劉 嬙 房磊臣 韋 祎 高新征 劉一鳴 謝毅強

1.海南醫(yī)學院藥理教研室，海南?？?571101；2.廣東省深圳市武警醫(yī)院生殖中心，廣東深圳 518032

益智仁提取物對糖尿病腎病模型小鼠的療效及機制研究

劉 嬙1房磊臣2韋 祎1高新征1劉一鳴1謝毅強1

1.海南醫(yī)學院藥理教研室，海南海口 571101；2.廣東省深圳市武警醫(yī)院生殖中心，廣東深圳 518032

目的 探討益智仁提取物對糖尿病腎?。―N）模型小鼠的療效及可能機制。 方法 48只雄性昆明小鼠，分為正常對照組，DN模型組，陽性藥物組，益智仁提取物高、中、低劑量組，每組各8只。給予小鼠1次大劑量腹腔注射鏈脲佐菌素（150 mg/kg），進行DN造模，成模后，正常對照組給予灌胃蒸餾水10 mL/（kg·d），陽性藥物組給予厄貝沙坦10 mg/kg灌胃，益智仁提取物高、中、低劑量組給予益智仁提取物石油醚部位20、10、5 g/（kg·d）灌胃，連續(xù)4周。定期觀察血糖、尿蛋白、腎功能[血尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）]，實驗結(jié)束時，處死小鼠，測定相對腎重，腎組織做病理形態(tài)學檢查，免疫組化檢測水通道蛋白2（AQP2）。 結(jié)果 成模小鼠隨著實驗進行，表現(xiàn)出高血糖，并出現(xiàn)蛋白尿，腎功能受到損害，血肌酐明顯上升，病理檢查發(fā)現(xiàn)腎小球明顯肥大，系膜區(qū)擴張，基膜增厚。藥物干預4周后，與DN模型組比較，益智仁提取物各劑量組的24 h尿蛋白定量明顯降低，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；益智仁提取物各劑量組BUN、Scr水平也明顯降低，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。HE染色結(jié)果顯示益智仁提取物高劑量組的病理改變明顯減輕。免疫組化結(jié)果顯示正常對照組AQP2無陽性表達，DN模型組AQP2陽性表達，益智仁提取物高劑量組AQP2的陽性表達減弱。 結(jié)論益智仁提取物（石油醚部位）可以明顯改善小鼠糖尿病腎病的損害，一定程度的保護腎功能，延緩腎功能減退。AQP2的表達下調(diào)可能是該物質(zhì)對抗糖尿病腎病的作用機制。

益智仁提取物；糖尿病腎病；水通道蛋白2

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最主要的血管并發(fā)癥之一，DN已成為終末期腎病的首位原因[1-2]。DN的發(fā)病因素諸多[3]，對DN的早防早治已成為DM和腎病學者們重要的研究課題[4-5]。但因其發(fā)病機制的復雜，DN現(xiàn)有的治療措施只能部分延緩DN的進程，無法從根本上阻斷DN的進展[6]。目前使用的相關(guān)治療藥物主要是西藥[7]，而且主要是對癥治療，對于某些有并發(fā)癥的患者，就形成了一定的局限性，不能有效解決DN的進展。

近年來文獻表明，中醫(yī)藥對DN早期的防治可延緩其病變進展，并引起了國內(nèi)外專家的廣泛關(guān)注[8-9]。益智為姜科山姜屬植物益智（Alpinia oχyphylla Miq）的干燥成熟果實，藥用部位為種仁，臨床上常用生品和鹽炙品。益智仁在治療多尿方面已經(jīng)顯示出確切的療效。本研究通過實驗動物造模，觀察益智仁提取物對早期DN小鼠的各相關(guān)生化指標及病理檢查的影響，探討其對DN的防治作用，為進一步探討其作用的分子機制提供一定的理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下：

1 材料與方法

1.1 主要儀器

GS-15R低溫離心機（Beckman公司）、-80℃低溫冰箱（海爾）、悅準血糖儀Ⅰ型（上海魚躍）、PL203電子分析天平（梅特勒-托利多儀器有限公司）、OLYMPUS自動生化分析儀（型號AU600，OLYMPUS）。

