高子彬，陳小龍，張麗男，王曉君，齊獻(xiàn)利，谷艷玲

（河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018）

離心造粒法制備醋氯芬酸微丸

高子彬，陳小龍，張麗男，王曉君，齊獻(xiàn)利，谷艷玲

（河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018）

用離心造粒法對(duì)醋氯芬酸微丸的制備進(jìn)行研究。以90～100g淀粉丸芯作為母核，將100g醋氯芬酸與50g微晶纖維素（MCC）、4g滑石粉均勻混合，采用羥丙基甲基纖維素（HPMC）作為黏合劑，用離心造粒法對(duì)醋氯芬酸微丸的制備進(jìn)行研究，并對(duì)制備出的微丸進(jìn)行質(zhì)量研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：制備的醋氯芬酸微丸收率高，損失較少，微丸的粒度分布在0.70～0.88mm（18～24目），粒徑均勻，微丸的含水量、含藥量、藥物溶出度均符合要求。成功地用離心造粒法制備醋氯芬酸微丸，通過單因素試驗(yàn)確定處方工藝，制備的微丸符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

藥劑學(xué)；醋氯芬酸；離心造粒；微丸；質(zhì)量研究

醋氯芬酸（aceclofenac）是一種新型的強(qiáng)效口服非甾體抗炎藥（NSAIDs），1992年由西班牙Prodesfrma公司首先推向市場(chǎng)［1－3］。醋氯芬酸是雙氯芬酸的衍生物，具有消炎、解熱、鎮(zhèn)痛的作用，而且用于緩解風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 （RA）、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等造成的炎癥和疼痛［4－5］。

研究表明，醋氯芬酸屬于COX-2受體的中度選擇性抑制劑，與其他NSAIDs藥物相比，醋氯芬酸具有更好的治療效果和較少的不良反應(yīng)，臨床上表現(xiàn)為治療效果強(qiáng)且不良反應(yīng)較小。醋氯芬酸與普通NSAIDs藥物作用機(jī)制不同，抗炎特性與臨床效果更加明顯，它可以促進(jìn)患者軟骨組織中蛋白多糖和透明質(zhì)酸的合成，并且可以抑制新合成的透明質(zhì)酸的流失，因此該藥對(duì)關(guān)節(jié)軟骨不會(huì)造成嚴(yán)重的損害，還可以緩解關(guān)節(jié)軟骨的衰竭。對(duì)于此藥物新劑型的研究具有實(shí)際意義。

目前，中國上市的醋氯芬酸制劑主要有片劑、膠囊劑等，還沒有醋氯芬酸微丸劑上市。微丸是一種直徑小于2.5mm的球狀口服制劑［6－8］。將醋氯芬酸制備成微丸流動(dòng)性好，易于分裝，藥物在體內(nèi)吸收均勻，生物利用度高。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

JBZ-300型多功能微丸包衣造粒機(jī)，中國遼寧醫(yī)聯(lián)新藥技術(shù)研究所提供；分析天平，梅特勒－托利多儀器上海有限公司提供；85-2數(shù)顯恒溫磁力攪拌器，上海精科公司提供；KF-1卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀，上海精析儀器制造有限公司提供；ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀，天津市國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司提供；UV2100分光光度計(jì)，上海天美科學(xué)儀器有限公司提供。

醋氯芬酸，微晶纖維素（MCC），羥丙基甲基纖維素（HPMC），聚維酮（PVP）（K30），淀粉丸芯，滑石粉，乙醇，磷酸鈉等。

1.2 丸芯的篩選

現(xiàn)在市場(chǎng)上使用較多的丸芯有蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纖維素丸芯［9－10］，比較3種丸芯，選擇最合適的為實(shí)驗(yàn)所用丸芯。實(shí)驗(yàn)過程中，在用蔗糖丸芯制備載藥微丸的過程中，丸芯不易潤濕，藥粉黏附較少，損失較多，上藥率低。用淀粉丸芯和微晶纖維素丸芯均可成功地制備載藥微丸，藥物損失少，操作容易。而淀粉丸芯要比微晶纖維素丸芯成本低，最后選擇淀粉丸芯作為實(shí)驗(yàn)所用丸芯。

