王方建,梁瑞瑞,周 良,譚亞軍,張 澤(安徽工程大學(xué)生物與化學(xué)工程學(xué)院,安徽蕪湖 241000)

聚乙二醇-400中CuSO4/KI催化的串聯(lián)反應(yīng)合成2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶

王方建,梁瑞瑞,周 良,譚亞軍,張 澤?
(安徽工程大學(xué)生物與化學(xué)工程學(xué)院,安徽蕪湖 241000)

以聚乙二醇400(PEG-400)作溶劑,通過CuSO4/KI催化的鄰氨基吡啶與苯乙酮的串聯(lián)式縮合-環(huán)化-芳構(gòu)化反應(yīng),發(fā)展出一種高效且環(huán)境友好型的合成2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的方法.該方法具有操作簡單、使用無毒性PEG-400作反應(yīng)介質(zhì)、催化劑安全價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn).所有產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR及13C NMR進(jìn)行了確認(rèn).

聚乙二醇;硫酸銅;碘化鉀;咪唑并[1,2-a]吡啶

咪唑并[1,2-a]吡啶是一種常見的含氮稠雜環(huán),這類化合物在自然界中存在并不廣泛.但是近些年的研究表明,這種化合物及其衍生物具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌和鎮(zhèn)靜催眠等功效[1-5].因此,咪唑并[1,2-a]吡啶類衍生物的合成已成為有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn).許多藥物例如唑吡坦、沙立吡坦、奧普力農(nóng)和抗HIV病毒藥物GSK812397等都含有咪唑并[1,2-a]吡啶的結(jié)構(gòu)單元[6].目前,合成咪唑并[1,2-a]吡啶及其衍生物的方法較多,其中最常見、最重要的方法包括:2-氨基吡啶和α鹵代羰基化合物反應(yīng)合成.該方法使用催淚且味道較大的苯甲酰甲基溴化物,已較少使用[7];2-氨基吡啶、醛和異腈一鍋法合成[8];2-氨基吡啶、醛和炔三組分合成[9].雖然合成的方法較多,但這些方法有的催化劑需要配體參與,有的需要氧氣進(jìn)行氧化,有的甚至兩者都需要.過渡金屬催化的C－H活化構(gòu)建C－C鍵和C－雜鍵已經(jīng)是當(dāng)今有機(jī)合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[10-11].該類反應(yīng)具有簡單有效、原子經(jīng)濟(jì)性高等優(yōu)點(diǎn).迄今,C－C和C－雜鍵的直接偶聯(lián)反應(yīng)已廣泛應(yīng)用在合成具有生物活性分子和天然產(chǎn)物中[12].但是傳統(tǒng)的過渡金屬催化的C－H活化構(gòu)建C－C鍵和C－雜鍵反應(yīng)使用的催化劑,大多是一些如鈀、銠、釕等的貴金屬催化劑,因此,尋找價(jià)格低廉、更易獲得的過渡金屬來代替貴金屬催化劑已成為當(dāng)今有機(jī)合成化學(xué)發(fā)展的新趨勢.銅作為一種過渡金屬,其價(jià)格低廉、容易獲得且毒性低,已經(jīng)成為貴金屬催化劑的潛在替代品.許多文獻(xiàn)研究表明,銅催化偶聯(lián)反應(yīng)在合成具有生物活性分子和天然產(chǎn)物中有著十分有效的作用[13].

綠色合成是有機(jī)合成領(lǐng)域發(fā)展的趨勢.溶劑在有機(jī)化學(xué)反應(yīng)過程、產(chǎn)物分離以及產(chǎn)品加工后處理中具有廣泛應(yīng)用,大量易揮發(fā)性且有毒性有機(jī)化學(xué)溶劑的使用會給環(huán)境造成嚴(yán)重的污染,并對人體有害.因此,溶劑綠色化技術(shù)對于實(shí)現(xiàn)綠色化學(xué)反應(yīng)及過程具有十分重要的意義.聚乙二醇(PEG)作為一種綠色反應(yīng)介質(zhì),因其對人體無毒無害、對環(huán)境無污染且容易降解,近年來在有機(jī)合成中的應(yīng)用倍受重視[14].

