左奇　陳瑤　石彩霞　陳增萍

摘 要 表面增強(qiáng)拉曼散射（SERS）光譜具有靈敏度高、光譜特征強(qiáng)、受光漂白影響小等特點(diǎn)，在環(huán)境、食品和藥品、以及生物分析等領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。目前，SERS光譜技術(shù)僅屬于定性或半定量分析技術(shù)，尚未發(fā)展成為一項(xiàng)成熟的定量分析檢測技術(shù)。本文綜述了現(xiàn)有文獻(xiàn)中用于提高SERS定量結(jié)果準(zhǔn)確度的方法以及它們的優(yōu)缺點(diǎn)，并在此基礎(chǔ)上展望了SERS技術(shù)在復(fù)雜體系中定量分析的發(fā)展方向。

關(guān)鍵詞 表面增強(qiáng)拉曼散射光譜； 乘子效應(yīng)模型； 定量分析； 評述

1 引 言

拉曼光譜可用于包括固體、液體、氣體等樣品的分析和檢測。但拉曼散射信號非常弱（比熒光光譜平均低2個(gè)數(shù)量級），使用拉曼光譜難以對低濃度的待分析物進(jìn)行檢測，從而大大地限制了拉曼光譜的應(yīng)用范圍。1974年，F(xiàn)leischman等[1]首次獲得修飾在粗糙的銀電極表面上單分子層吡啶分子的高質(zhì)量拉曼光譜信號，從而發(fā)現(xiàn)了表面增強(qiáng)拉曼散射（Surface enhanced Raman scattering，SERS）效應(yīng)。近幾十年來，隨著納米技術(shù)的發(fā)展，基于金或銀納米顆粒的SERS技術(shù)將拉曼光譜檢測靈敏度提高了數(shù)百萬倍[2～5]。SERS光譜技術(shù)很好地克服了傳統(tǒng)拉曼光譜靈敏度低的缺陷，具有光譜特征強(qiáng)、受光漂白影響小、檢測靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，其應(yīng)用領(lǐng)域得到了很大的拓展。SERS光譜技術(shù)作為一種分析檢測技術(shù)，被廣泛應(yīng)用于吸附催化反應(yīng)[6]、環(huán)境分析[7～11]、食品安全[12～14]、生物醫(yī)藥分析[15～20]等領(lǐng)域。

SERS技術(shù)的核心在于SERS增強(qiáng)基底[21～25]。SERS信號的獲得依賴于納米級粗糙的金屬基底（如銀或金納米顆粒），因而樣本SERS信號的絕對強(qiáng)度不但取決于樣本中待測物質(zhì)的濃度，而且與SERS增強(qiáng)基底的物理性質(zhì)（如：銀或金納米顆粒的形狀、大小、聚集度等）以及激光光源功率和聚焦位置有關(guān)。而作為SERS增強(qiáng)基底主要組成的銀和金納米顆粒的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性均較差，嚴(yán)重影響了SERS信號的可靠性和重現(xiàn)性，使得SERS光譜定量分析結(jié)果的準(zhǔn)確度遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到實(shí)際分析的要求。目前，從事SERS光譜技術(shù)研究的科學(xué)工作者主要通過改良SERS增強(qiáng)基底的制作工藝、采用內(nèi)標(biāo)法、以及使用多元數(shù)據(jù)分析方法提高SERS光譜定量分析結(jié)果的準(zhǔn)確度。本文的主要目的是：歸納總結(jié)現(xiàn)有SERS光譜定量分析技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)及其在環(huán)境、食品、生物領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀，展望其發(fā)展趨勢，為SERS光譜定量分析技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展提供借鑒。

2 現(xiàn)有SERS光譜定量分析方法

SERS光譜的靈敏度高，檢測速度快，尤其是在單分子檢測方向有著獨(dú)特的優(yōu)勢。但是由于SERS光譜信號的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性較差，制約了其在定量分析領(lǐng)域中的應(yīng)用。目前人們主要采用如下幾種方法提高SERS定量分析結(jié)果的準(zhǔn)確度。