1.2 藥品與試劑

益智仁購于海南省?？谑袊鹛冕t(yī)藥公司，經(jīng)海南醫(yī)學院王勇研究員鑒定為真品。厄貝沙坦（安博維，賽諾菲杭州制藥有限公司，批號：2A205）；鏈脲佐菌素（STZ，Sigma公司-TRIZOL，Invitrogen）；一抗為兔抗小鼠-AQP2（武漢Boster公司，BA0649）；二抗為生物素化山羊抗兔IgG（武漢Boster）；兩步法抗兔免疫組化染色試劑盒 （北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，SA1022）；

1.3 實驗動物

昆明種雄性小鼠80只，SPF級，體重（22±2）g，長沙市天勤生物技術(shù)有限公司，合格證號：43006700 001036。適應(yīng)性喂養(yǎng)1周，無不良反應(yīng)即進入實驗。

1.4 實驗方法

1.4.1 益智仁提取

取益智仁100 g，粉碎，過一號篩，置2000 mL圓底燒瓶中，加乙醇600 mL回流提取兩次，每次1 h，紗布濾過，合并兩次濾液，60℃以下減壓回收溶劑，浸膏加適量水混懸均勻，分散至100 mL，依次用石油醚（60～90℃）、三氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取，分離各層，并分別減壓回收溶劑，即得各部位。取石油醚部位作為試驗用藥，將其配制成含5%Tween-80的穩(wěn)定的混懸液使用。并根據(jù)該部位的出膏率，制備成折合1 g生藥/mL的藥液備用。

1.4.2 造模

精密稱取150 mg STZ粉劑，溶于15 mL檸檬酸緩沖液中（pH 4.8），配制成10 mg/mL的濃度。動物適應(yīng)環(huán)境1周后，禁食12 h，模型組給予實驗小鼠STZ（150 mg/kg）一次性大劑量腹腔注射，同時給予正常對照組腹腔注射等量無菌檸檬酸緩沖液[10]。給藥后72 h小鼠尾尖取血，測血糖，血糖＞16.17 mmol/L者確定為糖尿病誘導成功，此后每周定期監(jiān)測血糖以及24 h尿蛋白，持續(xù)出現(xiàn)蛋白尿的小鼠視為DN成模。

1.4.3 分組及給藥

成模后將造模小鼠隨機分組：DN模型組、陽性藥物組、益智仁提取物高劑量組、益智仁提取物中劑量組、益智仁提取物低劑量組。每組各8只小鼠。小鼠給藥劑量按照人與動物體表面積法折算[2]。

正常對照組：給予小鼠蒸餾水10 mL/（kg·d）；DN模型組：給予蒸餾水10 mL/（kg·d）；陽性藥物組：給予厄貝沙坦10 mg/kg（蒸餾水配制至10 mL）；益智仁提取物高、中、低劑量組分別給予益智仁提取物（石油醚部位）20、10、5 g/（kg·d）；以上各組給藥方式均為灌胃，每日1次，期間不限制飲食、水，但不使用胰島素及其他降血糖的藥物，共4周。

1.4.4 觀測指標

1.4.4.1 血糖 分別在給藥前、2周末、4周末小鼠尾尖取血測定其血糖一次。用血糖儀及配套試紙進行測定，嚴格按照說明書進行。

1.4.4.2 尿蛋白測定 分別在給藥前、2周末、4周末，用代謝籠收集當天24 h尿液，計算24 h尿量，測定24 h尿蛋白量。24 h尿蛋白量測定采用放免法，嚴格按說明書進行。

1.4.4.3 相對腎重測定 相對腎重（KW/BW）=腎重（mg）/體重（g）。先精密稱取其體重。然后無菌操作取右腎，去掉被膜，生理鹽水沖洗，濾紙吸干血跡后，稱取右側(cè)腎臟重量，然后按公式計算。

1.4.4.4 腎功能 藥物干預后，于2、4周末取血樣送至海南醫(yī)學院附屬醫(yī)院檢驗科，通過OLYMPUS AU600全自動生化分析儀檢測血清尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）。