基于以上的科學(xué)事實(shí)與研究背景,利用PEG-400作溶劑、硫酸銅和碘化鉀做催化劑,通過2-氨基吡啶和苯乙酮反應(yīng),系統(tǒng)研究了不同取代2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

AV500核磁共振譜儀(美國布魯克生物科技公司);熔點(diǎn)測試儀(北京泰克儀器有限公司);85-1型磁力攪拌器(上海志威電器有限公司);ZNHW-Ⅱ型電子節(jié)能控溫儀(鞏義予華儀器有限責(zé)任公司);旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RE-52C(杭州大衛(wèi)科教儀器有限公司);真空干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司);循環(huán)水式多用真空泵(南京文爾儀器設(shè)備有限公司);試劑為百靈威或上海國藥集團(tuán)試劑.

1.2 咪唑并[1,2-a]吡啶的合成

向施耐克管中依次加入1.2 mmol取代2-氨基吡啶、1.0 mmol取代苯乙酮、0.15 mmol五水硫酸銅和0.3 mmol碘化鉀,再向其中加入3 ml聚乙二醇400,在室溫條件下攪拌0.5 min,然后油浴加熱到100℃敞口反應(yīng).通過薄層層析色譜法檢測反應(yīng)物反應(yīng)完全時(shí)停止反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后用乙酸乙酯和水進(jìn)行萃取,得到的粗品通過柱色譜分離提純獲取純凈產(chǎn)物.

1.3 咪唑并[1,2-a]吡啶的結(jié)構(gòu)表征

3a:白色晶體;m.p.119～121℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.0 Hz,1H,Ar H),7.96 (d,J＝8.0 Hz,2H,Ar H),7.86(s,1H,Ar H),7.66(d,J＝9.0 Hz,1H,Ar H),7.44(t,J＝7.75 Hz,2H, Ar H),7.33(t,J＝7.3 Hz,1 H,Ar H),7.18(t,J＝7.75 Hz,1H,Ar H),6.79(t,J＝6.75 Hz,1 H,Ar H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ146.2,146.1,134.2,129.1,128.4,126.5,126.0,125.0,118.0,112.8,108.5.

3b:白色固體;m.p.137～139℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.11(s,1 H,Ar H),7.89(d,J＝7.8 Hz, 2 H,Ar H),7.78(s,1 H,Ar H),7.66(d,J＝8.7 Hz,1H,Ar H),7.18(s,1 H,Ar H),6.97(d,J＝7.8 Hz,2 H, Ar H),6.78(s,1H,Ar H),3.85(s,3H,OCH3);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ160.0,146.0,145.9,127.7, 126.7,125.9,125.0,117.6,114.5,112.7,107.6,55.7.

3c:黃色固體;m.p.200～202℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H,Ar H),8.35(d,J＝8.5 Hz, 1H,Ar H),8.17(dd,J＝8.0,1.0 Hz,2H,Ar H),7.99(s,1H,Ar H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H,Ar H),7.61(t,J＝8.0 Hz,1H,Ar H),7.25(dd,J＝6.0,1.0 Hz,1H,Ar H),6.85(td,J＝6.75,0.5 Hz,1H,Ar H);13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ149.2,146.3,143.9,136.1,132.2,130.1,126.2,125.8,122.9,121.2,118.2,113.4,109.4.

3d:白色晶體;m.p.163～165℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝7.5 Hz,1H,Ar H),7.94(d,J＝8.0 Hz,2H,Ar H),7.77(s,1H,Ar H),7.43(d,J＝7.5 Hz,1H,Ar H),7.40(d,J＝7.0 Hz,1H,Ar H),7.31 (t,J＝7.5 Hz,1 H,Ar H),6.60(dd,J＝6.5,1.0 Hz,1H,Ar H),2.39(s,3 H,CH3);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ146.5,145.9,135.9,134.3,129.0,128.2,126.4,125.2,116.3,115.4,107.9,21.7.

3e:黃色固體;m.p.200～202℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝6.8 Hz,1H,Ar H),7.87(d,J＝8.7 Hz,2 H,Ar H),7.69(s,1 H,Ar H),7.37(s,1H,Ar H),6.97(d,J＝8.8 Hz,2H,Ar H),6.59(d,J＝6.8 Hz,1H,Ar H),3.85(s,3H,OCH3),2.39(s,3H,CH3);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ159.8,146.4, 145.7,135.8,127.6,127.0,125.1,116.0,115.2,114.5,107.0,55.7,21.7.

