王汝興，郭玉成，于海龍

（河北省中藥研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所，河北　承德　067000）

酮基布洛芬單室滲透泵片的穩(wěn)定性考察

王汝興，郭玉成，于海龍

（河北省中藥研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所，河北承德067000）

酮基布洛芬；單室滲透泵片；穩(wěn)定性

酮基布洛芬（ketoprofen）是一種非甾體類消炎、鎮(zhèn)痛、解熱藥，特點(diǎn)是高效低毒，療效優(yōu)于同類藥-布洛芬。酮基布洛芬口服吸收迅速，消除較快，普通片劑一般每天給藥需3-4次［1-3］。因此，把酮基布洛芬制成控釋制劑對(duì)于減小血藥濃度的波動(dòng)以及提高藥物的生物利用度具有重要意義［4-5］。

滲透泵制劑是控釋制劑的典型代表，具有零級(jí)釋藥，釋藥速度恒定，以及受釋藥環(huán)境影響較小的特點(diǎn)，能避免普通口服制劑造成的血藥濃度波動(dòng)較大的現(xiàn)象，可以極大提高藥物安全性和有效性。評(píng)價(jià)一種控釋制劑的成功與否，零級(jí)釋放是關(guān)鍵，但制劑的穩(wěn)定性同樣非常重要。為此，本研究著重探討了酮基布洛芬單室型滲透泵片的穩(wěn)定性。

1　材料與儀器

ZRS-4智能溶出儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；Aiset YLE-2000光照儀（重慶市永生實(shí)驗(yàn)儀器廠）；紫外可見(jiàn)分光光度儀HP-8453（美國(guó)惠普公司）；高效液相色譜儀（日本分光公司）；色譜柱Sino Chrom C18柱（4.6mm×250 mm，5?m）。酮基布洛芬原料藥（西南合成制藥廠，純度99.99%，批號(hào)40203072）；酮基布洛芬單室型控釋片（自制，50mg/片，批號(hào)20121029）；其余試劑均為分析純。

2　方法和結(jié)果

2.1考察項(xiàng)目和方法

2.1.1酮基布洛芬的含量測(cè)定［6］：⑴吸收波長(zhǎng)的確定：取7.0mg酮基布洛芬于100ml容量瓶中，以純化水定容，取3ml于50ml容量瓶中，以純化水定容，在200-400nm范圍內(nèi)以紫外掃描儀掃描，確定酮基布洛芬在260nm處有最大吸收，輔料無(wú)干擾。⑵標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備：精密取7.3mg酮基布洛芬于100ml容量瓶中，純化水定容，超聲30min，分別取2.5、4.0、5.0、6.0、7.0、7.5ml于50ml容量瓶中，以純化水定容，以純化水為空白，在260nm處測(cè)定吸收度（A），以吸收度對(duì)濃度作圖。測(cè)得回歸方程為：A=0.06272C+0.00781 ，r=0.9998，線性范圍為3.65-10.95μg/ml。

2.1.2累積釋放度測(cè)定：取自制滲透泵片1片，按照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版，二部附錄XD第一法），以水500ml為釋放遞質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，水浴溫度為（37 ± 0.5）℃，依法操作，分別于1、2、4、6、8、10、12h，取溶液10ml，以0.45μm濾膜濾過(guò)，棄去初濾液，取續(xù)濾液5.0ml，為供試溶液，按照“含量測(cè)定”項(xiàng)下測(cè)定累積釋放度。

2.1.3有關(guān)物質(zhì)色譜條件：⑴色譜柱Sino Chrom C18柱（4.6 mm×250mm，5μm）；流動(dòng)相為甲醇-水（含0.03%磷酸）（65：35），流速1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)260nm；柱溫30℃；進(jìn)樣量10μl，理論板數(shù)按酮基布洛芬峰計(jì)算應(yīng)不低于2500。酮基布洛芬峰與其相鄰雜質(zhì)峰之間的分離度應(yīng)符合要求，計(jì)算雜質(zhì)含量，見(jiàn)表1。⑵取酮基布洛芬適量，精密稱定，加流動(dòng)相超聲20min，待溶解后定量稀釋成200μg/ml的酮基布洛芬溶液，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。取供試品溶液適量，以流動(dòng)相稀釋成含酮基布洛芬10μg/ml溶液，作為對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液及供試品溶液20μl分別注入液相色譜儀，計(jì)算供試品溶液的色譜圖中所顯雜質(zhì)峰的總面積，應(yīng)不得大于對(duì)照溶液主成分的峰面積的5.0%。