1.4.4.5 病理檢查 小鼠處死后取右腎，沿矢狀正中線切開，取其1/2小塊固定、包埋，連續(xù)4 μm切片，進行HE染色，光鏡下觀察腎組織病理學變化。

1.4.4.6 免疫組化檢測水通道蛋白2（AQP2） 采用PV9000二步法檢測，切片常規(guī)脫蠟至水；枸櫞酸鈉緩沖液抗原熱修復，3%H2O2室溫滅活，PBS洗滌3次；滴加適當稀釋（1∶100）的一抗（兔抗小鼠AQP2單克隆抗體），37℃，60 min；PBS洗3次；滴加適量反應(yīng)增強劑，室溫下20 min，PBS洗3次；滴加適量辣根酶標羊抗小鼠IgG聚合物，室溫下20 min，PBS洗3次；DAB顯色；蘇木精輕度復染；脫水，透明，封片，顯微鏡觀察，以細胞漿中呈現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性。

1.5 統(tǒng)計學方法

用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用t檢驗；重復測量的計量資料比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 空腹血糖

與正常對照組比較，其余各組小鼠血糖顯著升高，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。陽性藥物組及益智仁提取物各劑量組與DN模型組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。隨著時間延長，陽性藥物組及益智仁提取物各劑量組血糖并無降低，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 各組小鼠24 h尿蛋白情況

與正常對照組比較，DN模型組的24 h尿蛋白給藥后顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01或P＜0.05）；與DN模型組比較，陽性藥物組及益智仁提取物各劑量組24 h尿蛋白明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01或P＜0.05）。見表2。

表1 各組小鼠血糖變化比較（mmol/L，）

表1 各組小鼠血糖變化比較（mmol/L，）

注：與正常對照組比較，*P＜0.01

組別 動物只數(shù) 給藥前 給藥2周 給藥4周正常對照組糖尿病腎病模型組陽性藥物組益智仁提取物高劑量組益智仁提取物中劑量組益智仁提取物低劑量組888888 7.89±0.77 23.60±1.63*22.17±1.01*22.56±0.96*23.02±1.25*22.53±1.26*7.61±0.93 24.53±1.46*23.54±1.01*23.77±0.82*24.69±1.34*24.08±1.49*7.45±0.84 24.95±0.83*24.71±1.38*24.92±0.91*25.69±1.02*25.10±1.42*

表2 各組小鼠24 h尿蛋白比較（mg/24 h，）

表2 各組小鼠24 h尿蛋白比較（mg/24 h，）

注：與正常對照組比較，*P＜0.01，**P＜0.05；與糖尿病腎病模型組比較，#P＜0.01，##P＜0.05

組別 動物只數(shù) 給藥前 給藥2周 給藥4周正常對照組糖尿病腎病模型組陽性藥物組益智仁提取物高劑量組益智仁提取物中劑量組益智仁提取物低劑量組888888 0.29±0.06 0.54±0.06*0.37±0.07**0.43±0.06*0.44±0.05*0.46±0.07*0.28±0.05 1.71±0.13*1.33±0.08*#1.36±0.05*#1.65±0.17*#1.86±0.13*#0.23±0.02 7.29±1.41*1.74±0.17*#1.99±0.21*#2.50±0.33*#6.01±1.57*##

2.3 各組小鼠體重和相對腎重比較

與正常對照組比較，給藥前各組小鼠體重差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。隨著時間增加，給藥后4周，與正常對照組比較，DN模型組、陽性藥物組小鼠體重減輕，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與DN模型組比較，陽性藥物組及益智仁提取物各劑量組小鼠的體重增加（P＜0.05），相對腎重明顯降低（P＜0.01，或P＜0.05）。見表3。

表3 各組小鼠體重及相對腎重比較（）

表3 各組小鼠體重及相對腎重比較（）

注：與正常對照組比較，*P＜0.01，**P＜0.05；與糖尿病腎病模型組比較，#P＜0.01，##P＜0.05

組別 動物只數(shù) 給藥前 給藥后4周體重（g） 給藥后4周相對腎重（mg/g）正常對照組糖尿病腎病模型組陽性藥物組益智仁提取物高劑量組益智仁提取物中劑量組益智仁提取物低劑量組888888 21.27±0.67 21.42±0.66 20.01±0.58 21.39±0.73 21.84±1.20 21.47±0.61 22.67±0.62 20.92±0.70**21.12±0.71**22.75±1.03##22.89±0.98##22.79±0.56##10.28±2.15 15.36±1.32*12.66±0.63#12.37±0.54*#13.11±0.55*#13.87±0.79*##

