劉金鵬 于曉虹 楊國玲 宋智琦

·論著·

姐妹同患硬斑病合并橋本甲狀腺炎二例

劉金鵬 于曉虹 楊國玲 宋智琦

報(bào)告姐妹倆同患硬斑病合并橋本甲狀腺炎。例1女，64歲，頸前、軀干和雙脛前皮疹5年，會(huì)陰部皮疹伴瘙癢4年，既往橋本甲狀腺炎病史9年。體檢：甲狀腺Ⅰ度腫大，質(zhì)韌，無突眼、脛前黏液水腫等表現(xiàn)。頸部、前胸淡紅色斑片，后背部硬化萎縮，會(huì)陰部瓷白色斑塊。皮損組織病理提示：（前胸）硬斑病，（外陰）硬化萎縮性苔蘚。例2女，例1的妹妹，55歲，左乳下及腹部皮膚逐漸硬化萎縮4年，既往橋本甲狀腺炎病史3年。體檢：甲狀腺Ⅰ度腫大，質(zhì)韌，無突眼、脛前黏液水腫等表現(xiàn)。左乳下、腹部和后背中央皮膚色素減退，硬化萎縮。皮損組織病理提示：硬斑病。根據(jù)臨床特點(diǎn)、組織病理、過碘酸-雪夫染色和甲狀腺功能檢查，2例均診斷為硬斑病合并橋本甲狀腺炎。

硬皮病，局部性；硬化萎縮苔蘚；橋本?。患膊∵z傳易感性；病例報(bào)告

病例資料

例1女，64歲，因頸前、軀干和雙脛前皮疹5年，會(huì)陰部皮疹伴瘙癢4年，于2014年2月20日入院。5年前無明顯誘因頸前、軀干和雙脛前出現(xiàn)大小不等淡紫紅色水腫性斑片，逐漸擴(kuò)大并硬化，伴掌指關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)疼痛，雷諾征陰性。曾于外院診斷為硬斑病，給予口服薄芝片、外用維生素E乳膏，同時(shí)自行口服中藥（具體不詳），治療后病情好轉(zhuǎn)，紫紅色斑消退，部分呈蠟黃和象牙白色，皮疹硬度減輕，但關(guān)節(jié)疼痛未緩解，遂來我科住院治療，予維生素C、丹參川穹、薄芝糖肽治療后病情好轉(zhuǎn)出院。4年前患者自行停藥后，外陰出現(xiàn)群集性瓷白色斑塊，瘙癢明顯，軀干皮疹加重，再次入住我科，外陰皮損行組織病理檢查，診斷為硬化萎縮性苔蘚，予以營養(yǎng)皮膚、免疫調(diào)節(jié)治療后病情好轉(zhuǎn)出院。本次患者皮疹再次加重，入我科住院治療。既往史：橋本甲狀腺炎病史9年，目前仍口服左甲狀腺素鈉片維持治療?；颊哂袛?shù)年雙手指關(guān)節(jié)腫痛病史，癥狀時(shí)好時(shí)壞，曾被診斷為關(guān)節(jié)炎，未予特殊治療。兩次因肺炎住院治療，無明顯肺間質(zhì)改變。曾行胃鏡檢查，有慢性萎縮性胃炎，幽門螺桿菌陽性。家族史：二妹體?。蝗脴虮炯谞钕傺缀喜⑻悄虿。凰拿茫ɡ?）患有硬斑病合并橋本甲狀腺炎、糖尿病、高血壓?。?個(gè)弟弟均體?。桓改溉ナ?。

