楊 朋蔡存?zhèn)ムu志英

硼替佐米減量BDT方案治療老年多發(fā)性骨髓瘤療效及安全性分析

楊 朋①蔡存?zhèn)ア卩u志英①

目的：探討硼替佐米（Bortezomib， Btz）減量的BDT方案治療老年多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）的療效及安全性。方法：回顧性分析2007年10月-2013年10月收治的43例以BDT方案治療的初治老年MM患者的臨床資料，評(píng)價(jià)不同劑量Btz治療組的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：2個(gè)療程后，減量組患者的總有效率為72.0％、CR率28.0％，與標(biāo)準(zhǔn)劑量組（總有效率77.8％、CR率33.3％）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)：與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相比，減量組的周圍神經(jīng)病變、中性粒細(xì)胞減少、感染的發(fā)生率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：Btz減量的BDT方案治療初治老年MM患者的療效與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相似，但不良反應(yīng)較標(biāo)準(zhǔn)劑量組明顯減少，提示具有更好的耐受性。

多發(fā)性骨髓瘤； 硼替佐米； 沙利度胺； 地塞米松； 老年人

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）是起源于生發(fā)中心后終末分化B淋巴細(xì)胞的惡性單克隆性漿細(xì)胞疾病，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10％，好發(fā)于中老年人，且隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)病率也在增加[1]。2003年蛋白酶體抑制劑Bortezomib（Btz）被批準(zhǔn)用于治療MM以來(lái)，取得了顯著療效，甚至改變了MM的治療模式。但是因?yàn)槔夏闙M患者機(jī)體狀態(tài)差，同時(shí)合并多種疾病，使Btz的療效降低，毒副作用增加，從而限制了Btz在老年患者中的應(yīng)用。為此，筆者通過(guò)觀察不同劑量的Btz的BDT方案治療老年MM患者的療效及毒副作用，來(lái)探討B(tài)tz治療老年MM患者的最佳使用方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年7月-2013年7月收治的43例初治老年MM患者接受Btz聯(lián)合沙利度胺及地塞米松（BDT方案）治療，這些患者均在治療前評(píng)估了合并癥、體能等情況，根據(jù)評(píng)估結(jié)果，部分患者調(diào)整了Btz的用量，其中25例接受Btz減量治療，剩余18例均采用標(biāo)準(zhǔn)劑量。所有病例均符合張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]，且臨床資料完整。43例患者年齡均≥65歲，中位年齡73（65～84）歲，其中男34例，女9例，兩組臨床資料比較見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較

續(xù)表1

1.2 治療方法 標(biāo)準(zhǔn)劑量組具體方案如下：Btz劑量為1.3 mg/m2，第1、4、8、11天快速靜脈注射；沙利度胺100 mg，睡前口服1次；地塞米松20～40 mg靜脈滴注，第1～4天，每21天為一療程。減量組具體方案：Btz減為1.0 mg/m2，靜脈注射，第1、8、15天，共3次，沙利度胺及地塞米松用法同標(biāo)準(zhǔn)劑量組。所以患者均接受了2個(gè)以上療程的治療，平均療程為4（2～8）個(gè)。治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)的，均根據(jù)具體情況調(diào)整藥物劑量或延遲療程。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)估 療效評(píng)估參照國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）的療效標(biāo)準(zhǔn)[3]。分為CR、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和PD。CR+VGPR+PR率為總有效率。采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用名（NCI-CTCAE）3.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。所有患者均在2個(gè)療程結(jié)束后復(fù)查了血常規(guī)、肝腎功、免疫固定電泳、尿M蛋白、骨穿等檢查，符合療效、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)要求。為客觀公正的評(píng)估療效及不良反應(yīng)，選擇第2個(gè)療程結(jié)束后為評(píng)估療效及不良反應(yīng)的截點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)使用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用 χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療反應(yīng) 43例患者經(jīng)2個(gè)療程治療后，共有14例獲得CR（32.6％），32例有效（74.4％），其中Btz減量組CR 7例（28.0％），VGPR 3例（12.0％），PR 8例（32.0％），總有效率72.0％；Btz標(biāo)準(zhǔn)劑量組CR 7例（38.9％），VGPR 3例（16.7％），PR 4例（22.2％），總有效率77.8％。減量組的總有效率18例（72.0％），標(biāo)準(zhǔn)劑量組為14（77.8％），減量組的總有效率和CR率均較標(biāo)準(zhǔn)劑量組稍低，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 不良反應(yīng) 標(biāo)準(zhǔn)劑量組出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少率及血小板減少率均比減量組高，其中兩組中性粒細(xì)胞減少率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而血小板減少率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組周圍神經(jīng)病變發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其他不良反應(yīng)主要有感染、感染、皮疹、乏力、肌痛以及惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、便秘等消化道癥狀。兩組感染率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組主要不良反應(yīng)比較 例（％）