2.2影響因素實(shí)驗(yàn)根據(jù)中國(guó)藥典2010年版附錄“藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”規(guī)定，采用處方篩選中較各項(xiàng)指標(biāo)較優(yōu)處方的小試樣品試驗(yàn)，試驗(yàn)條件分別為高溫（60℃）、高濕（90±5%）、強(qiáng)光（4500±500Lx），分別于5、10d取樣測(cè)定其累計(jì)釋放度、有關(guān)物質(zhì)、增失重及酮基布洛芬含量，與0天測(cè)定結(jié)果相比較，結(jié)果見(jiàn)表1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本品于高溫情況下，略失重，含量變化不大，但顏色無(wú)變化，釋放度無(wú)變化，有關(guān)物質(zhì)無(wú)大變化。在高濕情況下，滲透泵片顏色無(wú)變化，含量變化不大，但滲透泵片增重較大而且釋放加快，有關(guān)物質(zhì)增加較大，提示本品對(duì)水分非常敏感。在光照情況下，滲透泵片顏色變深，釋放加快。

2.3加速試驗(yàn)將三批樣品（采用鋁塑泡罩，模擬市售包裝）放入高密度聚乙烯塑料瓶中密封，于溫度（40±2）℃、相對(duì)濕度（75±5）%的條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間的第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣測(cè)定其累計(jì)釋放度、有關(guān)物質(zhì)及酮基布洛芬含量，結(jié)果見(jiàn)表2。加速試驗(yàn)6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)增加，說(shuō)明樣品在本研究中包裝情況下容易發(fā)生質(zhì)變，影響產(chǎn)品質(zhì)量，提示應(yīng)改換為防潮包裝。

表1　酮基布洛芬滲透泵片影響因素試驗(yàn)結(jié)果

表2　酮基布洛芬滲透泵片加速試驗(yàn)結(jié)果

表3　酮基布洛芬滲透泵片長(zhǎng)期試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果

2.4長(zhǎng)期留樣研究取三批樣品（采用鋁塑泡罩，模擬市售包裝），于（25±2）℃、相對(duì)濕度（60±10%）條件下放置36個(gè)月，每3個(gè)月取樣1次，分別于0、3、6、9、12、18、24、36個(gè)月末取樣測(cè)定其累計(jì)釋放度、有關(guān)物質(zhì)及酮基布洛芬含量，結(jié)果見(jiàn)表3。長(zhǎng)期試驗(yàn)24個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)如樣品外觀、釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量均符合規(guī)定，但在第36個(gè)月，第8h以后樣品釋放明顯變慢。

3　討論

本研究所使用的釋放度測(cè)定方法、含量測(cè)定方法以及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法均符合藥典規(guī)定。輔料不干擾釋放度和含量測(cè)定，重復(fù)性好，準(zhǔn)確度高。有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定方法專屬性強(qiáng)，色譜峰與主峰的分離度大于1.5%。

酮基布洛芬滲透泵片在高溫60℃、高濕RH90%及強(qiáng)光照射的條件下放置10d。在高溫條件下，外觀、釋放度、有關(guān)物質(zhì)及含量均無(wú)大變化，說(shuō)明本品對(duì)高溫穩(wěn)定。在光照條件下，由于滲透泵片外部的薄膜包衣材料的老化造成顏色加深，說(shuō)明該滲透泵片對(duì)高濕和光照不穩(wěn)定，所以，本品應(yīng)在密閉、避光及干燥陰涼環(huán)境下保存。本品在高濕情況下，由于滲透泵片的包衣膜材料中所含有的聚乙烯吡咯烷酮具有強(qiáng)吸濕性，故片芯中含有的高滲性物質(zhì)在高濕環(huán)境下就易于吸潮溶解，因此，長(zhǎng)時(shí)間暴露在潮濕環(huán)境下，片芯將吸水膨脹，從而造成片面上的小孔中會(huì)有內(nèi)容物流出。綜上所述，酮基布洛芬滲透泵片在生產(chǎn)、包裝、運(yùn)輸及貯存過(guò)程中應(yīng)充分考慮到溫度、光照以及濕度等問(wèn)題，應(yīng)在密閉、干燥、避光的條件下保存。

［1］Modi NB， Linfemulder B， Gupta SK. Single and multiple-dose pharmacokinetics of an oral once-a-day osmotic controlled-release OROS （methylphenidate HCl） formulation ［J］. J Clin Pharmacol，2000， 40 （4）： 379-382.

［2］Gupta SK， Shah JC， Hwang SS. Pharmacokinetics and pharmacodynamic characterization of OROS and immediaterelease amitriptyline ［J］. Br J Clin pharmacol， 1999， 48 （1）： 71-73.

［3］Gupta SK， Shah JC， Guinta D， et al. multiple-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of OROS and immediate-release amitriptyline hydrocholoride formulation ［J］. J Clin Pharmacol， 1998， 38（1）： 60-63.

［4］王汝興，張宇麗，陳大為.酮基布洛芬單室滲透泵片在家犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和相對(duì)生物利用度［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，28，（2）：106-108.

［5］王汝興，張宇麗，陳大為.酮洛芬滲透泵型控釋片的體外釋放與犬體內(nèi)吸收的相關(guān)性［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37（2）：95-98.

［6］王汝興，許士奇，陳大為.酮基布洛芬單室型滲透泵片制備工藝的探討［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26（3）：304-306.

（技術(shù)方法欄目編輯：張健）

R944

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1004-6879（2015）05-0423-02

2015-01-20）