謝 華，程 凱，屈進(jìn)文，王友碩，周 進(jìn)，趙 新

(1．四川省腫瘤醫(yī)院，成都610041;2．宜賓腫瘤醫(yī)院，四川 宜賓644002)

發(fā)熱是提示可能存在全身性感染或膿毒癥的重要指標(biāo)。此外，自身免疫性疾病、腫瘤、缺血或血栓性病變、內(nèi)分泌紊亂及醫(yī)源性因素等亦常導(dǎo)致非感染性發(fā)熱。有研究顯示，非感染性因素發(fā)熱占腫瘤患者發(fā)熱病例的23%以上［1］。鑒于腫瘤患者病情復(fù)雜、合并癥多且基礎(chǔ)免疫功能低下、血液學(xué)指標(biāo)干擾因素大，醫(yī)務(wù)人員在處理腫瘤患者發(fā)熱時(shí)必須及時(shí)準(zhǔn)確地進(jìn)行抗感染治療的決策。由于血培養(yǎng)耗時(shí)長(zhǎng)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類等則診斷靈敏度特異度均較差，上述方法無(wú)法滿足臨床快速準(zhǔn)確地鑒別復(fù)雜狀態(tài)下感染性疾病的需求。超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)作為感染標(biāo)志物已廣泛用于臨床。本研究評(píng)價(jià)了hs-CRP、PCT及常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)對(duì)于鑒別非粒缺性發(fā)熱的住院腫瘤患者是否感染的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1．1 研究對(duì)象

2013年10月～2015年4月于我科病房住院期間出現(xiàn)發(fā)熱(指單次腋下溫度測(cè)定≥38．5℃，或24小時(shí)內(nèi)兩次體溫≥38．0℃)的非粒細(xì)胞缺乏的腫瘤患者，病原學(xué)陽(yáng)性或臨床診斷的細(xì)菌/真菌性感染患者為感染性發(fā)熱組，無(wú)細(xì)菌性或真菌性感染相關(guān)的臨床癥狀體征和實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)證據(jù)的發(fā)熱患者為非感染性發(fā)熱組(兩組診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［1］)。感染的確認(rèn)及死因判定由三名副高以上職稱醫(yī)師完成。體溫正常且抗生素停用超過(guò)14天的再次發(fā)熱的患者，計(jì)入統(tǒng)計(jì)病例。

排除標(biāo)準(zhǔn):小細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、甲狀腺腫瘤/疾病(均可能導(dǎo)致PCT的升高);出現(xiàn)首次發(fā)熱時(shí)已診斷感染或使用抗生素的患者;入院前或入院后48小時(shí)以內(nèi)出現(xiàn)的發(fā)熱患者;粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0．5 ×109/L。

符合上述標(biāo)準(zhǔn)的病例共計(jì)144例，其中非小細(xì)胞肺癌63例，乳腺癌11例，食管癌10例，淋巴瘤7例，多發(fā)性骨髓瘤6例，其他實(shí)體腫瘤47例。男性81例，女性63例。中位年齡57歲(32～78歲)。

感染性發(fā)熱組113例:微生物培養(yǎng)陽(yáng)性者23例(20．4%)，其中血培養(yǎng)或PICC導(dǎo)管培養(yǎng)陽(yáng)性14例(12．4%)，痰培養(yǎng)陽(yáng)性8例，尿培養(yǎng)陽(yáng)性5例，分泌物培養(yǎng)陽(yáng)性4例;90例患者培養(yǎng)陰性但臨床或癥狀體征或影像學(xué)證據(jù)支持感染。非感染性發(fā)熱組31例:藥物相關(guān)發(fā)熱13例，輸液反應(yīng)5例，介入性操作相關(guān)發(fā)熱7例，單純病毒性感染6例。

兩組患者在是否化療期、性別、年齡、腫瘤分期、ECOG評(píng)分等臨床基線特征的構(gòu)成比上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05)，見(jiàn)表1。

