曹 靜，呂志排，黨秋紅，張 歡，李道明

1)鄭州大學第三附屬醫(yī)院病理科 鄭州450052 2)鄭州大學第一附屬醫(yī)院病理科 鄭州450052

彌漫性特發(fā)性肺神經內分泌細胞增生(diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia，DIPNECH)是一種散在的肺神經內分泌細胞(pulmonary neuroendocrine cell，PNEC)沿支氣管及細支氣管黏膜增生所形成的小結節(jié)狀或線狀病灶。DIPNECH 是肺類癌的癌前病變，臨床起病隱匿，好發(fā)于中老年女性，患者常無吸煙史，國內外均罕有報道［1］。2006年1月至2013年12月鄭州大學第一、三附屬醫(yī)院病理科共診斷12例DIPNECH，現(xiàn)對這12例進行資料回顧，并結合文獻對該病的臨床病理特征、診斷與治療進行分析，以提高對此病的認識。

1 臨床資料

1．1 一般資料 12例患者中，女10例，男2例，年齡32～77歲，中位年齡58．2歲;病程16～98個月;10例無吸煙史，僅2例有吸煙習慣;臨床主要表現(xiàn)為無癥狀或反復咳嗽、咳痰、漸進性呼吸困難;體格檢查無陽性體征，但肺功能檢查示阻塞性或混合阻塞性/限制性通氣障礙;CT 檢查提示肺部多發(fā)微小結節(jié)，常合并肺部腫瘤或支氣管擴張、支氣管囊腫、局灶肺不張及感染。其中4例患者為單純DIPNECH，無任何癥狀及合并癥，均為偶然發(fā)現(xiàn);4例合并有支氣管擴張;2例合并肺不張及肺部感染;2例合并肺典型類癌，DIPNECH 病變呈多灶分布并與類癌病變相距4～8 cm。8例均為經皮肺穿刺及纖支鏡肺活檢證實為DIPNECH，余4例經術后病理確診。

1．2 病理檢查 12例標本大體觀察均肉眼可見微瘤形成，表現(xiàn)為細支氣管及終末呼吸性細支氣管壁有界限清楚的灰白色粟粒大小的結節(jié)或線狀增生，質地較硬，彌漫性及多灶性分布于一側或雙側肺葉。全部標本經HE 染色，鏡下可見:細胞呈短梭形或橢圓形，大小相對一致，核分裂象罕見，細胞巢狀排列，染色質呈細顆粒狀;病變局限在氣管或支氣管上皮內，單個或小團細胞增多形成細胞數(shù)量不等的結節(jié)，直徑＜5 mm，病變嚴重時結節(jié)可突入管腔或突破基底膜，有時伴有受累氣道的腔內或腔外纖維化(圖1)。

圖1 DIPNECH 病理結果(HE，×100)

免疫組化染色采用En Vision 法，DAB 顯色，CgA、Syn、CD56、Ki-67 抗體均購自基因科技有限公司。經CgA、Syn、CD56 標記，至少其中兩個指標陽性表達，CgA 和Syn 共陽性5例，CgA 和CD56 共陽性3例，Syn 和CD56 共陽性4例。12例Ki-67 增殖指數(shù)均＜2%。

1．3 治療措施及隨訪 治療措施主要采用對癥治療繼發(fā)阻塞性肺病、密切隨訪及外科手術，給予糖皮質激素(吸入)、支氣管擴張劑、生長抑素衍生物、抗感染治療，病情嚴重者行肺葉切除。2例合并類癌者行楔形切除及局段肺葉組織切除并區(qū)域淋巴結清掃，術后病理證實無淋巴結轉移;2例胸腔鏡下行肺主要病變楔形切除。隨訪資料通過電話和信件隨訪、門診復查，或從最近(最后)住院記錄中獲取。生存期從手術日至死亡或最近一次隨訪日計算，以月為單位，截止時間為2014年12月。10例獲得隨訪，患者生存期為16～98個月，中位生存期59個月，均存活;CT 復查示肺部多發(fā)結節(jié)在數(shù)量、大小及形狀上基本保持穩(wěn)定。2例失訪。

2 討論

DIPNECH 是一種沒被充分認識的罕見疾病，全世界文獻報道總數(shù)不足100例，由氣道黏膜內PNEC 增殖巢構成，是肺類癌的癌前病變，病變直徑＞5 mm 時可診斷為類癌。DIPNECH 屬阻塞性肺病，可發(fā)生于任何年齡段，好發(fā)于中老年女性，患者通常無吸煙史，可能無癥狀，也可能表現(xiàn)為慢性呼吸道癥狀。Stenzinger 等［2］報道了一位69歲女性患者，臨床有慢性不能解釋的哮喘癥狀，死于敗血癥，尸檢證實患有DIPNECH。DIPNECH 常診斷延遲或漏診，而呼吸道癥狀會被誤診為其他肺疾病。

