羅 云 綜述，楊顯金，王崇樹 審校

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科川北醫(yī)學(xué)院肝膽胰腸研究所，四川南充637000)

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，曾被誤認(rèn)為平滑肌瘤、平滑肌肉瘤及神經(jīng)鞘瘤等，1983年，Mazur和Clark根據(jù)免疫組織化學(xué)檢測(cè)和電子顯微鏡觀察的結(jié)果，首先提出了胃腸道間質(zhì)瘤的概念［1］。1998年，Hirota等發(fā)現(xiàn) c-kit基因突變?cè)贕IST發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用［2］。2001年，美國(guó)首次運(yùn)用分子靶向藥物伊馬替尼成功地治療了1例已有4年轉(zhuǎn)移病史的GIST患者［3］。近年，GIST在分子生物學(xué)及分子靶向治療的研究中取得了很多新進(jìn)展。本文將對(duì)GIST的基因突變、病理、分子靶向治療及預(yù)后作一綜述。

1 GIST的基因突變

1.1 c-kit基因突變

c-kit基因位于人染色體4q12-13，編碼Ⅲ型跨膜生長(zhǎng)因子受體，c-kit基因受體蛋白由胞內(nèi)酪氨酸蛋白結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域及胞外配體結(jié)構(gòu)域組成，胞外結(jié)構(gòu)域命名為CD117;當(dāng)c-kit激酶激活后，使酪氨酸殘基磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡等［4］。有研究［5-7］顯示在 GIST中 c-kit基因突變率為64%～85．5%，突變以l1號(hào)外顯子常見(突變率60%)［2］，突變的方式有缺失突變、點(diǎn)突變和插入突變。11號(hào)外顯子主要編碼胞內(nèi)近膜結(jié)構(gòu)域，調(diào)節(jié)c-kit激酶活性的抑制區(qū)域［8］。在c-kit基因突變中，11號(hào)外顯子基因缺失比其基因插入及基因替代者的臨床結(jié)果更差，患者的進(jìn)展期和生存期均縮短［9-12］。9號(hào)外顯子突變占 c-kit基因突變的10%～15%，它控制胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，而8、13、17號(hào)外顯子突變較少見［8］。在c-kit 13、17號(hào)外顯子突變中，GIST細(xì)胞形態(tài)主要表現(xiàn)為梭形細(xì)胞型，通常的好發(fā)部位依次為胃、小腸［13］。

1.2 血小板源性生長(zhǎng)因子受體a基因(platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)突變

2003年，Heinrich等人［14］在沒有 c-kit突變的GIST中發(fā)現(xiàn)了PDGFRA突變，占GIST的8%左右，PDGFRA突變主要發(fā)生在18號(hào)外顯子，而12、14號(hào)外顯子少見;18、12、14號(hào)外顯子突變分別占GIST的6%、1．5%、0．5%，其中 18、12 號(hào)外顯子分別編碼胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)近膜結(jié)構(gòu)域［8］。PDGFRA與c-kit基因突變分別參與了GIST的發(fā)生發(fā)展，并且它們均屬Ⅲ型酪氨酸激酶家族，但兩者在GIST的發(fā)生部位、細(xì)胞組織形態(tài)及生物學(xué)行為存在差異;PDGFRA 18號(hào)外顯子突變的GIST常發(fā)生于小腸和網(wǎng)膜，而12、14號(hào)外顯子突變好發(fā)于胃［8］。PDGFRA突變的細(xì)胞形態(tài)主要表現(xiàn)為上皮樣細(xì)胞，與c-kit基因突變相比，其侵襲性相對(duì)較弱［8］。