1．2 方法

發(fā)熱1小時(shí)內(nèi)抽取血標(biāo)本送檢血培養(yǎng)、血PCT、hs-CRP、血常規(guī)，24小時(shí)內(nèi)對(duì)可疑體液或分泌物取樣培養(yǎng)，或PICC導(dǎo)管培養(yǎng)。Nephstar Plus特定蛋白分析儀進(jìn)行hs-CRP測(cè)定，Thermo膠體金試劑盒檢測(cè)PCT。邁瑞6800血細(xì)胞分析儀進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)。我院Hs-CRP的正常參考值為0～10mg/L，PCT以＜0．2ng/ml為陰性。記錄白細(xì)胞總數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞數(shù)(Neu)、淋巴細(xì)胞數(shù)(Lym)、中性粒細(xì)胞比例(Neu%)、淋巴細(xì)胞比例(Lym%)，計(jì)算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比(NLR)。本研究中NLR以7為界值進(jìn)行分類。

所有病例隨訪14天。納入觀察的臨床特征包括:性別、年齡、腫瘤類型、分期、ECOG評(píng)分、是否化療期、是否死亡等。

表1 兩組主要臨床特征構(gòu)成比較Table 1 Main clinic features in two groups

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19．0軟件包處理數(shù)據(jù)并繪制ROC曲線，計(jì)量資料行正態(tài)性檢驗(yàn)后再行t檢驗(yàn)。分類資料應(yīng)用Pearson卡方檢驗(yàn);1＜理論頻數(shù)＜5時(shí)，應(yīng)用連續(xù)校正的卡方檢驗(yàn);理論頻數(shù)＜1時(shí)，應(yīng)用Fisher精確概率法檢驗(yàn)。多因素分析采用Logistic二項(xiàng)回歸模型分析。ROC的最佳分界值(cut off)以約登指數(shù)(敏感度+特異性-1)最大者選取。以P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組感染標(biāo)志物及血液學(xué)指標(biāo)比較

感染性發(fā)熱組與非感染性發(fā)熱組比較，hs-CRP值明顯升高，PCT≥0．5ng/ml的患者占比增加，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。見(jiàn)表2、表3。

表2 兩組的血液學(xué)指標(biāo)和hs-CRP值比較Table 2 Blood indexes and hs-CRP in two groups

表3 兩組的PCT和NLR值比較Table 3 PCT and NLR in two groups

2．2 CRP對(duì)于感染性發(fā)熱的診斷效能的 ROC曲線

hs-CRP 的 ROC 曲線 AUC=0．823，P ＜0．001，見(jiàn)圖1。從ROC曲線擬合中hs-CRP各設(shè)定值的診斷效能分析，28．0～31．5mg/L的分界值具有相對(duì)較好的敏感度和特異性，以31．5mg/L為分界值的約登指數(shù)最大，見(jiàn)表4。

圖1 hs-CRP對(duì)于感染性發(fā)熱的診斷ROC曲線Figure1 ROC curve of hs-CRP for differentiating infection from noninfection．

表4 hs-CRP對(duì)于感染性發(fā)熱診斷的不同分界值Table 4 Discrimination of hs-CRP level to infection in febrile patients

2．3 感染性發(fā)熱的多因素分析

將PCT、hs-CRP、淋巴細(xì)胞比例、NLR納入回歸分析，結(jié)果顯示，hs-CRP、PCT、NLR能獨(dú)立鑒別感染性發(fā)熱與非感染性發(fā)熱。見(jiàn)表5。

表5 感染性發(fā)熱因素的Logstic回歸分析Table 5 Logistic regression of risk factors for infection

2．4 感染相關(guān)性死亡

感染性發(fā)熱組中，中位抗生素使用時(shí)間9天。非感染性發(fā)熱組中，8例(25．8%)患者使用了小于3天的抗生素治療。

在14天的觀察及隨訪期內(nèi)，感染性發(fā)熱組發(fā)生感染相關(guān)性死亡8例。單因素分析顯示，在發(fā)熱時(shí)的基線指標(biāo)中，僅有PCT≥2．0ng/ml的比例在感染相關(guān)死亡患者與非死亡患者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．008)，見(jiàn)表6。其他各項(xiàng)指標(biāo)水平或分布在死亡與非死亡患者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。