1.3 黏合劑的篩選

實(shí)驗(yàn)主要比較了HPMC（3mPa·s）與PVP（K30）作為微丸黏合劑的情況，通過實(shí)驗(yàn)對(duì)2種常用的黏合劑進(jìn)行篩選［11－13］。實(shí)驗(yàn)過程中，用PVP（K30）作為黏合劑時(shí)，由于PVP（K30）的黏度較小，藥粉不易黏附在微丸上，導(dǎo)致微丸上藥率低，產(chǎn)率較低。用HPMC（3mPa·s）作為黏合劑時(shí)，較少出現(xiàn)藥粉損失的情況，易于操作，因此選擇HPMC作為實(shí)驗(yàn)所用黏合劑，濃度為5%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同）水溶液。

1.4 助流劑的篩選

醋氯芬酸的流動(dòng)性較差，又由于其在處方中所占比例較大，從而導(dǎo)致整體藥粉的流動(dòng)性差。在處方中加入滑石粉可以改善物料的流動(dòng)性，對(duì)比滑石粉的加入量，觀察物料的流動(dòng)性，當(dāng)加入主藥用量的4%時(shí)，物料的整體流動(dòng)性較好?；旌虾笪锪系男葜菇菧y(cè)量結(jié)果見表1。

1.5 工藝參數(shù)的確定

1.5.1 主機(jī)頻率

主機(jī)頻率即轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速，主機(jī)頻率的大小決定了微丸的產(chǎn)率及圓整度［14－17］。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

由表2結(jié)果可知，當(dāng)主機(jī)頻率較小時(shí)，會(huì)導(dǎo)致鍋內(nèi)微丸的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)不理想，微丸不能很好地形成扇面，導(dǎo)致黏合劑噴灑不均勻，成丸不均勻；而頻率較大時(shí)，轉(zhuǎn)盤速度過快，微丸易被甩出鍋外，造成損失，最終確定主機(jī)頻率為11～13Hz。

1.5.2 噴漿速度

黏合劑的噴漿速度直接影響著微丸的成丸率，對(duì)黏合劑的噴漿速度進(jìn)行考察，結(jié)果見表3。

表1 助流劑的篩選Tab.1 Screening of flow aid

表2 主機(jī)頻率對(duì)微丸的影響Tab.2 Effect of host frequency on pellets

表3 噴漿速度對(duì)微丸的影響Tab.3 Effect of spraying speed on pellets

由表3結(jié)果可知，當(dāng)噴漿速度較小時(shí)，黏度較小，藥粉不易黏附，致使藥物損失；而黏度過大時(shí)，會(huì)導(dǎo)致微丸之間的粘連較嚴(yán)重，最終確定噴漿流速為4～6 r/min。

1.6 醋氯芬酸微丸的制備

將100g醋氯芬酸、50g微晶纖維素、4g滑石粉通過等量遞加的方式均勻混合，備用。配制500mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的HPMC溶液作為黏合劑備用。稱取90～100g淀粉丸芯，加入到離心造粒機(jī)中，開始噴灑黏合劑，控制噴漿流速為4～6r/min，調(diào)節(jié)霧化壓力使其保持在0.5MPa，主機(jī)頻率控制在11～13Hz。根據(jù)鍋內(nèi)微丸的狀態(tài)調(diào)節(jié)參數(shù)，待藥粉供完后，將噴漿流速調(diào)小，拋光2～3min，于50℃干燥3h，過篩，稱重。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1 微丸產(chǎn)率

根據(jù)確定的處方工藝，制備3批醋氯芬酸微丸，干燥后過篩，粒徑平均為0.70～0.88mm（18～24目），處方重現(xiàn)性好，產(chǎn)率較高，工藝可行。結(jié)果見表4。