3 討論

老年MM患者往往一般狀況差、合并有多種基礎(chǔ)疾病、對(duì)化療耐受差，故療效不理想，毒副作用明顯，預(yù)后較差。近年來(lái)，隨著對(duì)蛋白酶體抑制劑Btz等藥物開(kāi)發(fā)利用，老年MM患者的治療發(fā)生了根本性的轉(zhuǎn)變，其緩解率及生存期有了很大的提高。

越來(lái)越多的研究表明，Btz單用和聯(lián)合化療能明顯提高M(jìn)M患者的緩解率，單用Btz治療復(fù)發(fā)及難治的MM患者，有效率可達(dá)到35％[4]；聯(lián)合地塞米松治療初治患者，可使有效率提高到70％以上[5]；Btz聯(lián)合沙利度胺、地塞米松治療初診MM患者，總反應(yīng)率達(dá)到90％以上[6-7]。Btz作用于老年MM患者效果同樣突出[8]。Btz雖然療效顯著，但其不良反應(yīng)也值得關(guān)注，其主要的不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)病變及血液學(xué)不良反應(yīng)，發(fā)生率分別為47％～64％和15％～30％，約1/4的患者需要減少劑量，甚至部分患者需放棄使用[9-10]。因老年人多伴有糖尿病、冠心病、心衰、肝腎功能不全等基礎(chǔ)疾病，對(duì)Btz所導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變、中性粒細(xì)胞及血小板減少等更是難以耐受。研究表明，Btz的不良反應(yīng)呈劑量依賴性[11]，所以對(duì)于老年MM患者，選擇合適劑量的Btz，既能發(fā)揮其最大作用，又能最大程度的減少毒副作用，至關(guān)重要。

為了使老年患者能夠耐受Btz的不良反應(yīng)，常用的做法是將其減量。本研究結(jié)果表明，Btz減量組出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)BiNP、中性粒細(xì)胞減少、感染的機(jī)會(huì)較標(biāo)準(zhǔn)劑量組均顯著降低，這與國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道一致[12-13]。說(shuō)明減少Btz劑量的BDT方案能被更多老年MM患者所接受。

另外，Btz減量組獲得的CR率及總有效率和標(biāo)準(zhǔn)劑量組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且考慮Btz減量組的患者年齡相對(duì)更大、合并癥更多，可以認(rèn)為Btz減量治療初治老年MM患者的療效至少不差于標(biāo)準(zhǔn)劑量組。這些結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本相似[14-15]，提示Btz減量和標(biāo)準(zhǔn)劑量的BD/BDT方案對(duì)于老年MM均具有顯著臨床療效。

Btz減量方式主要有兩種，一種為減少使用頻次，將標(biāo)準(zhǔn)的1周兩次方案改為1周1次，另一種為直接減少每次使用的劑量，而不減少使用頻次，這兩種方法均被證明有效，而且不良反應(yīng)明顯減少[16-17]。本研究習(xí)慣將Btz每次使用劑量輕微減少（1.0 mg/m2），同時(shí)將每一療程頻次4次減為3次，根據(jù)本研究結(jié)果，也取得了同樣的效果。所以對(duì)于老年MM患者而言，Btz的最佳使用方案仍需要大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)行探索。

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Analysis of the Therapeutic Effect and Safety of the BDT Solution with Lower Quantity of Bortezomib（Btz） for Treating Multiple Myeloma （MM） of the Aged

YANG Peng， CAI Cun-wei， ZOU Zhi-ying.//Medical Innovation of China，2015，12（01）：029-031

Objective： To discuss the therapeutic effect and safety of the BDT solution quantity of Bortezomib （Btz）for treating multiple myeloma （MM） of the aged. Method： To retrospectively analyze the clinical data of 43 MM patients of the old aged of initial treatment， who accepted from October 2007 to October 2013 and cured with the BDT solution，and evaluate the therapeutic effects and adverse reactions of Btz treatment groups with different dosages. Result： After two courses of treatment， the total effective rate of the patient group with lower quantity was 72.0％ and its CR rate was 28.0％，as well as 77.8％ of the total effective rate and 33.3％ of CR rate of the standard dosage group， there was no statistical significance （P） between the two groups in difference. Adverse reaction higher than Ⅲ level： the generation rates of peripheral neuropathy， neutropenia and infection of the group with lower quantity were obviously decreased compared with those of the standard dosage group， and there was statistical significance in difference （P）. Conclusion： The therapeutic effect of the BDT solution with lower quantity of Btz on the MM patient of the aged of initial treatment is similar as that of the standard dosage group， but the adverse reactions of the BDT solution with lower quantity of Btz are obviously reduced，and better tolerance is available.

Multiple myeloma； Bortezomib； Thalidomide； Dexamethasone； Old patient

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.01.010

2014-08-17） （本文編輯：王宇）

①沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院 遼寧 沈陽(yáng) 110031

②遼寧省腫瘤醫(yī)院

楊朋

First-author’s address： The Fourth People’s Hospital of Shenyang， Shenyang 110031， China