2.1 提高SERS增強(qiáng)基底的均一性、穩(wěn)定性和重現(xiàn)性

自從SERS現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)以來，各種SERS增強(qiáng)基底的開發(fā)研究就從未停止過。通過優(yōu)化SERS增強(qiáng)基底，獲得優(yōu)質(zhì)的SERS光譜信號，從而實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確SERS定量分析，研究者在此階段走過了一條漫長的道路。理想情況下的SERS增強(qiáng)基底應(yīng)該具有很高的SERS增強(qiáng)效果、表面規(guī)則均一、穩(wěn)定性高、重現(xiàn)性好、潔凈且無復(fù)雜背景[26]。早期的SERS增強(qiáng)基底是通過電化學(xué)氧化還原循環(huán)法（EC-ORC）[1，27，28]或真空沉積法制備的[29～31]。這兩種方法形成的SERS增強(qiáng)基底雖然具有較好的SERS增強(qiáng)效果，但是很難達(dá)到表面規(guī)整均一，在不同的區(qū)域SERS增強(qiáng)效果相差非常大，且用這兩種方法制備SERS增強(qiáng)基底需要特殊的設(shè)備儀器，其適用性較窄。隨后發(fā)展起來的貴金屬納米溶膠在一定程度上實(shí)現(xiàn)了SERS增強(qiáng)效果相對均一的目標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)：通過調(diào)整還原劑摩爾比可以控制球狀貴金屬納米顆粒如Au、Ag等納米粒子的尺寸[23，24，32]。在此基礎(chǔ)上，Jana等[33]通過調(diào)整表面活性劑和金離子的量首次制備出了金納米棒。Nikoobakht等[34]改進(jìn)方案后使金納米棒制備的重現(xiàn)性和產(chǎn)率得到極大的提升，使得金納米棒開始得到較廣泛的應(yīng)用。此外，三角形、立方形、星形等各種非球形納米顆粒，以及Au@SiO2、Fe3O4@Au等各種類型的復(fù)合粒子的制備和應(yīng)用研究也得到迅速發(fā)展[35～39]。貴金屬納米溶膠的制備簡單，成本低廉，顆粒形貌可控，聚集狀態(tài)下具有很高的SERS增強(qiáng)效果，這些特點(diǎn)使得貴金屬納米溶膠得到了快速的發(fā)展，是目前主要的商品化SERS增強(qiáng)基底。但是在制備貴金屬納米溶膠的過程中不可避免的需要添加表面活性劑等物質(zhì)，這對被測物質(zhì)在SERS增強(qiáng)基底上的吸附有著極大的影響，這種影響通常是難以預(yù)測的。而且不同批次制備的納米溶膠之間的SERS增強(qiáng)效果通常存在顯著的差異。此外，納米溶膠在聚集的狀態(tài)下才具有很高的SERS增強(qiáng)效果，但是在拉曼光譜激光光源所照射的微小范圍內(nèi)的納米溶膠的聚集度是相當(dāng)隨機(jī)的。因此，即使在使用同一批次制備的納米溶膠SERS增強(qiáng)基底的情況下，不同次實(shí)驗(yàn)所獲得SERS增強(qiáng)效果可能不一致。以上因素限制了貴金屬納米溶膠作為SERS增強(qiáng)基底在SERS光譜定量分析中的廣泛應(yīng)用。

Freeman等[40]率先提出了一種在固體表面修飾雙官能團(tuán)分子制備SERS增強(qiáng)基底的方法。該雙官能團(tuán)分子的一端在固體表面形成自組裝的致密膜，另一端與金納米顆粒通過吸附或者化學(xué)鍵的方式將金納米顆粒固定在固體表面。利用這種自組裝方式可以在固體表面形成單層甚至多層納米顆粒結(jié)構(gòu)[41，42]。針對不同的基底選擇不同的偶聯(lián)劑可以在實(shí)驗(yàn)室獲得面積較大、SERS光譜信號相對均勻的增強(qiáng)基底。但是這種SERS增強(qiáng)基底的制備相對比較費(fèi)時(shí)，且不同批次制備的SERS增強(qiáng)基底的增強(qiáng)效果很難保持一致，這在一定程度上也限制了其在SERS光譜定量分析領(lǐng)域的應(yīng)用。

