李偉，徐衛(wèi)國，杭曉春

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023)

氟化工

三氟乙酰肼的合成及應(yīng)用研究進展

李偉，徐衛(wèi)國，杭曉春

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023)

對三氟乙酰肼的概況、合成及應(yīng)用進行了詳細的綜述。

三氟乙酰肼；合成；應(yīng)用

三氟乙酰肼是一種常用的有機氟化工原料，主要用于合成三氟甲基三氮唑及其衍生物以及其它一些常見的五元或六元含氮雜環(huán)化合物，在農(nóng)藥、醫(yī)藥及有機金屬配合物中用途廣泛。

1 三氟乙酰肼的性質(zhì)

三氟乙酰肼是一種白色粉末狀固體，CAS號為1538-08-5，分子式為C2H3F3N2O，分子量為128．05，常壓下熔點為111℃，沸點為192．3℃。肼類化合物一般性質(zhì)比較活潑，引入-CF3這一強吸電子基團，更增強了分子的活性，本文對三氟乙酰肼的主要制備方法及其在合成中的應(yīng)用進行綜述。

2 三氟乙酰肼的合成

2.1 以三氟乙酸乙酯為原料和水合肼反應(yīng)

文獻報道較多的制備三氟乙酰肼的方法是三氟乙酸乙酯和水合肼反應(yīng)，反應(yīng)路線見式1：

式1

Groth R H[1]等早在1960年就報道了采用此路線來合成三氟乙酰肼的方法，他采用0．75 mol的三氟乙酸乙酯和0．825 mol 85%的水合肼在150 mL 95%乙醇中回流3 h，得到96 g粗品，然后用丁醇重結(jié)晶得到該產(chǎn)品。

Sitzmann M E[2]等報道了以三氟乙酸乙酯和80%水合肼為原料，在25℃下，在甲醇中反應(yīng)16 h得到該產(chǎn)品。

D．Searle等[3]在專利US6423713、US6514977及US6979686報道了采用0．10 mol的三氟乙酸乙酯和0．11 mol 80%的水合肼在25 mL乙醇中回流6 h，以96%的收率得到該產(chǎn)品。

Mishra[4]報道了以三氟乙酸乙酯和80%水合肼為原料，在70℃～75℃下，在乙醇中反應(yīng)6 h得到該產(chǎn)品。

Kim Ji Na等[5]報道了用0．08 mol的三氟乙酸乙酯和0．1 mol 80%的水合肼在8 mL甲醇中室溫下反應(yīng)13 h，以67%的收率得到該產(chǎn)品。

Gruenenthal GmbH等[6]在專利US2012/46301中報道了采用三氟乙酸乙酯和1．1當量的80%的水合肼為原料，在乙醇中回流3 h，以57%的收率得到該產(chǎn)品。

Funabiki等[7]報道了采用三氟乙酸乙酯和80%的水合肼為原料，以四氫呋喃為溶劑回流1 h制得該產(chǎn)品。

MERCK公司[8]在專利WO2006/9886、WO2006 /119260中報道了用三氟乙酸乙酯和80%的水合肼為原料，在水和乙腈混合溶劑中在14℃～25℃下反應(yīng)2 h，處理得到該產(chǎn)品。

2.2 以三氟乙酸酐為原料和水合肼反應(yīng)

見諸文獻報道的關(guān)于三氟乙酰肼的合成也有采用三氟乙酸酐為起始原料，Incyte公司[9]在專利WO2007/150026中就報道了采用三氟乙酸酐和水合肼為原料，在0℃～20℃下，以四氫呋喃為溶劑制得三氟乙酰肼，其反應(yīng)路線見式2。

式2

2.3 以三氟乙酸酐為原料和肼基甲酸芐酯反應(yīng)

Bredikhin,Aleksei等[10]報道了經(jīng)過兩步反應(yīng)來制備三氟乙酰肼的新方法，該法先由三氟乙酸酐和肼基甲酸芐酯反應(yīng)生成中間體三氟乙?；禄姿崞S酯，再通過還原得到產(chǎn)物三氟乙酰肼，其反應(yīng)路線見式3。

式3

2.4 以三氟乙酸酐和鄰苯二甲酰亞肼反應(yīng)

Brosse,Nicolas等[11]報道了用三氟乙酸酐和鄰苯二甲酰亞肼反應(yīng)來制備三氟乙酰肼的方法，該方法通過兩步反應(yīng)來實現(xiàn)，先在鄰苯二甲酰亞肼的肼基上一個三氟乙?；鶊F，再通過水解得到三氟乙酰肼，其反應(yīng)路線見式4。