表6 死亡與非死亡組的PCT構(gòu)成Table 6 PCT in death and non death groups

3 討論

有研究顯示，腫瘤性發(fā)熱占腫瘤患者發(fā)熱的3%～6%［1-2］，17%腫瘤患者發(fā)熱則由非感染性因素如藥物、侵襲性操作等導(dǎo)致。而在腫瘤患者的感染性發(fā)熱病例中，30天內(nèi)的感染相關(guān)死亡率可高達(dá)9．5%［1］;一旦發(fā)生膿毒癥，腫瘤患者的短期死亡率則可達(dá)72%［3］。在本研究中，我們的結(jié)果與既往報(bào)道高度接近:非感染性因素占住院腫瘤患者發(fā)熱病例的21．5%，而短期(2周)內(nèi)發(fā)熱患者的感染相關(guān)性死亡率7．1%。因此，對(duì)于發(fā)熱的腫瘤患者，快速鑒別發(fā)熱原因并給予及時(shí)準(zhǔn)確的干預(yù)是影響預(yù)后的首要措施。而常規(guī)培養(yǎng)特異性高，但陽(yáng)性率低、周期長(zhǎng);血液學(xué)常規(guī)指標(biāo)雖然操作簡(jiǎn)單成本低廉，卻經(jīng)常受到腫瘤患者接受皮質(zhì)激素或化療藥物、骨髓狀態(tài)等因素影響，靈敏度特異度均差。因此，二者均不能提供快速準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)價(jià)值。

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種肝細(xì)胞產(chǎn)生的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。在急性組織損傷或炎癥刺激發(fā)生4～6小時(shí)后 CRP濃度升高［4］。廣泛用于感染、自身免疫性疾病、心腦血管疾病、內(nèi)分泌疾病的早期識(shí)別及預(yù)后判斷。但既往研究顯示，CRP對(duì)于細(xì)菌感染的靈敏度為68%～92%，特異度為40%～67%，由于特異度較低，降低了其在感染性疾病早期診斷中的應(yīng)用價(jià)值［5］，一般認(rèn)為其對(duì)于感染的診斷價(jià)值低于降鈣素原［6-7］。超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive-CRP，hs-CRP)實(shí)際上與CRP系同一種蛋白，僅因其測(cè)定方法更敏感而得名。近年來(lái)免疫比濁法、免疫發(fā)光法等新技術(shù)使CRP的檢測(cè)靈敏度得到了較大提高。

PCT由116個(gè)氨基酸組成，是降鈣素的前體多肽。感染狀態(tài)下，PCT由體內(nèi)的單個(gè)核細(xì)胞大量合成分泌。其在體內(nèi)生物半衰期是22～26 h，長(zhǎng)于CRP［2］。近年來(lái) PCT作為感染指標(biāo)已被廣泛應(yīng)用［8-9］。被認(rèn)為在對(duì)細(xì)菌感染診斷的靈敏度和特異度上優(yōu)于 CRP［6］。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比(NLR)作為極其簡(jiǎn)便且無(wú)實(shí)際花費(fèi)的指標(biāo)，近年來(lái)亦廣泛用于感染性疾病診斷研究。有研究［10］顯示，NLR對(duì)于細(xì)菌感染的預(yù)測(cè)作用優(yōu)于白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP。Terradas R等的研究顯示，NLR對(duì)于菌血癥患者具有良好的預(yù)后作用，是預(yù)測(cè)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。