1.3 野生型GIST

研究發(fā)現(xiàn)大約85%的兒童GIST和10%～15%的成人GIST既沒有c-kit基因突變，也沒有PDGFRA突變，故被稱之為野生型［15］。野生型GIST以女性較多見，好發(fā)于胃部，常為多發(fā)病灶，細(xì)胞形態(tài)多為上皮細(xì)胞型。野生型GIST患者的癥狀常不典型，在GIST出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時(shí)也可能無疼痛等臨床表現(xiàn)［16-17］。Nannin等［18］認(rèn)為野生型 GIST 與琥珀酸脫氫酶(succinatedehydrogenase，SDH)缺陷、遺傳綜合征(如Carney-Stratakis綜合癥)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體的表達(dá)等有關(guān)。Gillet等［19］于2010年首次報(bào)道了在GIST中存在SDH缺陷。SDH位于線粒體膜上，其分類為:琥珀酸脫氫酶黃素蛋白(SDHA)、琥珀酸脫氫酶硫鐵蛋白 (SDHB)、琥珀酸脫氫酶膜蛋白 (SDHC和SDHD)［20］。SDH缺陷型與無缺陷型GIST的臨床及病理特點(diǎn)比較見表1［8］。目前野生型GIST發(fā)病機(jī)理仍不完全清楚，由于野生型GIST患者所占比例少，故還需要收集更大樣本的相關(guān)資料，歸納、總結(jié)其生物學(xué)特性及臨床信息，以便更加完善地用于野生型GIST的診治及預(yù)后判斷［18］。

表1 琥珀酸脫氫酶缺陷型與無缺陷型GIST的臨床與病理特點(diǎn)比較

1.4 基因突變與臨床病理

根據(jù)組織形態(tài)學(xué)分類，GIST可分為梭形細(xì)胞型(70%)，上皮細(xì)胞型(20%)，梭形細(xì)胞及上皮細(xì)胞類混合型(10%)［7，21］。CD117 在 GIST 中的陽(yáng)性表達(dá)率為96%，其主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)中［7］。近年，DOG1被應(yīng)用于GIST的免疫組化診斷中，據(jù)統(tǒng)計(jì)DOG1在GIST中的陽(yáng)性表達(dá)率大于95%，它是一種氯通道蛋白，主要表達(dá)在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜［22-24］。DOG1除了能夠識(shí)別表達(dá)陽(yáng)性的CD117，還能識(shí)別36%～92%表達(dá)陰性的 CD117［8］。在胃部 GIST中，DOG1陽(yáng)性表達(dá)率高于 CD117;而在腸道GIST中，CD117陽(yáng)性表達(dá)率高于DOG1，故在診斷GIST時(shí)，同時(shí)應(yīng)用CD117和DOG1可以減少GIST的漏診率。CD117和 DOG1均為陰性者僅為2．6%左右，在DOG1表達(dá)陰性者中，約50%是c-kit或PDGFRA突變型，在這種情況下，就需要運(yùn)用基因檢測(cè)來確定GIST的診斷［23］。SDHB的檢測(cè)可用于野生型GIST的鑒別診斷，SDHB陽(yáng)性的GIST主要表達(dá)在成年人的c-kit和PDGFRA突變、I型神經(jīng)纖維瘤病，其細(xì)胞形態(tài)以梭形細(xì)胞為主［25］。SDHB陰性的GIST主要為婦女、兒童及青年人，表現(xiàn)為沒有c-kit和PDGFRA突變、為Carney三聯(lián)征、Carney-Stratakis綜合癥的患者［19，26］，其細(xì)胞形態(tài)以上皮樣細(xì)胞或混合細(xì)胞為主［8］。

2 GIST的分子靶向治療與耐藥性

2001年，以c-kit為標(biāo)靶的酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(imatinib)的問世，革命性地改善了晚期患者治療效果，提高了生存率。伊馬替尼的作用機(jī)制是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制ATP的結(jié)合，從而抑制酪氨酸激酶及其受體磷酸化，中斷下游信號(hào)的傳導(dǎo)而抑制細(xì)胞增殖［27］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在接受伊馬替尼治療的晚期GIST患者中，中位生存期為5年，三分之一的患者生存期大于9年［28］。此外，在局限性GIST術(shù)后，伊馬替尼的輔助治療也被證明能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和增加總體生存時(shí)間［28-29］。c-kit 11號(hào)外顯子突變對(duì)伊馬替尼治療最為敏感，而c-kit 9號(hào)外顯子突變對(duì)伊馬替尼療效較差，后者與前者相比，患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加了171%和190%［30］。盡管c-kit與PDGFRA均屬于Ⅲ型受體偶聯(lián)的酪氨酸激酶家族，但是與c-kit突變相比，PDGFRA突變型GIST的敏感性稍差，尤其是18號(hào)D842V突變者對(duì)伊馬替尼耐藥［31-32］。野生型GIST對(duì)伊馬替尼的敏感性顯著低于c-kit突變型GIST，據(jù)一項(xiàng)研究顯示:c-kit 11、9號(hào)外顯子突變和野生型GIST對(duì)伊馬替尼治療的有效反應(yīng)率分別為68．5%、47．8%和36．4%［33］，由于野生型GIST生物學(xué)特性為迥異的多個(gè)亞群，單一的治療策略可能并不適合所有患者，分子靶向治療是否可使部分該類患者獲益尚待進(jìn)一步研究，因此國(guó)內(nèi)外指南并沒有把伊馬替尼輔助治療列入野生型GIST術(shù)后的治療標(biāo)準(zhǔn)［34］。

歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)(European Society for Medical Oncology)的2014版GIST臨床指南［35］指出:伊馬替尼是進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和中高危風(fēng)險(xiǎn)GIST患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很大的患者，應(yīng)給與3年的標(biāo)準(zhǔn)化伊馬替尼輔助治療，而復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很低時(shí)(風(fēng)險(xiǎn)度＜中危)，可不考慮伊馬替尼治療。外科手術(shù)仍是臨床治療的首選方法，而伊馬替尼可顯著降低GIST術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)于不能切除的、復(fù)發(fā)的或轉(zhuǎn)移的GIST患者，經(jīng)過伊馬替尼治療后，可重新評(píng)估可否手術(shù)，但手術(shù)的時(shí)機(jī)的掌握非常重要，一般在使用伊馬替尼達(dá)到“最大治療反應(yīng)”效果時(shí)，再評(píng)估考慮進(jìn)行可能的手術(shù)治療［36-37］。

在伊馬替尼初始治療中，原始耐藥的GIST患者大約占10%［8］。在多數(shù)情況下，原始性耐藥可以通過基因預(yù)測(cè)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，只有5%的c-kit 11外顯子突變和15%的c-kit 9外顯子突變的GIST病人存在耐藥［38］，許多研究認(rèn)為，加大伊馬替尼劑量可改善大多數(shù)耐藥患者的療效，大劑量伊馬替尼的治療可提高患者的無進(jìn)展生存率及總體生存率［39-41］。伊馬替尼的耐藥性可能要?dú)w因于GIST的二次基因突變，據(jù)統(tǒng)計(jì)至少80%耐藥的GIST發(fā)生了c-kit二次基因突變［42-44］。近年研究認(rèn)為其他基因突變(如BRAF)是 GIST繼發(fā)耐藥的轉(zhuǎn)變機(jī)制［45］。有研究發(fā)現(xiàn)在進(jìn)展期腫瘤的不同階段，可能檢測(cè)出多個(gè)不同的二次基因突變［43］。對(duì)伊馬替尼耐藥的患者，可選擇一些二線替代藥，如舒尼替尼(sunitib)或抑制GIST基因突變的抗體等。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)舒尼替尼作為治療晚期GIST最新的二線藥物。但是，鑒于舒尼替尼也會(huì)使患者產(chǎn)生耐受，而且對(duì)某些人群還可能有危及生命的副作用，故歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National comprehensive Cancer Network)的 2014版 GIST臨床指南［35，46］將舒尼替尼定為“在患者進(jìn)行伊馬替尼治療一段時(shí)期后，病情開始進(jìn)展或不耐受伊馬替尼時(shí)，才能使用的標(biāo)準(zhǔn)二線藥物”。舒尼替尼是一種能夠選擇性地抑制多個(gè)受體酪氨酸激酶的新型藥物，其中一些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長(zhǎng)、病理性血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移過程，其被認(rèn)為可以阻斷腫瘤生長(zhǎng)所需的血液和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給，并可同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞活性。舒尼替尼在治療對(duì)伊馬替尼耐藥的GIST患者中已取得成功療效，它對(duì)c-kit 9外顯子突變的GIST療效最好，同時(shí)對(duì)野生型GIST也顯示出了良好的療效［47］。近來，瑞格非尼(Regorafenib)、索拉非尼(Sorafenib)已被列為治療晚期GIST的三線用藥，有報(bào)道在經(jīng)歷伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后，病情加重伴轉(zhuǎn)移的GIST患者換用瑞格非尼仍能取得良好療效［48］，當(dāng)然有時(shí)也有失敗的情況，因?yàn)槟壳八幬飳?duì)一些基因位點(diǎn)替換的GIST效果還很有限:有報(bào)道 c-kit密碼子816突變和 PDGFRA密碼子842突變的GIST已對(duì)三線藥物索拉非尼產(chǎn)生耐藥［49］。