體檢：甲狀腺Ⅰ度腫大，質(zhì)韌，無突眼、脛前黏液水腫等表現(xiàn)。其余系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科檢查：頸部、右側(cè)胸前片狀淡紅色斑，伴毛細(xì)血管擴(kuò)張，左胸前、腹部、后背中央、雙脛前色素沉著斑及色素減退斑，后背中央皮損萎縮凹陷，硬化明顯（圖1）；外陰部瓷白色斑塊，境界清楚，表面干燥平滑，皮疹硬化不明顯（圖2）。輔助檢查：9年前甲狀腺功能檢測：血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）12.61 pmol/L（參考值 2.8～7.1 pmol/L，下同），血清游離甲狀腺素（FT4）46.18 pmol/L（12.00～22.00 pmol/L），血清促甲狀腺素（TSH）0.01 IU/ml（0.27～4.20 IU/ml），甲狀腺球蛋白抗體（TGA）136.5 IU/ml（0～115 IU/ml），甲狀腺激素受體抗體（TRAb）＜5.0 IU/L，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOA）450.6 IU/ml（0 ～ 34 IU/ml）；甲狀腺ECT：雙側(cè)甲狀腺核素?cái)z取彌漫性減低。5年前復(fù)查甲狀腺功能：FT3 4.64 pmol/L，F(xiàn)T4 9.45 pmol/L，TSH 9.96 IU/ml，TGA 77.89 IU/ml，TRAb 7.84 IU/L，TPOA 261.90 IU/ml；甲狀腺彩超：甲狀腺彌漫性病變；甲狀腺ECT：雙側(cè)甲狀腺核素?cái)z取不均勻增強(qiáng)。此次入院查血常規(guī)正常，抗核抗體（ANA）陽性，滴度1∶320；腹部CT示：直腸及乙狀結(jié)腸炎；尿常規(guī)及生化常規(guī)、免疫球蛋白、補(bǔ)體、抗dsDNA抗體、抗可溶性抗原（ENA）抗體譜、免疫復(fù)合物、抗鏈球菌溶血素、類風(fēng)濕因子定性、TSH、TPOAb、TRAb、FT3 及FT4均無明顯異常。胸前皮損組織病理檢查（圖3、4）：HE染色，表皮變薄，真皮淺層膠原增生致密，血管周圍少量炎細(xì)胞浸潤；彈性纖維染色，真皮層粗大的膠原纖維中見少量棕紅色斷裂的彈性纖維，診斷為硬斑病。外陰部皮損組織病理檢查（圖5）：符合硬化萎縮性苔蘚。兩部位組織病理切片過碘酸-雪夫（AB-PAS）染色均為陰性。主要診斷：硬斑病，硬化萎縮性苔蘚，橋本甲狀腺炎。

治療：給予胸腺五肽、薄芝糖肽調(diào)節(jié)免疫，丹參川穹嗪改善微循環(huán)，左甲狀腺素鈉片調(diào)整甲狀腺功能，外用0.1%他克莫司、鹵米松乳膏治療15 d，周身皮疹軟化，較前顏色變淡，部分留有色素沉著。

例2女，55歲，左乳下及腹部逐漸萎縮硬化4年，于2014年2月21日入院。4年前無明顯誘因出現(xiàn)左乳房下輕度水腫性紅斑，后皮疹逐漸蔓延至腹部，表面覆有少許鱗屑，偶有輕度瘙癢，未予重視。1個(gè)月前發(fā)現(xiàn)后背中部色素減退斑，后皮疹逐漸蔓延至腰骶部，雷諾征陰性。為求進(jìn)一步診治，來我院就診。既往史：糖尿病病史17年，高血壓病史15年，橋本甲狀腺炎病史3年。家族史：家族中姐姐（例1）患有硬斑病、硬化萎縮性苔蘚及橋本甲狀腺炎。

體檢：甲狀腺Ⅰ度腫大，質(zhì)韌，無突眼、脛前黏液水腫等表現(xiàn)。其余系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科檢查：雙眼瞼淡紫紅色水腫性斑片，左乳房下、腹部色素減退斑，上覆少許鱗屑。左腹股溝色素沉著，后背中下部約5 cm×25 cm色素減退斑，質(zhì)硬，有浸潤，呈橘皮狀（圖6），雷諾征陰性。輔助檢查：3年前甲狀腺彩超示：甲狀腺彌漫性病變伴右葉結(jié)節(jié)形成；甲狀腺功能：FT3、FT4 正常，TSH 8.87 IU/ml，TGA正常，TPOA＞600.0 IU/ml。此次檢查：ANA陽性，滴度 1∶320；尿常規(guī)：葡萄糖（+++）17 mmol/L；生化常規(guī)：葡萄糖11.87 mmol/L，總膽固醇6.67 mmol/L，尿酸393 μmol/L，三酰甘油13.96 mmol/L。血常規(guī)、電解質(zhì)、肌酸激酶、腫瘤標(biāo)志物無明顯異常。甲狀腺及頸部淋巴結(jié)彩超：甲狀腺彌漫性病變，雙頸部未見異常腫大淋巴結(jié)。背部皮損皮膚組織病理檢查（圖7、8）：符合硬斑病改變。AB-PAS染色陰性。主要診斷：硬斑病，橋本甲狀腺炎，高血壓病，糖尿病。