式4

3 三氟乙酰肼的應(yīng)用

以上簡要介紹了三氟乙酰肼的合成方法，三氟乙酰肼是制備三氟甲基氮雜環(huán)化合物的常用中間體，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥及配位化學(xué)等領(lǐng)域。

式5

2010年，劉安昌教授對這一路線進行了改進，使反應(yīng)時間由24 h縮短為12 h，收率由44．8%提高到53．6%[14]。

早在1961年，Brown H C和Chambers W J就分別報道了用三氟乙酰肼來制備2,5-二（三氟甲基）-1,3,4-口惡二唑，它是一種環(huán)合螯合試劑，可以用來合成多種含有兩個三氟甲基的雜環(huán)化合物[15-16]。他們采用三氟乙酸甲酯和肼反應(yīng)首先制得三氟乙酰肼，再與三氟乙酰氯生成N,N-二（三氟乙酰）肼，N,N-二（三氟乙酰）肼經(jīng)過環(huán)化制得2,5-二（三氟甲基）-1,3,4-口惡二唑，只是產(chǎn)物的收率較低，僅為24%，后來經(jīng)Reitz和Finkes改進，N,N-二（三氟乙酰）肼的環(huán)合采用五氧化二磷進行共熱脫水制得2,5-二（三氟甲基）-1,3,4-口惡二唑，收率大大提高，達到了86%[17]，反應(yīng)路線見式6。

式6

3.2 合成三氟甲基三氮唑類化合物

三氟乙酰肼也是合成三氟甲基三氮唑類化合物的重要中間體，三氮唑類化合物中含有較多的氮雜原子，能夠比較容易的和金屬原子配位，強拉電子基團三氟甲基的存在能夠進一步增強其配位能力，三氟甲基三氮唑類化合物在配位化學(xué)中有重要的用途，Hea Jung Park等[5]合成了一系列的三氟甲基三氮唑和金屬銥（Ⅲ）的配合物（見式7），這些配合物在OLED電子器件中表現(xiàn)出優(yōu)越的性能。

式7

式7中的三氟甲基三氮唑配體部分是由三氟乙酰肼和取代的氰基吡啶在強堿的作用下合成的，合成路線見式8。

式8

另外，三氮唑類化合物在藥物分子中也有重要用途，Metcalf等[9]在專利WO2007150026中報道了使用三氟乙酰肼來制備三氮唑類治療冠狀動脈疾病的藥物分子，其結(jié)構(gòu)通式（式9）及中間體的合成方法（式10）如下：

式9藥物分子中間體的結(jié)構(gòu)通式

式10藥物分子中間體的制備路線

藥物活性測試表明，在分子中引入三氟甲基基團，分子的抗病活性明顯提高，Metcalf等在不同的部位對這一類分子進行修飾，得到了十幾種藥物活性較好的新型結(jié)構(gòu)。

同樣的，三氮唑類化合物在農(nóng)藥分子中也有重要用途，2010年，Pallwal等人[18]開發(fā)了一系列抗真菌的化合物，該系列化合物的抗菌活性較好，其中結(jié)構(gòu)式為VII的化合物活性最好，三氟乙酰肼是制備該結(jié)構(gòu)化合物的關(guān)鍵中間體。其合成路線見式11。

式11

2012年Hoyt S B等[19]合成了一系列的醛固酮合酶抑制劑，在這些結(jié)構(gòu)中，化合物F具有較好的活性，三氟甲基三氮唑是該化合物的重要結(jié)構(gòu)單元，該化合物以3,4-二氫-1-（2H）-萘酮為起始原料，經(jīng)過如下幾步反應(yīng)來得到化合物F，其合成路線見式12。

式12

Antonio Espinosa等[20]曾報道了具有較好選擇性的一鍋法來制備三唑的吡嗪類化合物的新方法，該法以二氯喹喔啉為起始原料，改變了傳統(tǒng)需要兩步的合成方法，新方法操作更簡單。通過該法制備的9-三氟甲基-6-氯吡咯并[3,2,e]-[1,2,4]-三唑[4,3,a]吡嗪經(jīng)生物活性測試，推斷該化合物可能具有抗抑郁的效果，其合成路線見式13。

式13

三氟乙酰肼在合成化學(xué)中也有重要應(yīng)用，Christina Ng Di Marco等[21]以環(huán)丙烷基硫酰胺為原料經(jīng)串聯(lián)和重排環(huán)化反應(yīng)來制備稠環(huán)的1,2,4-三氮唑類化合物，該反應(yīng)以異丙醇為溶劑，加入三乙胺，先發(fā)生一個重排反應(yīng)，生成二氫吡咯硫醚，然后再加入三氟乙酰肼生成二氫吡咯1,2,4-三唑，其反應(yīng)路線見式14。

