李 翔

甘精胰島素聯(lián)合吡格列酮治療磺脲類繼發(fā)失效2型糖尿病療效觀察

李 翔①

目的：探討甘精胰島素聯(lián)合吡格列酮治療磺脲類繼發(fā)性失效的2型糖尿病的療效。方法：60例患者隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組各30例；A組給予甘精胰島素聯(lián)合吡格列酮治療，B組給予門冬胰島素30R皮下注射，兩組均治療12周。測(cè)定治療前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹C肽（FCP）、餐后2 h C肽（2 h CP）及低血糖發(fā)生率。結(jié)果：治療12周后，兩組FBG、2 h PG和HbA1c均明顯下降，F(xiàn)CP和2hCP均明顯升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜O.05），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組發(fā)生低血糖1例（3.3％），B組發(fā)生7例（23.3％），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜O.05）。結(jié)論：甘精胰島素聯(lián)合吡格列酮治療磺脲類繼發(fā)性失效的2型糖尿病有較好療效，治療方便且易于掌握。

甘精胰島素； 吡格列酮； 磺脲類繼發(fā)性失效； 2型糖尿病

磺脲類藥物繼發(fā)性失效（SFS）是2型糖尿?。═2DM）患者治療中常見問題，胰島素強(qiáng)化治療是對(duì)SFS糖尿病患者的主要治療措施[1]，但部分患者拒絕每天多次胰島素注射的強(qiáng)化治療方法。為尋找方便、有效的恢復(fù)部分胰島B細(xì)胞功能的治療方案，筆者采取了每日睡前皮下注射甘精胰島素聯(lián)合餐時(shí)口服吡格列酮方案，治療門診SFS T2DM患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年9月-2013年9月本院2型糖尿病患者60例，男33例，女27例，平均年齡（57.2±14.3）歲，病程2～15年。符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，已服用足量磺脲類藥物持續(xù)≥3個(gè)月，空腹血糖（FBG）≥8.0 mmol/L，餐后血糖（2 h PG）≥14 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）≥8.0％且均未使用過胰島素治療的患者，除外飲食、應(yīng)激，可能服用皮質(zhì)激素類藥物，嚴(yán)重肝、腎功能損害，心血管疾病及DKA，高滲性昏迷等急性并發(fā)癥因素影響。60例患者隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組各30例，兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞O.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 研究對(duì)象均行糖尿病教育，飲食和運(yùn)動(dòng)治療。兩組均停用原口服降糖藥物，伴高血壓和（或）高血脂者繼續(xù)應(yīng)用降壓和（或）降脂藥物。A組每日清晨口服服吡格列酮15～30 mg，睡前注射甘精胰島素，起始劑量0.2 U/（kg·d）。B組改為早、晚餐前皮下注射門冬胰島素30R，起始劑量0.3 U/（kg·d）。根據(jù)血糖值調(diào)整胰島素用量，控制目標(biāo)為FBG 4.5～6.5 mmol/L，2hPG 5.0～8.0 mmol/L，若沒有達(dá)標(biāo)，每2～3天增加胰島素劑量2 U；若出現(xiàn)低血糖，則減少胰島素劑量2～6 U。分別于第2、4、8、12周復(fù)診。治療前和第12周測(cè)空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹C肽（FCP）、餐后2hC肽（2 h CP）。有典型低血糖癥或血糖小于3 mmol/L定義為低血糖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用PEMS 3.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（％）表示，組間比較用 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者FBG、2 h PG、HbA1c、FCP和2 h CP改善情況比較 治療12周后，A組和B組FBG、2hPG、HbA1c均明顯下降，F(xiàn)CP和2 h CP均明顯升高，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療后組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組患者FBG、2 h PG、HbA1c、FCP和2 h CP改善情況比較（±s）

表2 兩組患者FBG、2 h PG、HbA1c、FCP和2 h CP改善情況比較（±s）

*與治療前比較，P＜0.05

組別FBG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（％）FCP（ng/mL）2 h CP（ng/mL）A組（n=30）治療前12.70±2.5217.83±4.1410.52±2.211.30±0.632.41±1.25治療后 6.01±1.46*7.93±1.53*6.48±2.42*1.61±0.52*5.53±1.73*A組（n=30）治療前12.53±2.7118.49±3.8710.21±2.191.34±0.572.46±1.27治療后 6.21±1.34*7.76±1.41*6.31±2.64*1.65±0.59*5.41±1.81*

2.2 不良反應(yīng) A組發(fā)生低血糖反應(yīng)1例（3.3％），B組發(fā)生7例（23.3％），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者觀察期間均未出現(xiàn)肝腎功能下降，低血糖昏迷等嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

3 討論

磺脲類繼發(fā)性失效是2型糖尿病治療中常見問題，每年發(fā)生率為5％～10％，連續(xù)5年后可達(dá)40％～50％[2]。其機(jī)制尚不明確，可能是磺脲類降糖藥物（SU）主要作用于B細(xì)胞上的SU受體，促進(jìn)胰島素的釋放。若長(zhǎng)期大量使用SU，可引起胰島B細(xì)胞上SU受體數(shù)量減少和親和力下降，對(duì)SU的敏感性也降低，且長(zhǎng)期慢性的高胰島素血癥，使胰島B細(xì)胞長(zhǎng)期過度負(fù)荷而逐漸衰竭。也有人認(rèn)為是長(zhǎng)期過量使用磺脲類藥物，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和B細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致胰島細(xì)胞處于疲勞狀態(tài)，引起胰島細(xì)胞敏感性下降，出現(xiàn)胰島素抵抗及胰島細(xì)胞分泌下降，從而導(dǎo)致磺脲類藥物繼發(fā)性治療失效[3]?；请孱愃幬锟刂蒲鞘且誀奚葝u功能為代價(jià)的，胰島素的強(qiáng)化治療能消除高血糖毒性作用，使胰島細(xì)胞得到充分休息，胰島素抵抗也得到相應(yīng)改善。