圖1 例1后背中央皮膚硬化萎縮及色素沉著

圖2 例1外陰部瓷白色斑塊

圖3 例1前胸皮損組織病理（HE×100） 表皮變薄，真皮淺層膠原增生致密，血管周圍少量炎細(xì)胞浸潤

圖4 例1胸前皮損彈性纖維染色（×100） 真皮層粗大的膠原纖維中見少量棕紅色斷裂的彈性纖維

圖5 例1外陰部皮損組織病理（HE×100） 表皮角化過度，表皮突變平，基底層空泡變性，真皮淺層膠原纖維水腫和均質(zhì)化，真皮中部炎癥細(xì)胞浸潤

治療：予丹參川穹嗪活血化瘀，胸腺五肽、薄芝糖肽調(diào)節(jié)免疫，左甲狀腺素鈉片調(diào)整甲狀腺功能，精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液（25R）、阿卡波糖片調(diào)節(jié)血糖，比索洛爾控制血壓，非諾貝特降血脂。治療后周身皮疹較前軟化，顏色變淡，腹部皮疹部分脫屑。內(nèi)分泌科會(huì)診意見，絕經(jīng)期婦女尿酸＜420 μmol/L無需治療。

討 論

硬斑?。╩orphea）又稱局限性硬皮?。╨ocalized scleroderma），以真皮增厚或硬化伴皮下脂肪缺失為特征，女性多見。病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確。研究顯示，硬斑病與外界因素（外傷、感染、輻射、疫苗接種）、遺傳因素、自身免疫等相關(guān)［1］，根據(jù)臨床表現(xiàn)和組織病理活檢可以明確診斷。本文2例患者皮疹特點(diǎn)和組織病理檢查均符合硬斑病特點(diǎn)，且無內(nèi)臟受累，ANA陽性，滴度1∶320，診斷明確。

關(guān)于硬斑病和硬化萎縮性苔蘚的關(guān)系目前尚存在爭議，臨床報(bào)道中兩者的臨床表現(xiàn)和組織病理特征相似，猜測此兩種疾病是同一疾病譜的兩種不同表現(xiàn)形式［2］。與硬斑病不同的是，硬化萎縮性苔蘚患者普遍感覺劇烈瘙癢。有人認(rèn)為硬化萎縮性苔蘚是表皮下硬斑?。?］。一項(xiàng)76例硬斑病患者的研究顯示，38%硬斑病患者同時(shí)患有外陰硬化萎縮性苔蘚，推測硬化萎縮性苔蘚是硬斑病在外陰的表現(xiàn)［4］。本文例1患硬斑病的同時(shí)患有外陰硬化萎縮性苔蘚。

橋本甲狀腺炎是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，在臨床中只要具有典型臨床表現(xiàn)（中年女性，甲狀腺輕度腫大，質(zhì)地韌），血清TGA或TPOAb陽性即可臨床診斷。本文2例橋本甲狀腺炎診斷明確。

家族中同患硬斑病的病例國內(nèi)外均有報(bào)道［5-8］，Christianson等［8］在235例患者中發(fā)現(xiàn)3個(gè)硬斑病家族，其中一個(gè)家族有3名成員患病。研究表明，硬斑病不是遺傳病，但是當(dāng)暴露在環(huán)境誘發(fā)因素中可能存在個(gè)體遺傳易感［6-7］。家族中同患橋本甲狀腺炎的報(bào)道較多，有證據(jù)表明，自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)展受遺傳因素的影響［9-10］。然而全基因組研究還沒有獲得明確的結(jié)果，仍然不能明確指出哪些基因?qū)е聵虮炯谞钕傺椎陌l(fā)生［11］。

硬斑病和橋本甲狀腺炎均屬自身免疫性疾病，且均多見于女性，一些研究顯示，自身免疫性疾病相互關(guān)聯(lián)。Harrington 和 Dunsmore［12］在 50 例硬斑病患者中發(fā)現(xiàn)8例患者有不同的自身免疫性疾?。◥盒载氀?、甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進(jìn)和糖尿?。１疚膬山忝镁加杏舶卟?、橋本甲狀腺炎兩種自身免疫性疾病，其中妹妹還患有糖尿病。有報(bào)道同患硬斑病和自身免疫性甲狀腺疾病的病例［13-14］，但國內(nèi)尚未見家族中同患硬斑病合并橋本甲狀腺炎病例的報(bào)道。有研究顯示，甲狀腺激素作用于人體成纖維細(xì)胞的核受體和膠原蛋白的合成和降解的中間調(diào)控，同患兩種自身免疫性疾病可能不是偶然的，可以歸因于識(shí)別共同的抗原引起的自身免疫反應(yīng)［14］。常見的自身免疫疾病相關(guān)的單倍型HLA A1-B8-DR3在硬斑病患者中的高發(fā)現(xiàn)率或許可以解釋硬斑病合并其他自身免疫性疾病。而HLA蛋白編碼基因位于染色體6p21，該區(qū)域被指出對(duì)于自身免疫性甲狀腺疾病的形成有重要意義［15］。有人認(rèn)為硬斑病合并橋本甲狀腺炎這類患者體內(nèi)存在多種自身抗甲狀腺抗體，且T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞功能也異常，血清中這些自身抗體與皮膚有交叉反應(yīng)，甲狀腺球蛋白與抗甲狀腺球蛋白的循環(huán)免疫復(fù)合物可沉積于身體多處皮膚，引起免疫復(fù)合物炎性反應(yīng)［16］。本文2例患者皮損AB-PAS染色均陰性，可排除皮膚黏蛋白沉積。例1橋本甲狀腺炎早于硬斑病，而例2硬斑病稍早于橋本甲狀腺炎，可見兩病的發(fā)生先后順序是不固定的。