PNEC 是嗜銀細胞，這些嗜銀細胞以4～10個成簇分布，位于支氣管及細支氣管上皮，形成肺神經上皮小體(pulmonary neuroepitelial body，PNEB)。PNEC 屬內胚層起源，是彌散性神經內分泌系統(tǒng)的一部分，具有共同的生物化學特點——攝取胺前體物質并脫羧轉變?yōu)榘奉惣に?。PNEC 分泌物對肺的生長發(fā)育、生理功能具有調節(jié)作用。在肺組織發(fā)生炎性改變、損傷及長期暴露于毒物的情況下，PNEC反應性增生［3］。PNEC 分泌的5-HT 等物質可引發(fā)干咳和氣促等氣道堵塞癥狀，嚴重者可發(fā)生呼吸受限。Flinkelstein 等［4］顯微切割基因，分析11q13 區(qū)，認為int-2 與MEN1 對應的等位基因失衡是微瘤型類癌發(fā)生、發(fā)展的早期分子事件。有學者［5］曾應用免疫組化的方法對DIPNECH 同時合并中央型、周圍型類癌及神經內分泌微瘤的患者病變組織進行神經肽激素及促性腺激素的檢測，結果顯示，促胃液素釋放肽、降鈣素、hCGα 在類癌、神經內分泌微瘤及DIPNECH組織中均陽性表達，促腎上腺皮質激素、促腎上腺皮質激素釋放激素、甲硫腦啡肽、腸血管活性肽、神經降壓素、生長激素釋放激素在類癌、神經內分泌微瘤組織中強陽性表達于很少量的孤立細胞，而在DIPNECH組織中陰性表達;類癌、神經內分泌微瘤及DIPNECH 患者手術前促胃液素釋放肽前體水平升高，但術后恢復正常，提示以旁分泌方式分泌到組織間隙的胃液素釋放肽可以引起病變周圍組織纖維化。

該組12例DIPNECH 患者均表現(xiàn)為彌漫性的多灶性微結節(jié)性病灶，直徑＜5 mm。胸部高分辨CT(high resolution CT，HRCT)和肺功能測試能很好地反映該病。HRCT 示多灶微結節(jié)，繼發(fā)于支氣管狹窄后的空氣潴留，肺部密度不均勻、補丁狀異常透光區(qū)及斑片狀磨玻璃密度影鑲嵌存在而形似“馬賽克”(這是遠離小氣道的肺泡換氣不足引起的表現(xiàn)，這些小氣道被DIPNECH 微結節(jié)阻塞或部分阻塞，導致血管收縮，肺血流灌注增加，氣體潴留于小氣道狹窄的部分肺組織中)。肺功能測試顯示大多數(shù)患者1 s 用力呼氣量下降，符合阻塞性或混合阻塞性/限制性通氣障礙的表現(xiàn)［6］。隨著影像學技術的發(fā)展及組織病理學準確性地不斷提高，DIPNECH 比以往更頻繁地被診斷出來。該組有4例無癥狀，肺功能檢測正常，偶然影像學檢查才被發(fā)現(xiàn)。該組DIPNECH 患者均經免疫組化CgA、Syn、CD56 染色證實為PNEC 增殖，Ki-67 增殖指數(shù)低，符合該病的良性特征。DIPNECH 是肺類癌的前驅病變，考慮到DIPNECH只有很小的浸潤、轉移及擴散的風險，治療繼發(fā)阻塞性肺病是首選的治療措施［7］。對于DIPNECH 合并類癌的患者，均應外科手術切除類癌主要病變;直徑＜2 cm 的周圍型類癌可以采取肺楔形切除或局段切除;若病變較廣泛，可行肺葉切除并配合生長抑素衍生物及雷帕霉素等藥物治療［8］。Zhou 等［9］就報道了2例DIPNECH 患者雙肺廣泛多發(fā)微結節(jié)，采用雙肺移植治療。Nassar 等［10］曾提出建立國家級多點DIPNECH 患者登記制度，以便于進行長期隨訪及治療，為制定以循證為基礎的DIPNECH 管理的最佳指南提供依據。總之，DIPNECH 預后良好，臨床處理以密切隨訪為主，外科治療效果尚不明確，若阻塞性癥狀日益嚴重，可以姑息性切除;若已形成類癌，則可行腫瘤全切或腫瘤根治術。

［1］Carr LL，Chung JH，Achcar RD，et al．The clinical course of diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia［J］．Chest，2015，147(2):415

［2］Stenzinger A，Weichert W，Hensel M，et al．Incidental post mortem diagnosis of DIPNECH in a patient with previously unexplained asthma bronchiale［J］．Pathol Res Pract，2010，206(11):785

［3］崔濤，葛益民，孔慶兗．談彌漫性特發(fā)性肺神經內分泌細胞增生癥的診斷［J］．診斷病理學雜志，2008，15(6):497

［4］Flinkelstein SD，Hasegawa T，Colby T，et al．11q13 allelic imbalance discriminates pulmonary carcinoids from tumorlets．A microdissection-based genotyping approach useful in clinical practice［J］．Am J Pathol，1999，155(2):633

［5］Oba H，Nishida K，Takeuchi S，et al．Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia with a central and peripheral carcinoid and multiple tumorlets:a case report emphasizing the role of neuropeptide hormones and human gonadotropin-alpha［J］．Endocr Pathol，2013，24(4):220

［6］Walker CM，Vummidi D，Benditt JO，et al．What is DIPNECH?［J］．Clin Imaging，2012，36(5):647

［7］Pizarro C，Zhou H，Kader R，et al．Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia(DIPNECH)in a 67-year-old patient with chronic coughing［J］．Dtsch Med Wochenschr，2014，139(23):1245

［8］Gorshtein A，Gross DJ，Barak D，et al．Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia and the associated lung neuroendocrine tumors:clinical experience with a rare entity［J］．Cancer，2012，118(3):612

［9］Zhou H，Ge Y，Janssen B，et al．Double lung transplantation for diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia［J］．J Bronchology Interv Pulmonol，2014，21(4):342

［10］Nassar AA，Jaroszewski DE，Helmers RA，et al．Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia:a systematic overview［J］．Am J Respir Crit Care Med，2011，184(1):8