曾育輝 張凡 楊貞文 梁秋玲 曾智恒

[摘要] 目的 觀察替格瑞洛和辛伐他汀早期聯(lián)合治療不穩(wěn)定性心絞痛的臨床療效。 方法 選擇2014年1月～2015年5月在本院就診的78例不穩(wěn)定性心絞痛患者，隨機(jī)分為治療組（n=40）、對(duì)照組（n=38）。兩組均常規(guī)應(yīng)用硝酸酯類、β-受體阻滯劑和阿司匹林等藥物治療，治療組予替格瑞洛和辛伐他汀治療。隨訪3個(gè)月，觀察兩組的臨床療效和主要心臟不良事件。 結(jié)果 治療組治療有效率92.50%，對(duì)照組治療有效率71.05%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組主要心臟不良事件發(fā)生率12.50%，對(duì)照組主要心臟不良事件發(fā)生率28.95%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 替格瑞洛和辛伐他汀早期聯(lián)合治療不穩(wěn)定性心絞痛可明顯提高治療有效率，減少主要心臟不良事件的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 替格瑞洛；辛伐他??；不穩(wěn)定性心絞痛

[中圖分類號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）29-0079-03

Observation of the clinical therapeutic effect of ticagrelor and simvastatin in the early treatment of unstable Angina

ZENG Yuhui ZHANG Fan YANG Zhenwen LIANG Qiuling ZENG Zhiheng

Department of Emergency， the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510080， China

[Abstract] Objective To observe the clinical therapeutic effect of ticagreclor and simvastatin in the early treatment of unstable angina. Methods A total of 78 unstable angina patients admitted in the first affiliated hospital of Guangdong Pharmaceutical University from January 2014 to May 2015 were randomly divided into treatment group（n=40） and control group（n=38）. Two groups were given drugs of nitrates，beta-blocker and aspirin. While the treatment group was additional treated with ticagreclor and simvastatin. After three months follow-up， the clinical therapeutic effect and the events of major adverse cardiac were observed in both groups. Results For the treatment group and the control group，the improvement of clinical therapeutic effect was（92.50% vs 71.05%，P<0.05）. The events of major adverse cardiac was significant （12.50% vs 28.95%，P<0.05）. Conclusion Associated with ticagreclorl and simvastatin to early treat unstable angina can improve the clinical therapeutic effect and decrease the major adverse cardiac events significantly.

[Key words] Ticagrelor； Simvastatin； Unstable angina

根據(jù)2012年ACCF/AHA不穩(wěn)定性心絞痛臨床治療指南，針對(duì)該疾病的發(fā)病機(jī)制中存在明顯的血小板過度聚集及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，因此治療上目前特別強(qiáng)調(diào)抗血小板、調(diào)脂和穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊。但由于目前抗血小板藥物包括氯吡格雷等易存在抗藥性和個(gè)體差異，不少臨床醫(yī)生工作中對(duì)調(diào)脂藥物在發(fā)病早期需要盡早使用及后續(xù)治療階段需要長(zhǎng)期堅(jiān)持使用的重要性認(rèn)識(shí)不足，造成患者的病情反復(fù)發(fā)作并加重。而替格瑞洛作為近年新推出的一種新型抗血小板藥物，不同于既往的氯吡格雷等抗血小板藥物，在藥理機(jī)制中它與血小板P2Y12ADP可逆性結(jié)合，其本身和它的代謝產(chǎn)物都具有抗血小板活性，在不同患者之間使用表現(xiàn)出來(lái)的抗血小板聚集反應(yīng)的差異性較小，因此起效更快，不易產(chǎn)生抗藥性[1，2]；而辛伐他汀作為常用的調(diào)脂藥物，同時(shí)具有穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的多效性作用。本研究旨在探討兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)進(jìn)一步提高不穩(wěn)定性心絞痛的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2015年5月住院并隨訪的78例符合2012年ACCF/AHA制定的不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療指南的患者[3]，根據(jù)研究目的隨機(jī)分為兩組：治療組40例，其中男27例，女13例，年齡43～76（62.1±13.9）歲；對(duì)照組38例，其中男23例，女15例，年齡41～75（61.0±12.8）歲。兩組的性別、年齡、體重指數(shù)、餐前和餐后血糖水平、血壓、非HDL-C（包括LDL-C+VLDL-C）水平、心肌同工酶和心臟射血分?jǐn)?shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究得到廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者知情同意并簽字確認(rèn)。