3f:黃褐色晶體;m.p.174～176℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.72(s,1 H,Ar H),8.29(dd,J＝8.0, 1.0 Hz,1 H,Ar H),8.13(dd,J＝8.25,1.0 Hz,1 H,Ar H),8.01(d,J＝7.0 Hz,1 H,Ar H),7.88(s,1 H,Ar H), 7.57(t,J＝8.0 Hz,1H,Ar H),7.38(s,1H,Ar H),6.65(dd,J＝7.0,1.5 Hz,1H,Ar H),2.4(s,3H,CH3);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ149.0,146.7,143.5,136.9,136.3,132.1,130.0,125.4,122.6,121.0,116.4, 116.0,108.9,21.8.

3g:淺黃色固體;m.p.80～82℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H,Ar H),8.15(t,J＝7.8 Hz, 2 H,Ar H),7.66(dd,J＝8.0,0.5 Hz,1H,Ar H),7.63(d,J＝9.0 Hz,1 H,Ar H),7.41(td,J＝7.75,1.0 Hz, 1 H,Ar H),7.17(td,J＝7.13,1.5 Hz,2 H,Ar H),6.78(td,J＝6.75,0.75 Hz,1 H,Ar H);13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ144.9,143.5,134.8,134.1,132.1,129.3,128.0,126.2,125.2,121.9,118.0,112.9,112.4.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

選取2-氨基吡啶(1a)和苯乙酮(2a)生成相應(yīng)的咪唑并[1,2-a]吡啶(3a)反應(yīng)作為模板反應(yīng),系統(tǒng)考察了催化劑種類、投料比、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)的影響.

按照1a/2a/催化劑為1.0/1.0/0.1的反應(yīng)投料摩爾比,嘗試了幾種常見的銅鹽催化劑如表1中實(shí)驗(yàn)1～9所示.通過薄層層析色譜法(TLC)跟蹤反應(yīng)發(fā)現(xiàn),只有CuI、Cu(OAc)2·H2O/KI、CuSO4·5 H2O/KI和CuCl/KI這些催化劑能夠催化該反應(yīng)的發(fā)生,而CuCl、Cu(OAc)2·H2O、CuSO4·5 H2O和KI這些催化劑則不能起到催化的作用.再綜合考慮到催化劑的毒性、成本以及操作性等因素,價(jià)格低廉、安全且易操作的CuSO4·5 H2O/KI為最佳催化劑組合.

甄選出最佳的催化劑以后,對催化劑的用量(見表1中實(shí)驗(yàn)10～17)和兩種催化劑的投料比(見表1中實(shí)驗(yàn)18～22)進(jìn)行了系統(tǒng)地探索.首先,固定碘化鉀的用量為0.1 mmol,硫酸銅的用量分別變?yōu)?.15 mmol、0.2 mmol、0.3 mmol和0.4 mmol.TLC結(jié)果表明,當(dāng)硫酸銅的用量為0.15 mmol、0.2 mmol和0.3 mmol時(shí),所生成產(chǎn)物的量基本相同;當(dāng)硫酸銅的用量為0.4 mmol時(shí),所生成產(chǎn)物的量有所減少,副反應(yīng)的量增加.考慮到催化劑成本,選用硫酸銅的量為0.15 mmol.其次,固定硫酸銅的量為0.15 mmol,改變碘化鉀的量為0.1 mmol、0.2 mmol、0.3 mmol和0.4 mmol.根據(jù)TLC檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)?shù)饣浀挠昧繛?.2 mmol、0.3 mmol時(shí),生成產(chǎn)物的量基本相同;但是碘化鉀用量為0.2 mmol時(shí),有少許苯乙酮未反應(yīng)完;而碘化鉀用量為0.4 mmol時(shí),副產(chǎn)物的量明顯加多.因此,選用碘化鉀的用量為0.3 mmol.綜上結(jié)果,硫酸銅/碘化鉀為0.15 mmol/0.3 mmol最為合適.

表1 合成化合物3a條件優(yōu)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果

探索出最佳催化劑組合比后,繼續(xù)對反應(yīng)物的投料比進(jìn)行了探索.在對反應(yīng)物投料比的探索中可以發(fā)現(xiàn),當(dāng)2-氨基吡啶的用量少于或等于苯乙酮時(shí),苯乙酮反應(yīng)不完全;當(dāng)2-氨基吡啶用量為1.2 mmol時(shí),反應(yīng)能夠完全;當(dāng)2-氨基吡啶用量再多時(shí),2-氨基吡啶就會產(chǎn)生剩余.綜上結(jié)果,選用2-氨基吡啶與苯乙酮的比為1.2 mmol/1.0 mmol最為合適.