圖6 例2背中央皮膚色素減退，呈象牙白色，硬化萎縮明顯

圖7 例2背部皮損組織病理（HE×100） 表皮變薄，真皮層膠原增生致密，血管周圍少量炎癥細(xì)胞浸潤

圖8 例2背部皮損彈性纖維染色（×100） 真皮層粗大的膠原纖維中見少量棕紅色斷裂的彈性纖維

綜上所述，臨床在診斷硬斑病時(shí)，應(yīng)注意檢測甲狀腺功能，并注意有無其他自身免疫性疾病的存在以及自身免疫性疾病家族史，避免漏診，利于早期診斷和及時(shí)治療。

［1］Badea I,Taylor M,Rosenberg A,et al.Pathogenesis and therapeutic approaches for improved topical treatment in localized scleroderma and systemicsclerosis［J］.Rheumatology （Oxford）,2009,48（3）:213-221.

［2］Rose AE,Boyd KP,Meehan SA,et al.Lichen sclerosus et atrophicus［J］.Dermatol Online J,2013,19（12）:20714.

［3］Virdi SK,Kanwar AJ.Generalized morphea,lichen sclerosis et atrophicus associated with oral submucosal fibrosis in an adult male［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol,2009,75（1）:56-59.

［4］Lutz V,Francès C,Bessis D,et al.High frequency of genital lichen sclerosus in a prospective series of 76 patients with morphea:toward a better understanding of the spectrum of morphea［J］.Arch Dermatol,2012,148（1）:24-28.

［5］施志明.母女同一部位患帶狀硬皮病報(bào)告［J］.中國皮膚性病學(xué)雜志,1996,10（3）:165.

［6］Jablonska S.Familial occurrence of scleroderma［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2001,15（1）:9-10.

［7］Del Rosso A,Pignone A,Giacomelli R,et al.Familial scleroderma:do environmental factors,genes and microchimerism share the same relevance?［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2001,15 （1）:11-14.

［8］Christianson HB,Dorsey CS,Kierland RR,et al.Localized scleroderma;a clinical study of two hundred thirty-five cases［J］.AMA Arch Derm,1956,74（6）:629-639.

［9］Hansen PS,Brix TH,Iachine I,et al.The relative importance of genetic and environmental effects for the early stages of thyroid autoimmunity:a studyof healthy Danish twins［J］.Eur J Endocrinol,2006,154（1）:29-38.

［10］Ban Y,Greenberg DA,Davies TF,et al.Linkage analysis of thyroid antibody production:evidence for shared susceptibility to clinical autoimmune thyroid disease［J］.J Clin Endocrinol Metab,2008,93（9）:3589-3596.

［11］Jabrocka-Hybel A,Skalniak A,Piatkowski J,et al.How far are we from understanding the genetic basis of Hashimoto′s thyroiditis?［J］.Int Rev Immunol,2013,32（3）:337-354.

［12］Harrington CI,Dunsmore IR.An investigation into the incidence of auto-immune disorders in patients with localized morphoea［J］.Br J Dermatol，1989，120（5）:645-648.

［13］Ghayad E,Tohme A,Haddad F,et al.Scleroderma with anomalies of the thyroid function.7 cases［J］.Ann Med Interne（Paris）,1997,148（4）:307-310.

［14］Lee HJ,Kim MY,Ha SJ,et al.Two cases of morphea associated with Hashimoto′s thyroiditis［J］.Acta Derm Venereol,2002,82（1）:58-59.

［15］Tomer Y,Ban Y,Concepcion E,et al.Common and unique susceptibility loci in Graves and Hashimoto diseases:results of whole-genome screening in a data set of 102 multiplex families［J］.Am J Hum Genet,2003,73（4）:736-747.

［16］林達(dá)秋.Graves病并肢端性硬皮病1例［J］.疑難病雜志,2003,2（6）:365.