式14

3.3 合成三嗪類化合物

三氟乙酰肼是合成殺蟲劑吡蚜酮（pymetrozine）的重要中間體，吡蚜酮（Pymetrozine）是瑞士諾華公司1988年開發(fā)的新型雜環(huán)類殺蟲劑,具有高效、低毒、高選擇性、對環(huán)境友好等特點。K．H．Muller等[22]在專利US 4952701中報道了吡蚜酮的工藝路線，該路線以三氟乙酸乙酯和水合肼為起始原料，經(jīng)過縮合反應(yīng)制得三氟乙酰肼；三氟乙酰肼與光氣經(jīng)過環(huán)合反應(yīng)制得2-三氟甲基-1,3,4-口惡二唑-5（4H）-酮；與氯丙酮經(jīng)過烷基化反應(yīng)制得2,3-二氫-5-三氟甲基-2-氧-1,3,4-口惡二唑-3-丙酮，再與水合肼經(jīng)過擴環(huán)反應(yīng)制得4-三氟乙酰胺基-6-甲基-3-氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪，酸性條件下水解得到4-胺基-6-甲基-3-氧-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪，最后再經(jīng)過縮合反應(yīng)制得目標產(chǎn)物吡蚜酮。其工藝路線見式15。

式15

3.4 合成三氟甲基取代的吡唑類化合物

吡唑類化合物在農(nóng)藥和醫(yī)藥中用途廣泛，引入三氟甲基基團往往能夠改良藥物的性質(zhì)，生物體內(nèi)的P38組激酶是生物絲裂原活化蛋白激酶中的一組，它調(diào)節(jié)生物體內(nèi)的磷酸化過程和轉(zhuǎn)錄過程，它的紊亂會給生物體帶來極大的損傷，而吡唑類化合物在抗P38組激酶紊亂中發(fā)揮重要作用，Ashok S．等[23]在專利US6979686 B1中報道了多種具有抑制P38組激酶紊亂的吡唑類化合物，其中含三氟甲基吡唑的化合物活性表現(xiàn)較其它化合物活性好，其合成路線式16。

式16

3.5 合成多三氟乙酰基取代的聯(lián)氨類化合物

三氟乙酰肼可以繼續(xù)和三氟乙酸乙酯或三氟乙酸酐等含有三氟乙?；幕衔锓磻?yīng)來得到N,N-二取代的三氟乙酰肼，二取代的三氟乙酰肼則很難與三氟乙酸乙酯或三氟乙酸酐繼續(xù)反應(yīng)，可能是由于分子中引入兩個較強的拉電子基團導(dǎo)致-NH的親核性減弱，而繼續(xù)加入活性更高的三氟乙酰氯，在強堿BuLi的作用下，可以繼續(xù)生成三個三氟乙?；〈幕衔?，進一步反應(yīng)可以生成四個三氟乙?；〈娜阴ｋ耓24]，其反應(yīng)路線見式17。

式17

4 總結(jié)

綜上所述，三氟乙酰肼的制備原料易得，工藝簡單，其在制備含三氟甲基的雜環(huán)化合物中應(yīng)用廣泛，而這些雜環(huán)化合物一般是藥物分子中主要的活性位點，因此三氟乙酰肼在制備含氟農(nóng)藥、醫(yī)藥及其他化工中間體中有廣闊的應(yīng)用前景，開發(fā)三氟乙酰肼及其下游產(chǎn)品對我國氟化工行業(yè)有重要的意義。

[1]Groth R H．Effects of perfluoroalkyl groups on adjacent functions[J]．J．Org．Chem．,1960,25(1):102-105．

[2]Sitzmann M E．1,3,4-Oxadiazoles with SF5-containing substituents[J]．J．Fluo．Chem．,1995,70(1):31-38．

[3]Naraian A,Clare M,Collins P．Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors:US,6514977[P]．2002-02-04．

[4]Mishra,Paliwal,Rakesh,et al．Synthesis of substituted-3-chloro-1-(3-(trifluoromethyl)-5-methoxy-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-4-phenylazetidin-2-ones[J]．J．Indi．Chem．Soc．, 2010,87(5):589-593．

[5]Park,Hea J,Yoo．Rational design,synthesis,and characterization of deep blue phosphore-scent Ir(III)complexes containing(4'-Substituted-2'-pyridyl)-1,2,4-triazole ancillary ligands[J]．J．Org．Chem．,2013,78(16):8054-8064．