3 GIST的預(yù)后

GIST每年的發(fā)病率約為1．5/10萬［50］，歐洲的一項(xiàng)調(diào)查研究［51］中發(fā)現(xiàn)GIST是最常見的一種肉瘤類型之一，占全部肉瘤的18%。據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì)15%的GIST患者在就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移［52］，在分子靶向藥物問世之前，即使手術(shù)能夠完整切除GIST，患者的5年生存率也僅有35%～65%，并且40%～50%的患者在2年內(nèi)會(huì)復(fù)發(fā)，70%～90%的患者終身可能會(huì)復(fù)發(fā)［53］。而使用伊馬替尼治療后，有關(guān)研究對(duì)原發(fā)高危的GIST患者術(shù)后隨訪顯示5年總生存率為74．4%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為 37．8%［54］。另有研究顯示在1 039例GIST中，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后服用與未服用伊馬替尼的5年總生存率分別為76．8%、67．7%［55］。

鑒于GIST患者日益增多，且很多易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，以及分子靶向藥物的廣泛應(yīng)用，GIST的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估顯得十分重要，這關(guān)系到手術(shù)、分子靶向藥物治療及預(yù)后判斷等。既往多采用2008年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，但僅靠腫瘤大小和核分裂象來預(yù)測(cè)GIST患者的預(yù)后是不充分的，2013版中國(guó)GIST診斷治療共識(shí)，根據(jù)《2013年版WHO軟組織腫瘤分類》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，將其分為良性、惡性潛能未定和惡性三種類型［56-57］，見表2、表3和表4。

表2 原發(fā)GIST切除后的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

2013版中國(guó)GIST診斷治療共識(shí)［57］指出:表2和表3、表4的部分參數(shù)并不一致，根據(jù)我國(guó)實(shí)際情況建議:原發(fā)腫瘤完全切除的GIST風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還是以表2標(biāo)準(zhǔn)為主，而表3、表4作為參考。此外，與普通型GIST相比較，SDH缺陷型GIST的危險(xiǎn)度并不能以核分裂象來評(píng)估。其核分裂象少的也可能發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，核分裂象多的也可能不發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。

表3 GIST患者的預(yù)后(基于長(zhǎng)期隨訪資料)

表4 GIST的良惡性及其相應(yīng)ICD-O編碼

最近，NCCN指南2014年第2版建立了GIST風(fēng)險(xiǎn)分層指南，該指南主要內(nèi)容為［58］應(yīng)結(jié)合GIST部位來判斷腫瘤的生物學(xué)行為，大多數(shù)胃GIST總體上呈現(xiàn)惰性的生物學(xué)行為，小于2cm的GIST一般為良性的;與胃GIST相比，小腸GIST更具有侵襲傾向，大腸GIST常見于直腸，即使其小于2cm，也傾向于具有侵襲性的生物學(xué)行為，有核分裂能力的可復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，故一般視為惡性。c-kit或PDGFRA突變與腫瘤表型存在一定的相關(guān)性，但是突變并不與GIST的生物學(xué)潛能密切相關(guān)，因此，基因突變尚未作為判斷GIST預(yù)后的指標(biāo)。盡管NCCN指南與中國(guó)共識(shí)存在小的差異，但對(duì)GIST的預(yù)后評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)大體是一致的。

4 存在的問題及展望

迄今為止，野生型GIST發(fā)病機(jī)制仍尚不十分明確，它并非是單一的GIST種類，而是一個(gè)由生物特性迥異的多個(gè)亞群組成的家族，其基因分子發(fā)病機(jī)制也可能不全相同，這一領(lǐng)域還需更進(jìn)一步深入研究。GIST對(duì)傳統(tǒng)化療不敏感，目前手術(shù)切除輔助分子靶向治療和是治療GIST的主要模式，盡管GIST分子靶向治療已取得了不少成就，但仍有部分患者對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生耐藥，甚至其中小部分對(duì)二線甚至三線藥物也耐藥。在臨床上也可能存在著過度治療或治療不足的情況?；蛲蛔兎治鲈贕IST預(yù)測(cè)分子靶向治療、研究耐藥機(jī)制上的作用顯得越來越重要，個(gè)體化的分子靶向治療將是未來的趨勢(shì)，這方面的前瞻性研究應(yīng)針對(duì)不同耐藥機(jī)制而采取不同的個(gè)體化治療策略［59］。

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