2.4 各組小鼠血清Scr、BUN水平比較

與正常對照組比較，給藥2周后各組小鼠的Scr明顯升高（P＜0.01），BUN升高較明顯（P＜0.01或P＜0.05）。給藥4周后，各組的Scr、BUN均明顯升高（P＜0.01）；與DN模型組比較，陽性藥物組及益智仁提取物各劑量組小鼠的Scr、BUN明顯降低（P＜0.01）。見表4。

表4 各組小鼠血清Scr、BUN水平（）

表4 各組小鼠血清Scr、BUN水平（）

注：與正常對照組比較，*P＜0.01，**P＜0.05；與糖尿病腎病模型組比較，#P＜0.01，##P＜0.05；Scr：肌酐；BUN：尿素氮

組別 動物只數(shù) Scr（μmol/L）給藥2周 給藥4周BUN（mmol/L）給藥2周 給藥4周正常對照組糖尿病腎病模型組陽性藥物組益智仁提取物高劑量組益智仁提取物中劑量組益智仁提取物低劑量組888888 70.24±1.81 115.61±8.51*96.99±3.03*#97.69±2.40*#99.18±1.23*#104.11±6.73**#74.09±7.16 157.73±6.14*109.51±7.83*#121.16±9.66*#121.15±5.36*#137.89±6.84*#6.02±0.48 13.77±1.08* 6.96±0.35**#7.22±0.50**#8.58±0.53*#11.93±1.07*##5.65±0.42 15.42±0.71*7.52±0.40*#7.70±0.42*#9.91±0.50*#12.69±0.89*#

2.5 各組光鏡下腎組織的情況

正常對照組：光鏡下可見腎小球體積、形態(tài)均正常，基底膜未見增厚，系膜區(qū)沒有擴大；DN模型組：可見腎小球腫脹，部分腎小球毛細血管上皮細胞空泡樣變，系膜區(qū)略增寬；陽性藥物組及益智仁提取物高劑量組與模型組比較，均有類似的病理變化，但損傷程度減輕。見圖1。

圖1 各組小鼠光鏡下腎組織病理切片（HE染色，400×）

2.6 各組AQP2免疫組化染色情況

正常對照組未見棕黃色顆粒。DN模型組在腎臟外髓質(zhì)部分可見在集合管管腔內(nèi)壁細胞有棕黃色顆粒，即有AQP2蛋白的表達，而在腎小球和腎間質(zhì)未見表達。陽性藥物組及益智仁提取物高劑量組可見棕黃色顆粒，但陽性染色變?nèi)?，說明陽性表達減弱，即AQP2表達有所下調(diào)。見圖2。

3 討論

圖2 各組小鼠水通道蛋白2表達情況（PV法，400×）

本實驗運用STZ單次腹腔大量注射，成功制作DN小鼠模型。臨床生化結(jié)果表明，DN模型小鼠血糖、血清BUN、Scr水平升高，尿糖陽性，24 h尿蛋白明顯增加，相對腎重指數(shù)增加。蛋白尿既能反映腎臟損傷，又能加速腎臟病變進展，促進腎小球硬化、腎小管損傷等，因此能使蛋白尿減少的藥物治療都有利于減慢腎臟病變進展。厄貝沙坦能降低蛋白尿，保護腎臟，因此本實驗選其作為陽性藥物。益智仁提取物降低24 h尿蛋白定量，與DN模型組比較，益智仁提取物干預組的結(jié)果也明顯降低（P＜0.01），尤其是益智仁提取物高劑量組與陽性藥物組效果相當 （P＞0.05），說明益智仁提取物（石油醚部位）有較好的抑制尿蛋白排泄的作用。在降低BUN、Scr水平方面，與DN模型組比較，益智仁提取物各劑量組的結(jié)果也明顯降低（P＜0.01），表明其有保護腎功能的作用。

本實驗還觀察了小鼠腎臟情況。腎臟肥大是DN的早期特征，實驗結(jié)果顯示，與模型組比較，陽性藥物組和益智仁提取物各劑量組的小鼠體重及相對腎重明顯改善（P＜0.01或P＜0.05）。HE染色結(jié)果表明，陽性藥物組和益智仁提取物各劑量組小鼠的腎小球、腎小管結(jié)構(gòu)基本正常，與DN模型組比較，無明顯肥大、纖維化，說明益智仁提取物（石油醚部位）與厄貝沙坦作用相似，對腎臟有一定的保護作用。