[6]Gruenenthal Gmbh．Substituted cyclic carboxamide and urea derivatives as ligands of the vanilloid receptor:WO, 2012022487 A1[P]．2012-02-23．

[7]Funabiki,Kazumasa,Noma N Kuzuya,et al．A direct and general synthesis of 5-substituted 3-trifluoromethyl-1,2,4-triazoles via the three-component condensation reaction of ethyl trifluoroacetate,hydrazine and amidines[J]．Journal of Chemical Research．,1999,(5):300-301．

[8]Amatruda,John M．Combination of dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and a cannabinoid Cb1 receptor antagonist for the treatment of diabetes and obesity:WO,2006119260A2[P]．2006-09-11．

[9]Metcalf B,Hang K．Purinone derivatives as HM74A agonists:WO,2007150026[P]．2007-12-27．

[10]Bredikhin,Aleksei．Increasing the N-H acidity:Introduction of highly electronegative groups into the hydrazine molecule[J]．Synlett．,2005,(12):1939-1941．

[11]Brosse,Nicolas．Synthesis of N-(protected)aminophthalimid es:application to the synthesis of singly labeled isoniazid [J]．Journal of the Chemical Society-Perkin Transactions 1, 1998,(22):3685-3688．

[12]Falchi A,Stivanello M,Serafini S．Process for the preparation of fluorophenylacetic acid and derivatives thereof:WO, 2008078350[P]．2008-07-03．

[13]Perlman N,Etinger M,Niddam-Hildesheim V．Preparation of 3(R)-amino-4-(2,4,5-trifluoro-phenyl)butanoic acid esters as intermediates in synthesis of sitagliptin:WO, 2009064476[P]．2009-05-22．

[14]田志高,劉安昌,張良,等．3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-1,2,4-三唑[4,3-α]吡嗪鹽酸鹽[J]．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2010,41:805-806．

[15]Brown H C,Pilipovich D．Synthesis of 2,5 bis(perfluoroalkyl)-1,3,4-oxadiazoles[J]．J．Org．Chem．,1961,26:4407-4409．

[16]Chambers W J,Coffman D D．Synthesis of-2,5-bis(perfluoroalkyl)-1,3,4-oxadiazoles and Thiadiazoles[J]．J．Org．Chem．,1961,26:4410-4412．

[17]Reitz D B,Finkes M J．Reaction of 2,5-bis(trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazole with primary amines．Synthesis of 4-substituted-3,5-bis(trifluoromethyl)-4H-1,2,4-triazoles[J]．J．Hetero．Chem．,1989,26:225-230．

[18]Paliwal R,Sekhar K C,Taneja A,et al．Synthesis of substituted 3-chloro-1-(3-(trifluoromethyl)-5-methoxy-4H-1,2,4-tri-azol-4-yl)-4-phenylazetidin-2-ones[J]．J．Indian Chem．Soc．,2010,87:589-593．

[19]HoytSB．Aldosteronesynthaseinhibitors:WO,2012148808A1 [P]．2012-04-20．

[20]Antonio E．Regioselective one-pot synthesis of-9-alkyl-6-chloropyrido[3,2-e][1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyrazines[J]．J．Org．Chem．,2005,87:2878-2880．

[21]Christina N D M,Scott D Kuduk．Synthesis of fused[5,5] -1,2,4-triazoles via tandem thioimidate cyclopropane rearrangement-cyclization[J]．Syn．Commu．,2006,36:3377-3386．

[22]Muller K H．Preperation of 4-amino-1,2,3-triazlo-5-ones: US,4952701[P]．1990-08-28．

[23]Naraian Ashok S,Clare M．Substituted pyrazoles as P38 kinase inhibitors:US,6423713[P]．2002-07-23．

[24]Aleksei B．Increasing the N-H acidity:introduction of highly electronegative groups into the hydrazine molecule [J]．Synlett．,2005,(12):1939-1941．

Progress in Synthesis and Application of 2,2,2-Trifluoroacetohydrazide

LI Wei,XU Wei-guo,HANG Xiao-chun
（Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co.,Ltd.,Hangzhou,Zhejiang 310023,China)

The general properties,synthesis and applications of 2,2,2-trifluoroacetohydrazide were reviewed．

trifluoroacetohydrazide;synthesis;application

1006-4184（2015）4-0001-06

2014-10-31

李偉（1987-)，男，碩士，主要從事含氟精細化學(xué)品的研究開發(fā)工作。E-mail:liwei41@sinochem．com。