吳俊麗，黃 衛(wèi)

（南昌大學(xué)a.撫州醫(yī)學(xué)院內(nèi)科教研室，江西撫州344000；b.第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌330006）

他汀類(lèi)藥物對(duì)缺血性卒中防治作用的研究進(jìn)展

吳俊麗a，黃 衛(wèi)b

（南昌大學(xué)a.撫州醫(yī)學(xué)院內(nèi)科教研室，江西撫州344000；b.第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌330006）

缺血性卒中的發(fā)病率和病死率在我國(guó)均逐年升高。他汀類(lèi)藥物是心腦血管疾病防治的重要藥物之一，其能安全、有效地降低缺血性卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)他汀類(lèi)藥物從一級(jí)預(yù)防或者二級(jí)預(yù)防都證實(shí)低密度脂蛋白（LDL）與缺血性卒中相關(guān)。本文就他汀類(lèi)藥物對(duì)缺血性卒中防治作用的研究進(jìn)展作一綜述。

缺血性卒中；他汀類(lèi)藥物；預(yù)防；治療

缺血性卒中的發(fā)病率和病死率在我國(guó)均逐年升高，也是目前全世界致殘和致死的主要疾病之一［1－2］，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，而其防治手段仍然有限，在預(yù)防、急性期治療等方面積極尋求新的、有效的治療策略具有重大意義?？偰懝檀荚龈呤侨毖宰渲械闹饕ｋU(xiǎn)因素［3］。有研究［4］顯示，他汀類(lèi)藥物不僅是高膽固醇血癥的重要治療藥物，而且還具有抗感染、穩(wěn)定斑塊、抗血栓、抗氧化、保護(hù)神經(jīng)等多效作用。大規(guī)模的臨床試驗(yàn)和薈萃分析已經(jīng)證實(shí)，應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可以安全、有效地降低腦卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［5］。本文就他汀類(lèi)藥物對(duì)缺血性卒中防治作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 他汀類(lèi)藥物與缺血性卒中的一級(jí)預(yù)防

我國(guó)缺血性卒中的新發(fā)患者逐年增加，這與高脂血癥患者的增加有著密切的關(guān)系。缺血性卒中一級(jí)預(yù)防重要的措施之一就是降低膽固醇。除改善生活方式可以降低膽固醇外，目前主要的治療手段是利用藥物治療。他汀類(lèi)藥物是一類(lèi)強(qiáng)效降膽固醇藥物，也是目前已知最強(qiáng)的調(diào)脂類(lèi)藥物。他汀類(lèi)藥物通過(guò)選擇性抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，從而阻止肝臟內(nèi)低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）的合成，提高肝細(xì)胞膜低密度脂蛋白受體的表達(dá)水平，促進(jìn)血液循環(huán)中LDL－C顆粒的清除，從而降低LDLC［6－7］。大量研究［8］表明，他汀類(lèi)藥物可減少缺血性卒中發(fā)生概率。Amarenco等［5，9］對(duì)26項(xiàng)他汀類(lèi)藥物進(jìn)行相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，他汀類(lèi)藥物可使缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降21%，而這種獲益主要通過(guò)降低LDL－C實(shí)現(xiàn)，并且每降低10%的LDL－C水平，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（CIMT）每年減少0.73%，缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低15.6%，缺血性卒中的減少與LDL－C降低幅度有關(guān)，與基線LDL－C水平無(wú)關(guān)，提示調(diào)脂治療對(duì)患者的一級(jí)預(yù)防有重要意義。Amarenco等［5］對(duì)他汀類(lèi)藥物與其他預(yù)防措施聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防缺血性卒中進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，LDL－C每降低1 mmol·L－1，缺血性卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低21.1%。H?heim等［10］研究顯示，強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療組（LDL－C 1.42～2.07 mmol·L－1）缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯低于非強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療組（LDL－C 2.1～3.5 mmol·L－1）。Bowman等［11］研究顯示，強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療可顯著降低致死性和非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)。Naci等［12］研究顯示，對(duì)缺血性卒中患者長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物治療，其療效顯著，總體缺血性卒中事件下降18%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，一級(jí)預(yù)防人群中缺血性卒中初發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低20%。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)／美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（AHA／ASA）推薦，具有10年心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)給予一種他汀類(lèi)藥物用于其缺血性卒中的預(yù)防（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）［3］。