Langmuir-Blodgett（LB）膜法是另一種可以在固相基底上形成大面積的有序納米膜的方式。該方法是將憎水基團(tuán)修飾的納米粒子分散在與水不互溶的易揮發(fā)溶劑中，通過不斷加大表面壓力，溶劑揮發(fā)后可以在氣液界面上形成納米粒子的有序膜[43～45]。在目前所有基于自組裝方式獲得SERS增強(qiáng)基底中，利用LB膜法所獲得的SERS增強(qiáng)基底的增強(qiáng)效果的均一性最好。但是，利用LB膜法制備SERS增強(qiáng)基底需要在納米粒子上修飾憎水基團(tuán)，這在一定程度上會影響到SERS增強(qiáng)基底的增強(qiáng)效果，且可能對待測分析物質(zhì)的SERS光譜信號造成影響。endprint

為了使所獲得的SERS增強(qiáng)基底具有相對較均一的增強(qiáng)效果，人們將多孔陽極氧化鋁模板法（AAO）和納米光刻技術(shù)用于制備SERS活性基底的惰性襯底。AAO模板法利用多孔陽極氧化鋁存在著與其表面垂直的納米級孔道這一特性，在孔道中沉積金屬，最后溶解氧化鋁，從而得到高度有序的納米陣列[46，47]。納米光刻技術(shù)則是利用高能粒子在固體表面直接刻蝕出高度有序的納米結(jié)構(gòu)，再通過沉積納米顆粒等方式獲得SERS增強(qiáng)基底[48，49]。這兩種方法制備出來的納米棒陣列或者納米孔陣列排布均勻整齊，是非常理想的SERS增強(qiáng)基底之一。但是，這兩種方法的操作步驟繁復(fù)，且所需儀器昂貴，限制了其大規(guī)模應(yīng)用。

2.2 普通內(nèi)標(biāo)法消除干擾因素變化的影響

為了實(shí)現(xiàn)待測物質(zhì)的準(zhǔn)確SERS光譜定量分析，除了采取各種措施來提高SERS增強(qiáng)基底的均一性、穩(wěn)定性和重現(xiàn)性之外，人們還常采用普通內(nèi)標(biāo)法提高SERS光譜定量分析結(jié)果的準(zhǔn)確度。普通內(nèi)標(biāo)法是通過計(jì)算待測物質(zhì)與內(nèi)標(biāo)物的SERS峰面積或峰高的比值消除SERS增強(qiáng)基底的物理性質(zhì)以及激光光源功率和聚焦位置等干擾因素的變化對SERS光譜定量分析結(jié)果準(zhǔn)確度的影響。常用的內(nèi)標(biāo)法主要有3種方式：（1）采用溶劑或增強(qiáng)基底的SERS信號作為內(nèi)標(biāo)[50～52]。顯然，這種方式要求溶劑或者基底本身具有特征SERS信號；（2）在待測樣本中加入與待測物質(zhì)結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)（如同位素取代物）作為內(nèi)標(biāo)[53，54]；（3）在SERS增強(qiáng)基底的表面修飾內(nèi)標(biāo)分子或在其內(nèi)部嵌入內(nèi)標(biāo)分子[55，56]。不論采用上述何種方式，所用內(nèi)標(biāo)必須具有與待測樣本中所有組分的SERS峰均不重疊的特征SERS峰，且待測樣本的SERS信號中不能包含有顯著的背景干擾。內(nèi)標(biāo)法在一定程度上可以消除SERS增強(qiáng)基底物理性質(zhì)以及儀器設(shè)備對SERS光譜定量分析結(jié)果準(zhǔn)確度的影響。然而，對不同待測物質(zhì)進(jìn)行SERS光譜定量分析通常需要選擇不同的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)。對于復(fù)雜待測體系來說，常常難以找到合適的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)，這在很大程度上限制了普通內(nèi)標(biāo)法的廣泛應(yīng)用。