1.2 治療方法

兩組均按照2012年ACCF/AHA不穩(wěn)定心絞痛的治療指南，予擴(kuò)血管的硝酸酯類、抗血小板的阿司匹林和營(yíng)養(yǎng)心肌的萬(wàn)爽力等。治療組在此基礎(chǔ)上立即予替格瑞洛片（商品名：倍林達(dá)，江蘇阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130020，規(guī)格90 mg/片）180 mg頓服，再按90 mg，2次/d，口服。辛伐他汀片（商品名：舒降之，杭州默沙東藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990366，規(guī)格20 mg/片）20 mg晚間頓服，1次/d，口服。出院后囑患者每2周復(fù)診一次，規(guī)律門診隨訪3個(gè)月。研究期間專人負(fù)責(zé)做好對(duì)隨訪患者的電話提醒服務(wù)：包括藥物的及時(shí)服用和提醒患者復(fù)診時(shí)間，減少研究數(shù)據(jù)的偏差。研究總療程為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）研究期間統(tǒng)計(jì)主要心臟不良事件（MACE）的發(fā)生情況（包括心絞痛發(fā)作次數(shù)、心肌梗死和死亡事件總和），安排專人統(tǒng)計(jì)患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)并要求患者心絞痛發(fā)作后立即到急診觀察。（2）用藥前后每隔3 d進(jìn)行心電圖對(duì)比，觀察心電圖中包括ST段等反映心肌缺血指標(biāo)的恢復(fù)情況，同時(shí)抽血檢查心肌同工酶的變化情況并進(jìn)行對(duì)比。每次門診復(fù)診時(shí)檢查心電圖變化情況。（3）療程前后每月監(jiān)測(cè)肌酸磷酸激酶、凝血四項(xiàng)（凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間和纖維蛋白原）、血常規(guī)和肝腎功能；觀察皮膚黏膜和內(nèi)臟出血情況、有無(wú)肌痛或肌無(wú)力、有否呼吸困難等不適。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]

（1）顯效：胸痛未再發(fā)作或發(fā)作次數(shù)減少≥75%，患者基本恢復(fù)正常的工作和生活，心功能分級(jí)處于Ⅰ級(jí)狀態(tài)。（2）有效：胸痛發(fā)作次數(shù)減少≥50%，但小于75%，患者部分恢復(fù)工作和生活，心功能分級(jí)處于Ⅱ級(jí)狀態(tài)。（3）無(wú)效：胸痛發(fā)作次數(shù)減少<50%，病情發(fā)展為心肌梗死、心力衰竭或死亡?；颊吖ぷ骱蜕钔耆芟蓿墓δ芊旨?jí)處于Ⅲ～Ⅳ級(jí)之間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行研究數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

見表1。治療組治療有效率92.50%，對(duì)照組治療有效率71.05%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1 兩組療效比較

注：與對(duì)照組臨床總有效率比較，P<0.05

2.2 兩組MACE發(fā)生率比較

見表2。治療組主要心臟不良事件發(fā)生率12.50%，對(duì)照組主要心臟不良事件發(fā)生率28.95%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示加用替格瑞洛和辛伐他汀進(jìn)行強(qiáng)化治療，可以明顯減少主要心臟不良事件的發(fā)生。

表2 兩組MACE發(fā)生率比較

注：與對(duì)照組MACE發(fā)生率比較，P<0.05

2.3 不良反應(yīng)

共5例發(fā)生局部皮膚的淤點(diǎn)出血，其中治療組3例、對(duì)照組2例，但是后續(xù)觀察皮膚瘀點(diǎn)沒有繼續(xù)擴(kuò)大，1例出現(xiàn)少量牙齦出血。治療組2例患者感覺輕度呼吸困難后癥狀可以自行緩解。治療組有1例在用藥2個(gè)月后感覺有輕度的下肢肌肉酸痛但是后續(xù)觀察可以自行緩解。用藥期間檢查凝血四項(xiàng)、肌酶和血常規(guī)等各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)無(wú)特別異常升高或降低。