制成后的微丸粒度分布圖見圖1。

表4 微丸產(chǎn)率Tab.4 Pellets yield

圖1 粒度分布圖Fig.1 Particle size distribution

2.2 含量測(cè)定

以乙醇為溶劑，分別對(duì)醋氯芬酸、輔料進(jìn)行全波長掃描，確定檢測(cè)波長為277nm。稱取一定量微丸，研細(xì)，精密稱取適量醋氯芬酸（相當(dāng)于15mg）置于100mL容量瓶中，加乙醇適量超聲溶解，隨后加乙醇至刻度，搖勻，過濾，棄去初濾液。精密量取續(xù)濾液5mL，置于50mL容量瓶中，加入乙醇定容，搖勻。按照分光光度法［18］，在277nm波長處測(cè)定吸光度。另外，精密稱取醋氯芬酸對(duì)照品適量，加入乙醇適量溶解，最終配制成1mL中約含有15μg的溶液，同法測(cè)定計(jì)算，即得微丸含藥量。醋氯芬酸微丸規(guī)格為0.1g，0.296g微丸中含有約0.1g醋氯芬酸。不同批次之間的微丸含藥量較為相似，結(jié)果見表5。

表5 含量結(jié)果Tab.5 Content results

2.3 溶出度測(cè)定

以pH值為7.2的磷酸鹽緩沖液－乙醇（體積比為1∶1）為溶劑，分別對(duì)醋氯芬酸、輔料進(jìn)行全波長掃描，確定檢測(cè)波長為276nm。

2.3.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線

精密稱取對(duì)照品醋氯芬酸20.0mg，溶于100mL緩沖鹽溶液（pH值為7.2的磷酸鹽緩沖液－乙醇（體積比為1∶1））中，過濾。取續(xù)濾液，分別取1，1.5，2，1.5，2，5mL稀釋于50，50，50，25，25，50mL的pH值為7.2的磷酸鹽緩沖液－乙醇（體積比為1∶1）中，并且以此緩沖鹽溶液作空白對(duì)照，在276nm處測(cè)量吸光度。以吸光度A對(duì)質(zhì)量濃度ρ作線性回歸，得到醋氯芬酸標(biāo)準(zhǔn)曲線，范圍內(nèi)線性良好，結(jié)果見圖2。

2.3.2 穩(wěn)定性試驗(yàn)

精密稱取醋氯芬酸15.2mg，溶于50mL緩沖鹽溶液（pH值為7.2的磷酸鹽緩沖液－乙醇（二者體積比為1∶1））中，過濾。取續(xù)濾液5mL并稀釋100倍，得到質(zhì)量濃度為15.2μg/mL的溶液，放置0，1，2，3，4，5，6，7，8，9h，分別在276nm處測(cè)其紫外吸光度，結(jié)果見表6。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，醋氯芬酸穩(wěn)定性良好。

圖2 標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig.2 Standard curve

表6 穩(wěn)定性試驗(yàn)Tab.6 Stability test

2.3.3 精密度試驗(yàn)

精密稱取對(duì)照品醋氯芬酸24.1，30.4，36.4mg，分別溶于50mL緩沖鹽溶液（pH值為7.2的磷酸鹽緩沖液－乙醇（體積比為1∶1））中。過濾，取續(xù)濾液，分別取1mL稀釋于50mL的緩沖鹽溶液中，得到9.64，12.16，14.56μg/mL的溶液，在276nm處分別測(cè)定其紫外吸光度。日間、日內(nèi)反復(fù)測(cè)定，考察精密度，結(jié)果見表7和表8。由表7和表8結(jié)果可知，醋氯芬酸的日內(nèi)、日間精密度良好。

表7 精密度試驗(yàn)（日內(nèi)，n＝5）Tab.7 Precision test（in a few days，n＝5）

表8 精密度試驗(yàn)（日間，n＝5）Tab.8 Precision test（during the day，n＝5）

2.3.4 回收率試驗(yàn)

精密稱取對(duì)照品醋氯芬酸24.1，30.4，36.4mg，分別溶于50mL緩沖鹽溶液（pH值為7.2的磷酸鹽緩沖液－乙醇（體積比為1∶1））中。過濾，取續(xù)濾液，分別取1mL稀釋于50mL的緩沖鹽溶液中，得到9.64，12.16，14.56μg/mL的溶液。按照紫外分光光度法，在276nm處分別測(cè)定其紫外吸光度，結(jié)果見表9。結(jié)果表明，醋氯芬酸的回收率符合要求。