2.3 多元數(shù)據(jù)分析方法提高SERS光譜定量分析結(jié)果的準(zhǔn)確度

傳統(tǒng)的SERS光譜定量分析方法一般是利用待測物質(zhì)的SERS光譜信號中最強(qiáng)峰的峰高或峰面積來進(jìn)行定量分析的。待測樣本中的共存干擾物質(zhì)通常會嚴(yán)重影響這種單變量分析方法的定量分析結(jié)果。采用多元數(shù)據(jù)分析方法，例如偏最小二乘回歸法（Partial least-squares）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial neural networks）和支持向量回歸法（Support vector regression）等，對待測樣本的整條SERS光譜進(jìn)行分析，充分利用整條SERS光譜所攜帶的全部信息，能夠在一定程度上提高SERS光譜定量分析結(jié)果的精確度[57，58]。但是這些多元數(shù)據(jù)分析方法并未明確闡明SERS增強(qiáng)基底物理性質(zhì)變化與待測物質(zhì)SERS光譜信號強(qiáng)度之間的定量關(guān)系，因而不能有效消除SERS增強(qiáng)基底之間的物理性質(zhì)差異對SERS定量分析結(jié)果的影響，其定量分析結(jié)果的準(zhǔn)確度尚不能滿足實(shí)際樣品分析的要求。

2.4 SERS光譜乘子效應(yīng)模型實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確SERS光譜定量分析

表面增強(qiáng)拉曼光譜的乘子效應(yīng)模型（Multiplicative effects model for surface-enhanced Raman spectroscopy，MEMSERS）[59，60]首次明確闡明了共存干擾物質(zhì)，SERS增強(qiáng)基底物理性質(zhì)、儀器的光學(xué)特性、以及激光光源功率和聚焦位置等干擾因素的變化對待測物質(zhì)SERS光譜信號強(qiáng)度（xk， k=1，2， …，K）的影響。

xk=Kj=1bk·ck，j·rchem， j+dk （k=1，2， …，K）（1）

其中，ck，j表示第j個(gè)化學(xué)組分在第k個(gè)樣本中的濃度； rchem， j 表示第j個(gè)化學(xué)組分分子的拉曼散射性質(zhì)； bk表示SERS增強(qiáng)基底物理性質(zhì)、儀器的整體響應(yīng)特性以及光源聚焦位置變化對第k個(gè)樣本SERS信號的乘子效應(yīng)影響部分；dk表示背景干擾以及SERS增強(qiáng)基底物理性質(zhì)變化對第k個(gè)樣本SERS信號的非乘子效應(yīng)影響部分。從式（1）可知，由于乘子效應(yīng)的存在，使得待測樣本的SERS信號xk與待測物質(zhì)濃度ck，j之間不服從簡單的線性關(guān)系。這正是多元線性數(shù)據(jù)分析方法（如偏最小二乘回歸法）不能有效消除SERS增強(qiáng)基底的物理性質(zhì)，以及激光光源的功率和聚焦位置的變化對SERS光譜定量分析結(jié)果的不利影響的根本原因。

為了利用MEMSERS模型實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確SERS光譜定量分析，必須先將校正樣本的乘子效應(yīng)參數(shù)（bk， k=1，2，…，K）估計(jì)出來。光程估計(jì)與糾正（Optical path length estimation and correction，OPLEC）及其改進(jìn)方法[61～63]的出現(xiàn)正好解決了SERS增強(qiáng)基底物理性質(zhì)以及激光光源功率和聚焦位置變化對校正樣本SERS信號的乘子效應(yīng)（bk）的估計(jì)問題。在獲得所有校正樣本的乘子效應(yīng)向量b（b=）后，則可以建立如下兩個(gè)校正模型：

b=α11+Xcalβ1（2）

diag（cj）·b=α21+Xcalβ2（3）

其中，Xcal=； cj（cj=）為第j個(gè)待測物質(zhì)的濃度矢量；對角矩陣diag（cj）的對角線元素為cj中的對應(yīng)元素； 1是一列向量，其元素均為1。模型參數(shù)α1，α2，β1和 β2可通過常用的偏最小二乘回歸法求解出來。對于未知待測樣本，一旦獲得其SERS光譜信號xtest后，則SERS增強(qiáng)基底物理性質(zhì)以及激光光源功率和聚焦位置的變化對未知待測樣本SERS光譜信號的乘子效應(yīng)可以通過兩個(gè)校正模型預(yù)測值的比值予以消除，從而準(zhǔn)確預(yù)測出未知待測樣本中待測組分的濃度。

