單瑞 ，吳尚勤 ，程愛娟 △

不穩(wěn)定斑塊破裂是急性心肌梗死(AMI)發(fā)生的主要機(jī)制[1]，而機(jī)體炎癥反應(yīng)是斑塊破裂的決定因素[2]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是新發(fā)現(xiàn)的心血管特異性炎癥標(biāo)志物，能促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，是斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志[3]，在AMI患者表達(dá)顯著增加[4]。長期應(yīng)用他汀類藥物治療能穩(wěn)定粥樣斑塊，但圍術(shù)期大劑量他汀類藥物對AMI患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后急性期斑塊穩(wěn)定性的影響尚少見報(bào)道。本研究旨在比較AMI患者急診PCI治療前后血清Lp-PLA2、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)的變化，觀察圍術(shù)期強(qiáng)化阿托伐他汀治療抗炎及穩(wěn)定斑塊的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)入選2011年10月—2013年8月因AMI就診于本院并行急診PCI的患者65例，其中男32例，女33例，年齡60～90歲，平均(70.62±6.49)歲。心功能Killip分級(jí)Ⅰ級(jí)61例，Ⅱ級(jí)2例，Ⅲ級(jí)1例，Ⅳ級(jí)1例。按照中國2010急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴隨感染性疾病、風(fēng)濕免疫性疾病或惡性腫瘤。（2）既往嚴(yán)重肝、腎功能障礙患者。（3）近1個(gè)月服用他汀或其他調(diào)脂藥物或具有抗炎抗氧化作用的藥物。將入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為標(biāo)準(zhǔn)組和強(qiáng)化組，治療前2組患者的一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 所有入選患者術(shù)前均頓服300 mg阿司匹林(拜耳醫(yī)藥)及300 mg氯吡格雷(賽諾菲制藥)。標(biāo)準(zhǔn)組和強(qiáng)化組分別于術(shù)前加服阿托伐他汀(輝瑞制藥)20 mg和40 mg，并行急診PCI治療。PCI術(shù)后均按照急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南給予規(guī)范的抗心肌缺血、抗栓及對癥治療。標(biāo)準(zhǔn)組和強(qiáng)化組術(shù)后分別繼續(xù)長期給予阿托伐他汀20 mg和 40 mg口服，1次/24 h。

1.2.2 血標(biāo)本采集和檢測 患者分別于治療前和PCI術(shù)后72 h采取肘正中靜脈血5 mL，置促凝管內(nèi)，室溫靜置1 h后于1 000×g離心15 min，取上清置于-20℃冰凍保存?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測血清Lp-PLA2，試劑盒購自天津康爾克生物科技有限公司；放射免疫法測定IL-6、TNF-α，試劑盒購自北京北方生物技術(shù)研究所；其余指標(biāo)則由我院檢驗(yàn)科應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀同批檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 20.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±ss)表示。2組均數(shù)的比較采用兩獨(dú)立樣本資料t檢驗(yàn)，同組術(shù)前與術(shù)后指標(biāo)比較采用配對t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PCI治療前后 Lp-PLA2、IL-6及 TNF-α水平變化 標(biāo)準(zhǔn)組與強(qiáng)化組治療前血清Lp-PLA2、IL-6及TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。2組患者PCI術(shù)后 Lp-PLA2、IL-6及 TNF-α較術(shù)前均升高，且標(biāo)準(zhǔn)組較強(qiáng)化組升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

2.2 安全性評價(jià) 與治療前比較，2組患者PCI術(shù)后ALT及AST均升高(均P＜0.05)，但治療后2組間ALT、AST差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，見表3。治療前和PCI術(shù)后均無ALT、AST升高大于正常值3倍及以上、肌痛及橫紋肌溶解等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

炎癥反應(yīng)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，炎癥細(xì)胞聚集產(chǎn)生炎癥因子，引起壞死核心擴(kuò)大、纖維帽降解，導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊破裂[2]。研究發(fā)現(xiàn)，AMI患者梗死相關(guān)動(dòng)脈多為輕中度狹窄，而不穩(wěn)定斑塊破裂是AMI發(fā)生的主要機(jī)制[1]。

Tab.1 Comparison of general clinical data between two groups表1 2組患者一般臨床資料比較

Tab.2 Comparison of inflammatory factors before and after treatment between two groups表2 2組患者治療前后炎癥因子比較 (±ss)

Tab.2 Comparison of inflammatory factors before and after treatment between two groups表2 2組患者治療前后炎癥因子比較 (±ss)

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；t1為 2 組間比較，t2為組內(nèi)治療前后比較；表3 同

標(biāo)準(zhǔn)組強(qiáng)化組 185.8±54.6 197.5±44.3 0.954 239.9±36.0 223.3±28.8 2.056＊32 33 7.727＊＊3.831＊＊t1 15.614＊＊16.765＊＊6.237＊＊4.530＊＊135.0±31.4 132.9±26.8 0.286 223.6±29.8 207.6±13.4 2.816＊＊9.42±2.76 9.11±3.02 0.426 13.24±2.97 11.32±2.28 2.472＊

Tab.3 Comparison of liver function before and after treatment between two groups表3 2組患者治療前后肝功能比較 (±ss)

Tab.3 Comparison of liver function before and after treatment between two groups表3 2組患者治療前后肝功能比較 (±ss)