2.3.5 溶出度［18］測(cè)定

取灌裝好醋氯芬酸微丸的膠囊6粒，按照溶出度測(cè)定法［19］，以1 000mL pH值為（6.8±0.05）的磷酸緩沖鹽為溶劑，轉(zhuǎn)速為75r/min，依法操作。30min時(shí)，取溶液10mL，過濾，精密量取續(xù)濾液3mL，置于25 mL容量瓶中，加混合溶液（pH值為7.2的磷酸鹽緩沖液－乙醇（體積比為1∶1））稀釋至刻度搖勻，按照分光光度法，在276nm處測(cè)定其吸光度。另外，精密量取醋氯芬酸對(duì)照品30mg，溶于50mL混合緩沖鹽溶液（pH值為7.2的磷酸鹽緩沖液－乙醇（體積比為1∶1））中，過濾。取續(xù)濾液1mL，稀釋50倍得到質(zhì)量濃度為12μg/mL的溶液。溶出度測(cè)定結(jié)果見表10。

3批醋氯芬酸微丸30min的溶出度均超過標(biāo)示量的75%，符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

2.4 水分測(cè)定

用KF-1卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀進(jìn)行制劑的水分測(cè)定［20］，3個(gè)批次的平均含水量分別為（1.12± 0.23），（1.35±0.31），（1.23±0.17）。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，醋氯芬酸微丸的含水量較低，符合要求。

2.5 微丸流動(dòng)性測(cè)定

休止角是判斷粉體或顆粒體流動(dòng)性好壞的重要指標(biāo)。取一定量的微丸，采用注入法測(cè)量休止角，結(jié)果見表11。由表11可知，微丸的流動(dòng)性較好。

表9 回收率試驗(yàn)Tab.9 Recovery test

表10 溶出度結(jié)果Tab.10 Dissolution results

表11 休止角測(cè)定結(jié)果Tab.11 Angle of repose measurement results

3 結(jié) 語

采用離心造粒法制備醋氯芬酸微丸，對(duì)丸芯、黏合劑、助流劑、工藝參數(shù)等進(jìn)行篩選，確定了較優(yōu)處方工藝。平行制備3批醋氯芬酸微丸，處方重現(xiàn)性好，得到的微丸圓整均勻，含量、溶出度等指標(biāo)均符合要求。與片劑和膠囊劑相比，微丸劑有著更好的研究?jī)r(jià)值。本實(shí)驗(yàn)豐富了醋氯芬酸現(xiàn)有劑型，并且為醋氯芬酸緩控釋微丸制劑的研究奠定了基礎(chǔ)。

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Studies on preparation of aceclofenac pellets by centrifugal granulator

GAO Zibin，CHEN Xiaolong，ZHANG Linan，WANG Xiaojun，QI Xianli，GU Yanling
（School of Chemical and Pharmaceutical Engineering，Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang，Hebei 050018，China）

To prepare aceclofenac pellets by centrifugal granulation.Using 90～100g of starch pellets as the core pellets，100g of aceclofenac mixed with 50g of microcrystalline cellulose（MCC）and 4g talc，methyl cellulose（HPMC）as binder，the aceclofenac pellets were prepared by centrifugal granulation.And evaluate the quality of the pellets.The aceclofenac pellets had high yield and less losses，the pellets had a partical size of 0.70～0.88mm（18～24mesh）and had uniform particle size.the moisture，drug content and dissolution meet the requirement.Aceclofenac pellets were prepared by the process of centrifugal granulation.The preparation prescription and process parameters were optimized by single factor method.and the pellets meet the standard requirements.

pharmacy；aceclofenac；centrifugal granulation；pellets；qualityresearch

R943

A

1008-1542（2015）01-0030-06

10.7535/hbkd.2015yx01008

2014-06-24；

2014-07-31；責(zé)任編輯：張士瑩

河北省杰出青年科學(xué)基金（H2014208004）；河北省教育廳科學(xué)計(jì)劃項(xiàng)目（QN2014093）

高子彬（1974—），男，河北邢臺(tái)人，教授，博士，主要從事藥物制劑方面的研究。

E-mail：zbgao74＠163.com

高子彬，陳小龍，張麗男，等.離心造粒法制備醋氯芬酸微丸［J］.河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，36（1）：30-35.

GAO Zibin，CHEN Xiaolong，ZHANG Linan，et al.Studies on preparation of aceclofenac pellets by centrifugal granulator［J］.Journal of Hebei University of Science and Technology，2015，36（1）：30-35.