3 討論

按照2012年ACCF/AHA不穩(wěn)定性心絞痛的治療管理指南，認(rèn)為對(duì)于不穩(wěn)定性心絞痛患者要高度重視早期抗血栓治療。針對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)病機(jī)制主要表現(xiàn)為血小板過度激活和血栓形成，為了阻斷其病理進(jìn)程，盡早并充分阻止血栓聚集成為臨床治療的重點(diǎn)，在雙聯(lián)抗血小板治療藥物中，阿司匹林和氯吡格雷是臨床常用的聯(lián)合方案[5]。阿司匹林通過不可逆抑制血小板環(huán)氧合酶的生成而起作用，但抗血小板作用較弱、起效慢，用于消化道潰瘍和支氣管哮喘等患者存在明顯的副作用和禁忌證；氯吡格雷作為較新的抗血小板制劑，通過不可逆抑制血小板受體起作用。實(shí)際使用中也發(fā)現(xiàn)不少缺點(diǎn)，因?yàn)樗诜笮枰ㄟ^肝細(xì)胞代謝，轉(zhuǎn)化率易不一致，同時(shí)受伴隨治療藥物干擾，血小板抑制作用差異大，不同的患者對(duì)其反應(yīng)性差異較大，存在部分抗藥性[6]。為了解決上面的臨床難點(diǎn)，替格瑞洛作為全新的抗血小板藥物被研究出來(lái)，其主要代謝產(chǎn)物能夠可逆性與血小板受體結(jié)合，具有起效快、抗藥性少、作用強(qiáng)度適中的優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)因?yàn)樗鼘?duì)血小板的作用為可逆抑制，停藥后作用消失較快，造成嚴(yán)重出血等副作用也就相對(duì)較少，因此在國(guó)內(nèi)最近幾年開始逐步得到應(yīng)用。2012年ACCF/AHA 不穩(wěn)定型心絞痛治療指南認(rèn)為替格瑞洛可作為氯吡格雷的替代藥物[7]。有關(guān)替格瑞洛的PLATO研究結(jié)果顯示，在經(jīng)過12個(gè)月的治療后，相比于氯吡格雷，替格瑞洛可以進(jìn)一步顯著降低患者的主要心血管不良事件，同時(shí)并沒有增加總體的大出血風(fēng)險(xiǎn)[8]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，2012年ACCF/AHA 治療指南提出對(duì)于不穩(wěn)定心絞痛患者，在使用血小板P2Y12受體抑制劑治療時(shí)可以優(yōu)先選擇替格瑞洛。因此建議臨床上對(duì)不穩(wěn)定心絞痛患者，可以考慮盡早使用替格瑞洛藥物以強(qiáng)化抗血小板治療，當(dāng)然對(duì)無(wú)禁忌證的患者還是要長(zhǎng)期添加阿司匹林口服，并注意在發(fā)病早期充分進(jìn)行抗凝治療。

辛伐他汀是防治動(dòng)脈粥樣硬化的他汀類調(diào)脂藥，在不穩(wěn)定心絞痛患者中應(yīng)用還有其他多向性效應(yīng)[9]，包括：①他汀類藥物的減輕斑塊局部炎癥反應(yīng)及穩(wěn)定斑塊纖維帽，防止斑塊炎癥擴(kuò)大化和斑塊破裂。②增加一氧化氮合酶活性，改善血管內(nèi)皮功能，防止血管過早的硬化損傷。冠心病患者在中斷他汀治療后，內(nèi)皮保護(hù)的功能消失并且會(huì)造成內(nèi)皮的損傷加重[10]。為了觀察中斷調(diào)脂藥物對(duì)人體的動(dòng)脈血管產(chǎn)生何種效應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)，這種中斷他汀治療的“放棄效應(yīng)”是獨(dú)立于它的調(diào)節(jié)血脂功效之外的[11]，這充分說(shuō)明了它的臨床價(jià)值。2014年美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)（national lipid association，NLA）發(fā)表的《以患者為中心治療血脂異常指南建議書》提出，以降低急性心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)為血脂異常管理的最終目標(biāo)，強(qiáng)調(diào)了他汀類藥物在其中的重要作用[12]。但是在目前的臨床實(shí)踐中，人們對(duì)調(diào)脂藥物的使用還是存在誤區(qū)，認(rèn)為存在明顯血脂升高的病例才需要使用?；蛘呤窃诓∏榉€(wěn)定、血脂正常后就過早停用調(diào)脂藥物，忽視了現(xiàn)行臨床指南提倡對(duì)急性冠脈綜合征患者調(diào)脂藥物要盡早并長(zhǎng)期堅(jiān)持服用，中斷他汀治療后其多效作用性將會(huì)消失甚至反彈，這也是導(dǎo)致不良心血管事件發(fā)生的原因之一[13]。按照2014年中國(guó)專家組發(fā)表的中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃[14]，認(rèn)為包括辛伐他汀在內(nèi)的他汀類藥物是防治急性心腦血管疾病的首選調(diào)脂藥物，并強(qiáng)調(diào)必須使低密度脂蛋白水平達(dá)標(biāo)才能充分發(fā)揮其穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊的作用。按照說(shuō)明中等強(qiáng)度合理用藥，不提倡大劑量強(qiáng)化治療，他汀類藥物還是具有良好的安全性和耐受性，當(dāng)然在使用過程中要做好對(duì)其副作用問題的監(jiān)測(cè)[15]。

綜上所述，通過治療組從診斷早期加用替格瑞洛和辛伐他汀進(jìn)行聯(lián)合治療，強(qiáng)化抗血小板和調(diào)脂穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊，用藥隨訪3個(gè)月，可以發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化用藥組經(jīng)過積極的治療，許多患者完全或基本恢復(fù)了正常的生活質(zhì)量，這是非常有臨床意義的，提示在實(shí)際工作中可以考慮盡早應(yīng)用替格瑞洛和辛伐他汀進(jìn)行強(qiáng)化治療，往往能夠充分發(fā)揮防止血小板聚集和穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊破裂的作用，更進(jìn)一步提高治療有效率，減少主要心臟不良事件的發(fā)生，防止患者的病情反復(fù)發(fā)作。下一步本研究計(jì)劃擴(kuò)大樣本、延長(zhǎng)隨訪用藥時(shí)間繼續(xù)觀察。

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（收稿日期：2015-08-14）