根據(jù)上述MEMSERS定量分析模型，本研究小組發(fā)展了如圖1所示的內(nèi)標(biāo)加入法[64]、內(nèi)標(biāo)標(biāo)記法[65]和基于廣義比率型SERS探針的SERS定量分析技術(shù)[66]。建立在MEMSERS模型基礎(chǔ)上的內(nèi)標(biāo)加入法和內(nèi)標(biāo)標(biāo)記法不要求內(nèi)標(biāo)物質(zhì)具有與待測樣本中所有組分的SERS光譜峰均不重疊的特征SERS光譜峰，而且它們的分析結(jié)果不受其它共存SERS活性物質(zhì)和熒光背景干擾的影響，因此與普通內(nèi)標(biāo)法有著顯著的區(qū)別。但這兩種檢測方式只適用于能吸附到SERS增強(qiáng)基底上并產(chǎn)生SERS信號的待測物質(zhì)的定量分析。基于廣義比率型SERS探針的SERS定量分析技術(shù)則無需使用任何內(nèi)標(biāo)，可用于本身沒有SERS信號的物質(zhì)的檢測，能更好地應(yīng)用于實(shí)際復(fù)雜體系中待測物質(zhì)的SERS光譜定量分析。在今后的SERS光譜定量分析技術(shù)研究中，可以將穩(wěn)定性好、具有特異性識別以及功能化的SERS增強(qiáng)基底與建立在MEMSERS模型基礎(chǔ)上的幾種SERS定量檢測方式相結(jié)合，以提高待測物質(zhì)SERS定量分析的靈敏度和精確度。endprint

3 SERS光譜定量分析技術(shù)的應(yīng)用

3.1 SERS光譜定量分析技術(shù)在環(huán)境分析領(lǐng)域中的應(yīng)用

隨著科學(xué)技術(shù)及社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，環(huán)境問題與人們的生產(chǎn)生活密切相關(guān)，并對人類的生存造成巨大威脅。如生產(chǎn)企業(yè)排放的廢水中含有多種重金屬離子，這些離子不能自行分解，在生物體內(nèi)積累富集造成慢性中毒；有機(jī)污染物如多環(huán)芳烴、農(nóng)藥、毒素、染料、酚類等都具有一定的毒性，對人類健康生活造成嚴(yán)重威脅。因此，定量檢測環(huán)境樣本中污染物的問題具有極其重要的意義。SERS光譜技術(shù)在環(huán)境污染物的定量檢測方面具有巨大的潛能。新型SERS增強(qiáng)基底如Fe3O4@Ag核殼型磁性納米粒子[67]、Au/CuS復(fù)合材料[68]、氨甲基膦酸修飾的金納米粒子[69]、鍍金硅材料[70]、立方體和正八面體納米晶體組成的膜[71]等已被嘗試用于無機(jī)污染物的定量檢測；在有機(jī)污染物定量檢測中使用到的SERS增強(qiáng)基底主要包括Ag納米粒子[72]、金納米棒[73]、銀量子點(diǎn)納米復(fù)合材料[74]、銀納米顆粒包裹的硅納米線陣列[75]、多功能的鍍金稀土元素?fù)诫s氫氧化氟納米管等[76]。而建立在SERS光譜乘子效應(yīng)定量分析模型基礎(chǔ)上的3種SERS檢測方式也分別成功應(yīng)用于環(huán)境樣中不同污染物的準(zhǔn)確定量分析[57，58，63，64]。