2 他汀類(lèi)藥物與缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防

Hankey等［13－15］研究指出：缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)最高，6、12 h，2、7、14 d內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)分別為1%、2%、3%、5%、10%，而急性卒中后1、5和10年內(nèi)復(fù)發(fā)性缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)分別為11.1%、26.4%和39.2%，年輕（18～50歲）的急性卒中患者復(fù)發(fā)性缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)約為19%，其中一些原因與患者藥物的依從性差有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中降脂藥的依從性較降壓藥、降糖藥、抗血小板藥都差［16］。Amarenco等［17］研究顯示，阿托伐他汀80 mg·d－1可顯著使缺血性卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降16.0%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降2.2%，致死性卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低43.0%，表明他汀類(lèi)藥物可以作為缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的主要藥物之一。AHA／ASA推薦缺血性卒中二級(jí)預(yù)防使用他汀類(lèi)藥物降脂指出：1）在假定動(dòng)脈粥樣硬化源性的缺血性卒中或TIA患者中，當(dāng)LDL－C水平≥2.59 mmol·L－1時(shí)，無(wú)論有或無(wú)其他臨床動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的證據(jù)，均推薦使用高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物進(jìn)行治療，以降低缺血性卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；2）在假定動(dòng)脈粥樣硬化源性的缺血性卒中或TIA患者中，當(dāng)LDL－C水平＜2.59 mmol·L－1且無(wú)其他臨床動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的證據(jù)時(shí)，也推薦使用高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物進(jìn)行治療，以降低缺血性卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）［18］。

3 他汀類(lèi)藥物對(duì)缺血性卒中急性期的治療作用

NíChróinín等［19］對(duì)134例（30.1%）在急性缺血性卒中前使用他汀類(lèi)藥物，189例（42.5%）在急性期（≤72 h）開(kāi)始使用他汀類(lèi)藥物治療，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，缺血性卒中急性期使用他汀類(lèi)藥物治療（包括繼續(xù)缺血性卒中前的使用和缺血性卒中后新開(kāi)始治療）較缺血性卒中72 h后使用他汀類(lèi)藥物的患者早期和晚期病死率均顯著下降。Cappellari等［20］研究顯示，對(duì)缺血性卒中后（≤24 h內(nèi)）的患者采用他汀類(lèi)藥物治療，可顯著降低患者的神經(jīng)功能評(píng)分及預(yù)后，且未增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。Flint等［21］研究顯示，與住院時(shí)未使用他汀類(lèi)藥物的缺血性卒中患者相比，院內(nèi)開(kāi)始使用他汀類(lèi)藥物治療的患者1年生存率提高45%，入院前使用他汀類(lèi)藥物治療的患者住院期間停藥后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍；無(wú)論缺血性卒中患者入院前是否使用他汀類(lèi)藥物，入院后越早使用他汀類(lèi)藥物治療，病死率越低，預(yù)后越好；住院前、住院期間服用≥60 mg· d－1他汀類(lèi)藥物的患者較服用＜60 mg·d－1他汀類(lèi)藥物的患者可顯著降低病死率，提示早期使用他汀類(lèi)藥物與劑量有顯著相關(guān)性。有研究［22］顯示，缺血性卒中前使用他汀類(lèi)藥物與改善缺血性卒中結(jié)局、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且缺血性卒中后72 h內(nèi)使用他汀類(lèi)藥物與改善缺血性卒中結(jié)局及降低死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。以述研究均為缺血性卒中急性早期使用他汀類(lèi)藥物提供重要的依據(jù)。

4 他汀類(lèi)藥物的安全性

他汀類(lèi)藥物在臨床應(yīng)用于各類(lèi)人群已近20年，大量的研究［23］顯示長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物總體上是安全的。

4.1 他汀類(lèi)藥物與腦出血

Martinez Ramirez等［24］研究顯示，靜脈溶栓治療的患者既往有他汀類(lèi)藥物用藥史的可使腦出血風(fēng)險(xiǎn)加倍，但入組研究的數(shù)據(jù)卻提示抗血小板藥物與他汀類(lèi)藥物間對(duì)于腦出血存在相互作用，并且口服抗血小板藥物是顱內(nèi)出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，因此既往有他汀類(lèi)藥物用藥史的應(yīng)被視為溶栓后顱內(nèi)出血的混雜因素而非直接原因，但仍不能排除他汀類(lèi)藥物與抗血小板藥物對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)存在疊加甚至協(xié)同效應(yīng)。也有相關(guān)研究［25］探討腦出血患者住院期間使用他汀類(lèi)藥物與其預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示，住院期間采用他汀類(lèi)藥物治療的腦出血患者在3個(gè)月及1年時(shí)有更好的轉(zhuǎn)歸及更低的病死率。有研究［26］顯示，針對(duì)一級(jí)預(yù)防人群，他汀類(lèi)藥物不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)；針對(duì)二級(jí)預(yù)防人群，總體人群顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)提高，且出血風(fēng)險(xiǎn)與降脂強(qiáng)度不相關(guān)，但對(duì)于一些出血風(fēng)險(xiǎn)高危的個(gè)體應(yīng)根據(jù)臨床具體情況，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益，個(gè)體化使用他汀類(lèi)藥物并合理監(jiān)測(cè)。