門冬胰島素30是一種雙時(shí)相胰島素類似物，它含有30％可溶性門冬氨酸胰島素可以滿足餐時(shí)胰島素需求；而其余70％精蛋白結(jié)晶門冬氨酸胰島素可以滿足基礎(chǔ)胰島素需求。每天注射兩次控制空腹及餐后血糖，具有明顯的作用高峰，易出現(xiàn)夜間低血糖等不足，從而影響血糖平穩(wěn)控制和長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)[4]。

糖尿病治療的血糖控制目標(biāo)是在不發(fā)生低血糖的前提下，使HbAlc、FBG和2 h PG盡可能接近正常[5]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，兩種治療方案均能較理想的控制血糖，使HbAlc達(dá)標(biāo)。但A組FBG、2 h PG及HbAlc的控制效果均更為優(yōu)越，而且低血糖發(fā)生率更低。因?yàn)楦示葝u素是長(zhǎng)效胰島素類似物，它能模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素，可控制空腹和兩餐之間的血糖，皮下注射后形成微沉淀，持續(xù)穩(wěn)定地釋放胰島素單體，無峰值作用[6-7]。每天只需注射1次，注射時(shí)間與進(jìn)餐無相關(guān)性。陳莉等[8]研究表明，甘精胰島素和門冬胰島素均能有效降低血糖和糖化血紅蛋白，但血糖達(dá)標(biāo)時(shí)甘精胰島素用量少于門冬30胰島素（P＜0.05）。同時(shí)門冬胰島素30可能增加受試者發(fā)生夜間低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[9]。本研究結(jié)果表明，治療后治療組低血糖事件發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，說明在相同血糖水平控制條件下，甘精胰島素能更持久且平穩(wěn)的降低血糖，能夠控制夜間高血糖和黎明現(xiàn)象而不增加夜間低血糖的危險(xiǎn)性，且減少了胰島素注射次數(shù)，患者滿意度也更高[10-12]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組能更好地控制血糖且低血糖發(fā)生率低，也與應(yīng)用吡格列酮治療有關(guān)，吡格列酮通過激活脂肪、骨骼肌、肝細(xì)胞內(nèi)過氧化物酶增殖活化受體γ（PPAR-γ），PPAR-γ被激活后誘導(dǎo)脂肪生成酶和與糖代謝調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞和其他細(xì)胞的分化，提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)，從而改善胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗，保護(hù)殘存的胰島β細(xì)胞功能[13-14]，使HbA1c下降1％～1.5％。隨著骨骼肌對(duì)胰島素敏感性的增加而使葡萄糖攝取增多，故餐后血糖明顯下降；而在肝臟可增加胰島素對(duì)肝糖輸出的抑制作用而降低空腹血糖，改善肝臟和外周組織的胰島素抵抗，而不增加胰島素分泌[15]。所以，加用吡格列酮治療后胰島素用量明顯減少，使2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞負(fù)荷減輕，功能得到部分改善。

本研究所采用“一次服藥，一次注射”的治療方案，每天早晨服用吡格列酮片，睡前注射1次胰島素，結(jié)果有顯著療效。血糖和HbA1c明顯降低，β細(xì)胞功能得到恢復(fù)，故對(duì)于磺脲類繼發(fā)性失效2型糖尿病患者選用甘精胰島素加吡格列酮聯(lián)合治療優(yōu)于預(yù)混胰島素治療，且治療方式簡(jiǎn)單、方便，易于掌握，患者依從性更好。

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The Effect of Glargine Combined with Pioglitazone in the Treatment of Secondary Failure of Sulfonylurea in Type 2 Diabetes

LI Xiang.//Medical Innovation of China，2015，12（01）：057-060

Objective： To explore the effect of insulin glarage combined with pioglitazone in the treatment of type 2 diabetes. Method： 60 cases were randomly divided into group A and group B， 30 cases in each group. Group A was treated with insulin glargine combined with pioglitazone， while group B was given subcutaneous injection of insulin aspart 30R. Both groups were treated for 12 weeks. To compare the fasting plasma glucose （FBG）， 2-hour postprandial plasma glucose （2 h PG）， glycosylated hemeglobi （HbA1c）， fasting C-peptide （FCP）， 2-hour postprandial C-peptide （2 h CP）and incidence of low blood glucose before and after treatment. Result：After treatment for 12 weeks， the FBG， 2hPG and HbA1c of the two groups remarkably decreased， but the FCP and 2 h CP of the two groups significantly increased， andthe differences were statistically significant （P＜O.05）. But there were no statistical significant between the two groups（P＞0.05）. The low blood glucose reaction was noticed in 1 case （3.3％） in group A， but 7 cases （23.3％）in group B，and the differences were statistically significant （P＜O.05）. Conclusion： Treating secondary failure of sulfonylurea in type 2 diabetes with insulin glargine combined with pioglitazone has good effect， and the method is simple， convenient and easy to master， which is worth clinical popularizing and application.

Insulin glargine； Pioglitazone； Secondary failure of sulfonylurea； Type 2 diabetes

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.01.020

2014-06-23） （本文編輯：王宇）

①遼寧省大連市第五人民醫(yī)院 遼寧 大連 116021

李翔

First-author’s address： The Fifth People’s Hospital of Dalian City， Dalian 116021， China