3.2 SERS光譜定量分析技術(shù)在食品分析領(lǐng)域中的應(yīng)用

食品安全與人類的健康有著非常緊密的聯(lián)系。食品安全問題主要包括化學(xué)性危害、生物毒素、微生物性危害、食品摻假、基因工程等。SERS光譜技術(shù)由于其具有選擇性好、靈敏度高、檢測快速等諸多優(yōu)勢，在食品檢測領(lǐng)域中的應(yīng)用越來越廣泛。用于食品中有害物質(zhì)的定量檢測的SERS增強(qiáng)基底包括銀納米粒子[13]、金納米粒子[77]、青銅便士為底的銀納米樹突[78]、采用分子印跡技術(shù)合成的銀納米樹突結(jié)構(gòu)[79]、銀包裹修飾有拉曼探針的金顆粒形成的核殼型復(fù)合顆粒[80]、直立金納米棒陣列[81]、在由硅片支撐的聚苯乙烯微球上覆蓋一層納米金顆粒而成的SERS增強(qiáng)基底[82]、石墨烯上鋪一層金膜后再鋪一層金納米棒而成的SERS增強(qiáng)基底[83]等。另外，偏最小二乘法和多元線性回歸等多元數(shù)據(jù)分析方法結(jié)合SERS光譜技術(shù)也已成功用于食品的定量檢測[55，84～86]。

3.3 SERS光譜定量分析技術(shù)在生物分析領(lǐng)域中的應(yīng)用

近年來，SERS光譜技術(shù)結(jié)合納米技術(shù)在生物分析領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛。目前， SERS光譜技術(shù)在生物分析領(lǐng)域中的應(yīng)用主要在生物標(biāo)記物、蛋白質(zhì)、目標(biāo)DNA鏈、藥物與基因載體的檢測、細(xì)胞與生物分子的分離與純化、臨床醫(yī)學(xué)診斷、生物制藥等方面。例如，對性質(zhì)比較均一的金屬或磁性納米顆粒進(jìn)行特異性功能化修飾，結(jié)合抗體抗原的特異性反應(yīng)可對蛋白質(zhì)進(jìn)行高靈敏的SERS光譜定量分析[87～96]；利用靶標(biāo)納米探針結(jié)合SERS光譜技術(shù)可實(shí)時(shí)監(jiān)測細(xì)胞內(nèi)待測分子的振動光譜，從而有助于進(jìn)一步揭示細(xì)胞的各種生命活動過程 [97～105]。但是目前利用SERS光譜技術(shù)對細(xì)胞內(nèi)待測分子實(shí)時(shí)監(jiān)測的研究尚處于定性或半定量的階段。建立在MEMSERS模型基礎(chǔ)上的基于廣義比率型SERS探針的SERS定量分析技術(shù)將有可能為細(xì)胞內(nèi)重要生理功能活性物質(zhì)的準(zhǔn)確定量檢測提供有效工具。

4 展 望

近年來，SERS光譜技術(shù)在檢測靈敏度、特異性識別以及功能化SERS增強(qiáng)基底的制備等方面都獲得了巨大的發(fā)展。然而實(shí)際分析體系的復(fù)雜化對SERS光譜技術(shù)提出了更高的要求，SERS基底制作技術(shù)和工藝仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。目前還沒有一項(xiàng)制作技術(shù)能保證制備出的SERS增強(qiáng)基底的物理性質(zhì)完全一致、且具有完全相同的SERS增強(qiáng)效果。因此在近期內(nèi)僅依靠提高和改善制作SERS增強(qiáng)基底的技術(shù)和工藝， 實(shí)現(xiàn)SERS光譜準(zhǔn)確定量分析的目的至少是不太現(xiàn)實(shí)的。表面增強(qiáng)拉曼光譜的乘子效應(yīng)模型能夠有效地消除SERS基底物理性質(zhì)等干擾因素的變化對SERS光譜定量分析結(jié)果準(zhǔn)確度的影響，從而實(shí)現(xiàn)復(fù)雜體系中待測物質(zhì)的準(zhǔn)確SERS光譜定量分析。該模型具有簡單實(shí)用、性能優(yōu)良的特點(diǎn)。將表面增強(qiáng)拉曼光譜的乘子效應(yīng)模型與具有特異性識別功能，以及均一性、穩(wěn)定性和重現(xiàn)性較好的SERS增強(qiáng)基底相結(jié)合，對復(fù)雜體系中待測物質(zhì)進(jìn)行直接或間接的快速定量分析應(yīng)為未來SERS光譜定量分析技術(shù)研究的重要方向。

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