本文多因素回歸分析顯示，hs-CRP、PCT、NLR均能獨(dú)立地鑒別腫瘤患者的感染性發(fā)熱與非感染性發(fā)熱。其他血常規(guī)指標(biāo)無(wú)法提供鑒別作用。hs-CRP截值為31．5mg/L時(shí)，約登指數(shù)最大，診斷性能最好?？紤]到晚期腫瘤患者常合并免疫功能缺陷且同時(shí)接受免疫抑制治療，為保證更高的診斷靈敏度，hs-CRP取28～31．5mg/L也許更為合適。在本研究中，有25．8%(8/31)的非感染組患者接受了短暫的抗生素治療。因此，如果能通過(guò)hs-CRP進(jìn)行發(fā)熱早期篩查以排除非感染性發(fā)熱來(lái)指導(dǎo)抗生素使用，對(duì)于減少不必要的抗生素使用、降低醫(yī)療成本定會(huì)有所裨益。遺憾的是，由于我們研究中PCT檢測(cè)下限為0．2ng/ml，未能對(duì)PCT以計(jì)量資料方式進(jìn)行單因素分析和多因素回歸分析，故無(wú)法進(jìn)行PCT與hs-CRP診斷性能的直接比較。

盡管本研究中死亡病例較少，但PCT仍然顯示了對(duì)于腫瘤患者致命性感染的早期預(yù)警作用。當(dāng)PCT＞2ng/ml時(shí)，膿毒癥的發(fā)生率明顯升高，應(yīng)及時(shí)采取積極的抗感染治療策略，控制危及臟器功能的嚴(yán)重感染。

我們的研究顯示，非粒缺狀態(tài)下的發(fā)熱的腫瘤患者中，醫(yī)源性發(fā)熱因素不可忽視，由此可能導(dǎo)致抗生素的“濫用”。同時(shí)，出現(xiàn)感染相關(guān)性發(fā)熱的腫瘤患者短期內(nèi)死亡率高。hs-CRP對(duì)于早期感染具有較好的診斷價(jià)值，而PCT明顯升高則能提供預(yù)后作用。hs-CRP、PCT、NLR三者的聯(lián)合，對(duì)于腫瘤患者感染性發(fā)熱的預(yù)測(cè)收益值得進(jìn)一步研究。

［1］ Toussaint E，Bahel-Ball E，Vekemans M，et al．Causes of fever in cancer patients(prospective study over 477 episodes)［J］．Support Care Cancer，2006，14(7):763-769．

［2］ Limper M，de Kruif MD，Duits AJ，et al．The diagnostic role of procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever［J］．J Infect，2010，60(6):409-416．

［3］ Rosolem MM，Rabello LS，Lisboa T，et al．Critically ill patients with cancer and sepsis:clinical course and prognostic factors［J］．J Crit Care，2012，27(3):301-307．

［4］ Windgassen EB，F(xiàn)untowicz L，Lunsford TN，et al．C-reactive protein and high-sensitivity C-reactive protein:an update for clinicians［J］．Postgrad Med，2011，123(1):114-119．

［5］ Sung-Yeon Cho，Jung-Hyun Choi．Biomarkers of Sepsis［J］．Infect Chemother，2014，46(1):1-12．

［6］ Yu CW，Juan LI，Hsu SC，et al．Role of procalcitonin in the diagnosis of infective endocarditis:a meta-analysis［J］．Am J Emerg Med，2013，31(6):935-941．

［7］ Henriquez-Camacho C，Losa J．Biomarkers for sepsis［J］．Biomed Res Int，2014，2014:547818．doi:10．1155/2014/547818

［8］ Schuetz P，Christ-Crain M，Thomann R，et al．Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections:the ProHOSP randomized controlled trial［J］．JAMA，2009，302(10):1059-1066．

［9］ Bouadma L，Luyt CE，Tubach F，et al．Use of procalcitonin to reduce patients’exposure to antibiotics in intensive care units(PRORATA trial):a multicentre randomised controlled trial［J］．Lancet，2010，375(9713):463-474．

［10］ de Jager CP，van Wijk PT，Mathoera RB，et al．Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than conventional infection markers in an emergency care unit［J］．Crit Care，2010，14(5):R192．doi:10．1186/cc9309

［11］ Terradas R，Grau S，Blanch J，el at．Eosinophil count and neutrophil-lymphocyte count ratio as prognostic markers in patients with bacteremia:a retrospective cohort study．［J］．PLoS One，2012，7(8):e42860．doi:10．1371/journal．pone．0042860．