4.2 他汀類(lèi)藥物與新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)

有研究［27］顯示，他汀類(lèi)藥物的使用與新發(fā)糖尿?。∟OD）風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。SPARCL試驗(yàn)顯示，大劑量阿托伐他?。?0 mg·d－1）可使NOD風(fēng)險(xiǎn)顯著增高34%［28］，但Sattar等［27］研究顯示，他汀類(lèi)藥物每治療255例患者4年，可減少5.4例血管事件，同時(shí)增加1例NOD。Preiss等［29］研究顯示，與中等劑量比較，498例患者采用大劑量他汀類(lèi)藥物治療1年時(shí)可減少3.2例患者的心血管事件發(fā)生，且NOD增加l例；與NOD的低風(fēng)險(xiǎn)比較，他汀類(lèi)藥物降低血管事件導(dǎo)致死亡、心肌梗死、卒中、冠脈血運(yùn)重建的獲益是顯著的，因此患者通過(guò)他汀類(lèi)藥物治療獲益遠(yuǎn)大于NOD風(fēng)險(xiǎn)。另外，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）在核準(zhǔn)他汀類(lèi)藥物使用安全標(biāo)簽的同時(shí)也指出：FDA仍然相信他汀類(lèi)藥物的心血管益處超過(guò)了輕度增高的風(fēng)險(xiǎn)［30］。

4.3 他汀類(lèi)藥物對(duì)肝臟的安全性

目前有研究［31］表明，長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物對(duì)絕大多數(shù)患者的肝臟是安全的。近期美國(guó)FDA對(duì)他汀藥物的說(shuō)明書(shū)充分肯定其肝臟安全性，并撤銷(xiāo)了所有他汀類(lèi)藥物定期監(jiān)測(cè)肝功能的要求，同時(shí)建議服藥期間應(yīng)根據(jù)臨床情況合理監(jiān)測(cè)肝功能［30］。

4.4 他汀類(lèi)藥物與肌病

各類(lèi)他汀類(lèi)藥物在常規(guī)劑量?jī)?nèi)使用并無(wú)增加肌毒性的明確證據(jù)。有研究［32］顯示，誘發(fā)他汀相關(guān)肌肉損害的原因可能涉及多種易患因素，包括：1）高齡患者；2）體型瘦小、虛弱者；3）多系統(tǒng)疾??；4）多種藥物合用；5）特殊狀態(tài)，如感染、創(chuàng)傷、圍術(shù)期、強(qiáng)體力勞動(dòng)；6）合用藥物或飲食；7）他汀類(lèi)藥物的用量；8）特殊人群，如甲狀腺功能減退者、曾有血清肌酸激酶（CK）升高等；9）遺傳因素。對(duì)于他汀類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用時(shí)的肌病相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)需要考慮患者的個(gè)體情況，熟悉藥物聯(lián)合使用的配伍及相互作用。

5 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于缺血性卒中患者而言，早期、長(zhǎng)期、大劑量使用他汀類(lèi)藥物可以有效地抑制缺血性腦卒中病情的發(fā)展，縮短病程，降低疾病的復(fù)發(fā)率，有效改善患者的預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量。雖然他汀類(lèi)藥物對(duì)個(gè)別出血高風(fēng)險(xiǎn)患者有影響，但可根據(jù)個(gè)體化使用及合理監(jiān)測(cè)進(jìn)行避免。另外，他汀類(lèi)藥物治療會(huì)引發(fā)NOD，但他汀類(lèi)藥物早期和長(zhǎng)期使用的患者獲益遠(yuǎn)大于NOD風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)缺血性卒中患者，AHA／ASA推薦使用他汀類(lèi)藥物，因此對(duì)缺血性卒中患者應(yīng)采用他汀藥物治療。

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（責(zé)任編輯：胡煒華）

關(guān)節(jié)鏡下射頻消融技術(shù)在治療臀肌攣縮癥中的應(yīng)用價(jià)值

圖1 關(guān)節(jié)鏡下射頻消融技術(shù)治療臀肌攣縮癥

常規(guī)超聲與超聲造影診斷卵巢腫塊的對(duì)比

圖1 炎性包塊的CEUS

圖2 右側(cè)成熟性畸胎瘤（良性）超聲表現(xiàn)

圖3 漿液性乳頭狀囊腺癌CEUS

圖4 顆粒細(xì)胞瘤（惡性）超聲及病理表現(xiàn)

R743；R97

A

1009－8194（2015）11－0104－04

10.13764／j.cnki.lcsy.2015.11.045

2015－07－24