部分可見一至多個核仁，可見病理核分裂象。本文2例患者皮膚免疫組化示CD4、CD56、CD123均為彌漫陽性。

據(jù)文獻報道骨髓的形態(tài)學(xué)和皮膚浸潤細胞的形態(tài)學(xué)相同，骨髓中有＞20%母細胞浸潤可確診漿細胞樣樹突細胞系白血病。骨髓的免疫表型特征為：腫瘤 細 胞 表 達 CD4、CD56、C D123、TCL1、BDCA-2、CD2AP、BDCA-4、CD43 和 CD45RA，不表達 T 細胞標記（CD3和 CD5）、B 細胞標記（CD19、CD20和CD79a）、骨髓標記（MPO、CD13 和 CD117）及 NK 細胞 標 記 （CD16 和 CD57）BPDCN［5］。 CD4、CD56、CD123雖然是BPDCN免疫表型特點，但也有少數(shù)陰性結(jié)果的報道。在CD4、CD56和CD123為陰性表達的情況下，其他漿細胞樣樹突細胞相關(guān)標記如BDCA2和TCL1可作為診斷BPDCN的指標［6］。

本文兩例BPDCN患者骨髓穿刺示增生活躍，免疫分型均未見骨髓受累。

BPDCN經(jīng)常被忽視或誤診為其他疾病，如結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，皮膚T細胞淋巴瘤或CD56+急性髓性白血?。ㄓ兴鑶魏思毎只?-3，5，7］，這3 種腫瘤CD123均為陰性。BPDCN常與漿細胞樣樹突細胞骨髓異常增殖相混淆，后者可發(fā)生在各種潛在的骨髓疾病，如急性髓性白血病和骨髓異常增生綜合征/骨髓增生性腫瘤［5］。BPDCN中的腫瘤細胞和PPMD中的漿細胞樣樹突細胞均顯示CD123+表型，但漿細胞樣樹突細胞不表達CD56，而BPDCN表達CD56，借此可將鑒別兩者。Hwang等［8］認為，初診的BPDCN患者行骨髓CD123、CD56、CD4免疫組化檢查，無論是在皮損早期診斷，還是在骨髓受累的形態(tài)學(xué)分析中均具有重要的意義。

總之，早期診斷并適當治療對改善BPDCN患者預(yù)后至關(guān)重要，經(jīng)典化療方案治療后進行造血干細胞移植，特別是同種異體骨髓移植似乎具有前景，但尚需進一步研究。

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Primary cutaneous blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm:two case reports

Yang Xufang,Wang Xiaoyan,Miao Chaoyang,Wang Jianfeng,Guo Fuyun,Huang Binbin,Zhang Xiaoyan*.*Department of Dermatology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China

ObjectiveTo report two cases of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm （BPDCN）.MethodsThe clinical and histopathological manifestation,immunophenotype,treatment and prognosis of BPDCN were analyzed in two patients.ResultsBoth of the patients were female with skin lesions as the initial manifestation.Case 1 presented with purple nodules on the waist,back and left upper limb;histopathological examination revealed that a large number of lymphoid cells diffusely infiltrated the dermis and subcutaneous fat layer,with an uninvolved zone separating the infiltrate from the epidermis.Case 2 presented with a subcutaneous mass around the left knee joint,and histopathological examination showed nodular lymphoid infiltrates in the dermis and subcutaneous tissue.Immunohistochemistry showed positive staining for CD4,CD56,CD123 （strong） and Ki-67 （40%）,but negative staining for myeloperoxidase and EBER in both cases,and positive staining for TdT in case 1 but not in case 2.A bone marrow biopsy disclosed active hyperplasia of granulocytic cells,erythroid cells and megakaryocytes,and increased proportion of segmented cells.Immunophenotype analysis revealed that bone marrow was unaffected.Blood routine examination showed anemia in both patients.Patient 1 died two months after the final diagnosis.After chemotherapy with VDLP（vincristine,daunorubicin,L-asparagine and dexamethasone） and CHOP （cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,and prednisolone）,skin lesions subsided in patient 2 who also

allogeneic bone marrow transplantation.At the time of this writing,patient 2 was in good condition with no recurrence of skin lesions.ConclusionsBPDCN is a rare malignant neoplasm characterized by rapid growth and strong invasion capacity,usually with skin lesions as the initial manifestation.The prognosis of BPDCN is poor and there is no standard treatment.Early diagnosis and timely treatment may improve the prognosis of BPDCN,and allogeneic bone marrow transplantation may markedly extend survival.

Skin neoplasms;Dendritic cells;Stem cells;Treatment outcome;Prognosis

s:Zhang Xiaoyan,Email:superfawn@aliyun.com;Wang Xiaoyan,Email:1602049130@qq.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.04.001

張曉艷，Email:superfawn@163.com；王曉彥，Email:1602049130@qq.com

2014-11-17）