反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響也很大,分別嘗試了室溫、50℃、80℃、100℃和120℃,實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1中實(shí)驗(yàn)23～26所示.由表1可知,提高反應(yīng)溫度能夠提高反應(yīng)的產(chǎn)率,溫度越高反應(yīng)的時(shí)間越短,可能是由于溫度高更有利于空氣中氧氣對反應(yīng)的促進(jìn).但是綜合考慮各因素,選用100℃最為合適.

根據(jù)TLC的檢測結(jié)果可知,當(dāng)溫度為100℃、反應(yīng)5 h,反應(yīng)已經(jīng)完全.進(jìn)一步延長反應(yīng)時(shí)間會使得副反應(yīng)增多,因此控制反應(yīng)時(shí)間在5 h最合適.

綜合上述一系列條件優(yōu)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,合成該化合物的最佳條件為(見表1實(shí)驗(yàn)19):2-氨基吡啶/苯乙酮/五水硫酸銅/碘化鉀＝1.2 mmol/1.0 mmol/0.15 mmol/0.3 mmol、反應(yīng)溫度100℃、反應(yīng)時(shí)間5 h.2.2 反應(yīng)底物的擴(kuò)展及結(jié)構(gòu)分析

利用上述優(yōu)化出的最佳反應(yīng)條件,以不同取代的鄰氨基吡啶及不同取代的苯乙酮為原料,共合成出了7種2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(3a-3g),結(jié)果如表2所示.

表2 不同取代化合物3a－3f的合成結(jié)果

對于給電子的和吸電子能力較弱的苯乙酮,對應(yīng)的咪唑并[1,2-a]吡啶產(chǎn)物幾乎定量獲取,所以反應(yīng)結(jié)束以后的粗產(chǎn)品通過簡單的水洗重結(jié)晶即可獲得純品.對于吸電子能力較強(qiáng)的苯乙酮,需要通過延長反應(yīng)時(shí)間來提高產(chǎn)率.所有產(chǎn)品通過熔點(diǎn)(m.p.)、核磁共振氫譜(1H NMR)和碳譜(13C NMR)對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確認(rèn).以產(chǎn)物3a的1H NMR譜圖為例,結(jié)構(gòu)歸屬如圖1所示.

3 結(jié)論

利用PEG-400做反應(yīng)介質(zhì),銅鹽做活化C－H鍵構(gòu)建C－C和C－N鍵的催化劑,發(fā)展出了一種高效快捷且環(huán)境友好的合成2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的方法.在投料比為取代2-氨基吡啶/取代苯乙酮/五水硫酸銅/碘化鉀＝1.2 mmol/1.0 mmol/0.15 mmol/0.3 mmol、反應(yīng)溫度為100℃、反應(yīng)時(shí)間為5 h反應(yīng)后,以85%～96%的產(chǎn)率高效合成出7種2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,產(chǎn)物經(jīng)mp、1H NMR及13H NMR進(jìn)行確認(rèn).該方法具有反應(yīng)時(shí)間短、高效、所用催化劑(五水硫酸銅/碘化鉀)安全價(jià)廉、反應(yīng)后處理簡單等優(yōu)點(diǎn).

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Synthesis of 2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridines via CuSO4/KI catalyzed cascade reaciton of o-amino pyridine with acetophenone in PEG-400

WANG Fang-jian,LIANG Rui-rui,ZHOU Liang,TAN Ya-jun,ZHANG Ze?
(College of Biological and Chemical Engineering,Anhui Polytechnic University,Wuhu 241000,China)

An environmentally friendly method has been developed for efficient synthesis of 2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridines via CuSO4/KI catalyzed condensation-cyclization-aromatixation cascade reation of o-aminopyridine with acetophenone in polythylene glycol 400(PEG-400).This method exhibited the advatages of simple operation,use of nontoxic PEG-400 as the reaction medium,employing safe and cheap catalyst.The structures of all products were confimed by1H NMR and13C NMR.

polyethylene glycol;copper sulfate;potassium iodide;imidazo[1,2-a]pyridine

O625.4

A

1672-2477(2015)05-0036-05

2015-09-11

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21242013);國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃基金資助項(xiàng)目(201410363021)

王方建(1989-),男,安徽池州人,碩士研究生.

張 澤(1976-),男,安徽安慶人,教授,博士.

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