2015年阿維A（方希）治療銀屑病等皮膚病的文章發(fā)表獲資助通知

為了提高皮膚科醫(yī)師的臨床科研水平，走一條“學(xué)術(shù)研究—參加學(xué)術(shù)會(huì)議—提升學(xué)術(shù)水平”的良性循環(huán)之路。重慶華邦制藥有限公司為此設(shè)立以下獎(jiǎng)項(xiàng)：①凡2015年1月1日至12月31日（含此期間審核通過待發(fā)表文章），在《中華皮膚科雜志》和《中國皮膚性病學(xué)雜志》上發(fā)表關(guān)于阿維A（方希）治療銀屑病和其他皮膚病的論文，第一作者可獲得2016年資助參加全國皮膚病學(xué)術(shù)會(huì)議1次（醫(yī)學(xué)會(huì)全國年會(huì)、醫(yī)師協(xié)會(huì)全國年會(huì)、銀屑病全國學(xué)習(xí)班任選其一）；②在其他雜志發(fā)表關(guān)于阿維A（方希）治療銀屑病和其他皮膚病的論文，經(jīng)專家評(píng)選，前10名論文第一作者可獲參加學(xué)術(shù)會(huì)議的費(fèi)用2000元。符合資助條件的第一作者，可以將資助費(fèi)提前到2015年使用。聯(lián)系方式：請(qǐng)將已發(fā)表的文章電子郵件發(fā)至fangxihuabang@126.com，并附第一作者手機(jī)和郵箱地址，郵件主題：發(fā)表阿維A（方希）學(xué)術(shù)文章，獲資助參加學(xué)術(shù)會(huì)議機(jī)會(huì)。

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《皮膚美容化妝品制劑手冊(cè)》第2版郵購消息

《皮膚美容化妝品制劑手冊(cè)》由馬振友主編，2015年1月中醫(yī)古籍出版社出版，大32開，768頁，精裝。該書詳細(xì)介紹了皮膚中藥外用制劑、美容外用制劑、生鮮劑和化妝品的概述。介紹145種中藥，388種化學(xué)原料藥輔料；分別敘述245種中藥外用制劑，249種皮膚美容化學(xué)外用制劑，100種特殊用途化妝品的商品處方，36種生鮮藥制劑的制法、適應(yīng)證、用法?？勺鳛槠つw科、美容科、日化工業(yè)的醫(yī)療、醫(yī)藥、科研工作者的參考書，醫(yī)藥院校學(xué)生制劑教學(xué)用書，也作為7月份在蘇州舉辦的全國皮膚美容化妝品制劑研修班教材。定價(jià)：78元，皮膚科原料郵購目錄備索。郵購地址：吉林省梅河市馬振友皮膚病研究所，0435-4222180。

Morphea complicated by Hashimoto′s thyroiditis in two sisters

Liu Jinpeng,Yu Xiaohong,Yang Guoling,Song Zhiqi.Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116011,China

Yu Xiaohong,Email:yuxh59@163.com

Morphea complicated by Hashimoto′s thyroiditis is reported in two sisters.Case 1:a 64-year-old female presented with skin rashes on the anterior neck,trunk and bilateral anterior shins for 5 years,itching skin rashes on the perineum for 4 years,and Hashimoto′s thyroiditis for 9 years.Physical examination revealed grade 1 enlargement of firm thyroid gland without exophthalmos or pretibial myxedema.Dermatological examination showed pink patches on the neck and breast,sclerosis and atrophy of skin over the back,porcelain-white patches on the perineum.Histopathological findings suggested the diagnosis of morphea on the breast and lichen sclerosus et atrophicus on the perineum.Case 2:a 55-year-old female,who was the younger sister of case 1,suffered from gradual sclerosis and atrophy of skin in the left inframammary region and abdominal region for 4 years,as well as Hashimoto′s thyroiditis for 3 years.Similarly,physical examination revealed grade 1 enlargement of firm thyroid gland without exophthalmos or pretibial myxedema.Hypopigmentation,sclerosis and atrophy of skin were observed in the left inframammary region,abdominal region and central back region.Histopathological examination suggested a diagnosis of morphea.According to the clinical and histopathological manifestations,periodic acid-Schiff staining and thyroid gland function test results,the 2 cases were both diagnosed as morphea complicated by Hashimoto′s thyroiditis.

Scleroderma,localized;Lichen sclerosus et atrophicus;Hashimoto disease;Genetic predisposition to disease;Case reports

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.04.008

116011大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科

于曉虹，Email：yuxh59@163.com

2014-07-28）

（本文編輯：顏艷）