Kim等[11]運用STZ誘導DN，發(fā)現(xiàn)在腎臟髓質(zhì)部AQP2表達持續(xù)升高。Nejsum等[12]也發(fā)現(xiàn)，在DN動物模型中腎臟內(nèi)髓AQP2明顯升高，可推測DN模型的腎功能水代謝異常與AQP2的表達改變密切相關(guān)。已有研究報道，周期素激酶抑制劑P27（P27kip1）在DN形成中，在高血糖誘導的腎間質(zhì)細胞肥大和腎小球系膜增殖反應(yīng)中起非常重要作用[13-14]。也有學者針對AQP2對腎功的影響進行了研究[15-16]。本實驗觀察到，益智仁提取物（石油醚部位）與厄貝沙坦處理的DN小鼠，腎功明顯被保護，AQP2表達明顯下調(diào)，從而推測可能通過抑制AQP2的表達實現(xiàn)保護腎功的效果。

本實驗研究表明：益智仁提取物（石油醚部位）能夠明顯減少腎臟髓質(zhì)AQP2的表達，對糖尿病腎病小鼠有腎臟保護作用，能延緩其病程，其機制可能與抑制AQP2的表達有關(guān)，后期研究本研究組將會針對具體的作用機制、信號轉(zhuǎn)導通路，以及其作用的靶細胞等方面進行探討。

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Effect of extract by mineral ether from Alpinia oxyphyllae on diabetic nephropathy mice and its mechanism

LIU Qiang1FANG Leichen2WEI Yi1GAO Xinzheng1LIU Yiming1XIE Yiqiang1

1.Department of Pharmacology,Hainan Medical College,Hainan Province,Haikou 571101,China;2.Reproductive Center,Shenzhen Armed Police Hospital,Guangdong Province,Shenzhen 518032,China

Objective To study the effect and mechanism of Alpinia oxyphyllae extract on diabetic nephropathy(DN) mice model.Methods 48 KM mice were were divided into 6 groups:DN model group,normal control group,positive control group,Alpinia oχyphyllae extract low,middle,high dosage group,with 8 mice in each group.DN model was induced by peritoneal injection of streptozotocin (STZ)150 mg/kg,after successfully established model,normal control group was given distilled water 10 mL/(kg·d)gavage,DN model group was given Irbesartan 10 mg/kg gavage,Alpinia oχyphyllae extract low,middle,high dosage group were given Alpinia oχyphyllae extract by mineral ether 5,10,20 g/ (kg·d),for 4 weeks.Bloood glucose,urine protein,renal function(BUN,Scr)were observed periodicly,when the experiment finished,mice were killed,relative kidney weight was measured,kidney tissue was observed by histomorphology, AQP2 was detected by immunohistochemistry.Results Hyperglycemia,urinary protein,damaged renal function, and increased serum creatinine were observed in model mice,pathological examination showed that glomerular hypertrophy,mesangial expansion,and basement membrane thickening.After giving drugs 4 weeks,compared with DN model group,24 h urinary protein in Alpinia oχyphyllae extract low,middle,high dosage group re-duced significantly,the differences were statistically significant(P＜0.01);BUN,Scr in Alpinia oχyphyllae extract low, middle,high dosage group reduced significantly,the differences were statistically significant(P＜0.01).The results of HE staining showed that pathologic change obviously alleviated in in Alpinia oχyphyllae extract high dosage group.The results of immunohistochemistry showed that AQP2 in normal control group had no positive expression,AQP2 in DN model group had positive expression,AQP2 in Alpinia oχyphyllae extract high dosage group had weak positive expression.Conclusion Alpinia oχyphyllae extract by mineral ether can protect the renal function of diabetic nephropathy mice,and the reducing expression of AQP2 would be the mechanism.

Alpinia oχyphyllae extract;Diabetic nephropathy;AQP2

R587.1

A

1673-7210（2015）11（c）-0021-05

2015-04-15本文編輯：蘇 暢）

國家自然科學基金資助項目（8147318、81360 586）；海南省自然科學基金項目（812186、814290）；?？谑兄攸c科技計劃項目（2012-076）；海南醫(yī)學院科研培育基金項目（HY 2012-009）。

劉嬙（1978-），女，博士，副教授；研究方向：新藥藥理。

謝毅強（1972-），男，教授；研究方向：糖尿病腎病的防治。