標(biāo)準(zhǔn)組強(qiáng)化組21.7±9.9 19.9±7.2 0.861 35.7±7.5 37.5±11.1 0.736 32 33 9.882＊＊8.414＊＊10.781＊＊11.059＊＊t1 22.0±4.9 24.1±6.3 1.524 57.6±17.6 64.2±20.2 1.400

Lp-PLA2是新發(fā)現(xiàn)的獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的心血管特異性炎癥標(biāo)志物，其在急性心?；颊吖跔顒?dòng)脈粥樣硬化易損斑塊壞死核心區(qū)及周圍巨噬細(xì)胞中表達(dá)增多[1]，是斑塊穩(wěn)定性的新型標(biāo)志物。Lp-PLA2水解氧化低密度脂蛋白生成溶血磷脂酰膽堿(lyso?phosphatidylcho-lines,lysoPCs)和氧化型游離脂肪酸。溶血磷脂酰膽堿能作為促炎介質(zhì)，能刺激黏附分子和其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，吸引單核巨噬細(xì)胞聚集并進(jìn)一步演變成泡沫細(xì)胞，凋亡的泡沫細(xì)胞聚集形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。同時(shí)促進(jìn)炎癥因子釋放增多，降解纖維帽的平滑肌細(xì)胞和膠原基質(zhì)，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞凋亡，斑塊纖維帽變薄，促使易損斑塊破裂，導(dǎo)致血栓形成和急性心血管事件發(fā)生。

TNF-α和IL-6作為促炎性細(xì)胞因子具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，在AMI患者顯著增加，預(yù)示高死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。IL-6能激活中性粒細(xì)胞，同時(shí)使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及TNF-α分泌增多，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定增加[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈可導(dǎo)致TNF-α短時(shí)間(30 min)內(nèi)即明顯增加，且與心肌梗死急性期心室顫動(dòng)的發(fā)生密切相關(guān)[7]，心肌缺血能促進(jìn)其表達(dá)。研究顯示，Lp-PLA2能使機(jī)體 IL-6[8]和 TNF-α[9]生成增多，而IL-6和TNF-α能反向促進(jìn)Lp-PLA2表達(dá)[10]，形成一個(gè)惡性循環(huán)。

本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，2組患者血清Lp-PLA2、IL-6和TNF-α均升高明顯，且標(biāo)準(zhǔn)組升高較強(qiáng)化組更顯著。急診PCI治療是急性心肌梗死患者血運(yùn)重建的有效方法，能及時(shí)挽救瀕死心肌，但PCI治療能促進(jìn)局部斑塊重構(gòu)，誘導(dǎo)和加重局部炎癥反應(yīng)。AMI患者急診PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)增強(qiáng)機(jī)制可能為AMI急性期氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，大量炎癥因子釋放；PCI機(jī)械性改變局部斑塊結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致斑塊破裂，繼發(fā)炎癥反應(yīng)；損傷動(dòng)脈內(nèi)皮，促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集，釋放炎癥因子；形成缺血再灌注模型，炎癥細(xì)胞活化，導(dǎo)致再灌注損傷。

他汀類藥物除具有調(diào)脂作用外，還具有抑制炎癥細(xì)胞浸潤、減少炎癥因子釋放、改善血管內(nèi)皮功能及抑制斑塊進(jìn)展等多效性[11]。急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)前應(yīng)用他汀類藥物能減輕炎癥反應(yīng)，減少術(shù)后心血管事件發(fā)生[12]，但他汀類藥物對AMI患者急性期斑塊穩(wěn)定性的影響少見報(bào)道。研究證實(shí)，長期他汀治療能降低LDL-C的同時(shí)縮小斑塊體積[13]，Lp-PLA2的特異性抑制劑能降低溶血磷脂酰膽堿的水平，抑制巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞功能相關(guān)基因表達(dá)，使斑塊壞死核心減少，斑塊體積縮小，穩(wěn)定斑塊，且對血脂無明顯影響[14]。本研究顯示，圍術(shù)期高劑量阿托伐他汀能降低急診PCI患者急性期血清Lp-PLA2水平，從而發(fā)揮急性期穩(wěn)定斑塊的作用。

本研究結(jié)果顯示，AMI患者急診PCI術(shù)后72 h血清ALT、AST較術(shù)前明顯升高，但術(shù)后2組間差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨訪至術(shù)后1周發(fā)現(xiàn)血清ALT、AST逐漸降低至正常水平，且隨訪期間未出現(xiàn)升高大于正常值3倍及以上、肌痛及橫紋肌溶解等不良情況。2012年，美國食品藥品管理局(FDA)認(rèn)為個(gè)別患者服用他汀類藥物所致的嚴(yán)重肝損傷，是少見并且不可預(yù)知的，常規(guī)周期性監(jiān)測肝酶水平，似乎不能有效發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷。但是由于老年人常有自身功能的減退，所以老年患者服用降脂藥物的安全性仍需要格外關(guān)注，以防不良事件發(fā)生。本研究時(shí)間較短，未能觀察長期大劑量應(yīng)用他汀類藥物對斑塊穩(wěn)定性及患者肝功能的影響，所以對老年患者仍需密切監(jiān)測肝功能，及時(shí)調(diào)整他汀類藥物用量。

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