呂楊 張春忙 白楊 楊紅軍 郭瑜 鄧凌 丁晴宇 陳嘉瑩 程天明 劉思德

幽門螺桿菌口腔唾液測(cè)試板的臨床應(yīng)用價(jià)值

呂楊1張春忙1白楊1楊紅軍2郭瑜3鄧凌4丁晴宇1陳嘉瑩1程天明1劉思德1

目的探討唾液幽門螺桿菌（H.pylori）測(cè)試板（HPS）檢測(cè)H.pylori感染的臨床價(jià)值。方法對(duì)228例無明顯消化道癥狀行胃鏡檢查的體檢者進(jìn)行HPS檢測(cè)及快速尿素酶試驗(yàn)，175例同時(shí)行病理HE染色檢測(cè)，146例同時(shí)行結(jié)腸鏡檢查，對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果①HPS與聯(lián)合檢測(cè)（RUT或病理HE染色）相比較，陽性檢出率分別為47.8%、41.67%，陽性符合率（靈敏度）為84.2%，陰性符合率（特異度）為78.2%，準(zhǔn)確率為75.4%，陽性預(yù)測(cè)值為73.4%，陰性預(yù)測(cè)值為87.4%；HPS與HE染色檢測(cè)相比較，陽性檢出率分別為47.8%、40%，靈敏度為85.7%，特異度為68.7%，準(zhǔn)確率為75.4%，陽性預(yù)測(cè)值為64.5%，陰性預(yù)測(cè)值為87.8%；與RUT方法比較，靈敏度為88.7%，特異度為67.5%，準(zhǔn)確率為73.2%，陽性預(yù)測(cè)值為50.5%，陰性預(yù)測(cè)值為94.1%。②行胃黏膜活檢的175例中，病理分別診斷為萎縮、糜爛、胃息肉、腸上皮化生及不典型增生的病例，H.pylori感染均有著較高的檢出率。對(duì)結(jié)果進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，萎縮、腸上皮化生及不典型增生中，HPS與HE染色陽性檢出率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③146例同時(shí)接受了結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)息肉的78例中，HPS、HE染色的陽性率分別為69.2%、45.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。息肉行內(nèi)鏡下切除后診斷為腺瘤性息肉的24例，對(duì)應(yīng)HPS、HE染色的陽性率為66.7%、47.4%。結(jié)論HPS具有操作簡單、快速、無痛苦等優(yōu)點(diǎn)。是臨床篩查H.pylori感染的一種很有價(jià)值的非侵入性方法，值得臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí)，HPS對(duì)萎縮、腺瘤性息肉等癌前病變的篩查可能具有一定的價(jià)值。

幽門螺桿菌；唾液；測(cè)試板；RUT；病理HE染色

1983年澳大利亞學(xué)者沃倫和馬歇爾首次在胃黏膜中發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（Helicobacter pylori,H.pylori）。H.pylori是一種革蘭氏陰性微需氧桿菌，其已經(jīng)被確認(rèn)是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)性淋巴樣組織（MALT）淋巴瘤和特發(fā)性血小板減少性紫癜等疾病的重要致病因素[1-2]。此外，H.pylori感染更是胃癌的首要病因，世界衛(wèi)生組織已將其定為Ⅰ類致癌物質(zhì)[3-4]。但通常僅有10%～15%的感染者出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)。自從1989年Krajden等[5]學(xué)者首次從胃炎患者的牙菌斑中分離并成功培養(yǎng)出幽門螺桿菌以來，其經(jīng)口-口、糞-口等途徑傳播，口腔作為其定植和生長的另一環(huán)境等觀點(diǎn)逐漸得到學(xué)者們的認(rèn)可。消化道有病變的患者，其口腔與胃內(nèi)的H.pylori形態(tài)學(xué)、生物學(xué)的特征相似，具有同源性[6-7]。而口腔H.pylori不但可以引起多種口腔疾病，還可能隨唾液吞咽到胃內(nèi)并定植，成為H.pylori再次感染和復(fù)發(fā)的重要來源[8-9]。HPS是應(yīng)用膠體金層析式雙抗體夾心法原理，能特異性的檢測(cè)人體唾液中H.pylori產(chǎn)生的尿素酶，從而達(dá)到檢測(cè)H.pylori的目的。本文研究HPS檢測(cè)H.pylori的臨床應(yīng)用價(jià)值，并探討其對(duì)幾種常見病變的檢測(cè)意義。

資料與方法

一、一般資料

選擇2013年10月至2014年3月無明顯消化道癥狀來我院行胃鏡檢查的體檢者。共納入228例符合條件者，其中男性154例，女性74例；年齡24～68歲，平均47.5歲。納入研究者均排除：①心肺肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害；②惡性腫瘤；③最近2個(gè)月內(nèi)接受過質(zhì)子泵抑制劑、抗生素、H2受體拮抗劑和鉍劑的治療。

二、方法

1.HPS檢測(cè)方法

使用HPS抗原測(cè)試板（美商獨(dú)資美利泰格公司），嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作：①胃鏡檢查前留取唾液1～2 mL；②用吸管吸取4滴唾液，滴入取樣杯中；③滴加2滴緩沖液；④更換吸管，混勻液體后吸取3～4滴滴入加樣窗口，5～15 min內(nèi)觀察結(jié)果。結(jié)果判定：指示窗口檢測(cè)帶（T區(qū)）和對(duì)照帶（C區(qū)）均出現(xiàn)色帶，說明H.pylori陽性；只顯示C區(qū)色帶，說明H.pylori陰性；均未出現(xiàn)色帶為無效。唾液HPS測(cè)試板是利用單克隆抗體特異性識(shí)別H.pylori感染口腔后在唾液中產(chǎn)生的尿素酶，其原理為尿素酶與膠體金標(biāo)記物結(jié)合，移動(dòng)至固定的單克隆抗體區(qū)域時(shí)，與之發(fā)生特異性結(jié)合而被截留，聚集在檢測(cè)帶上顯示，通過可目測(cè)的膠體金標(biāo)記物得到直觀的顯色結(jié)果。而游離標(biāo)記物則越過檢測(cè)帶移動(dòng)至對(duì)照帶結(jié)合，顯示為對(duì)照色帶。

2.胃黏膜組織快速尿激酶實(shí)驗(yàn)（rapid urease test,RUT）檢測(cè)方法

使用我院實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的胃H.pylori快速尿素酶試劑進(jìn)行檢測(cè)，按照常規(guī)進(jìn)行操作及結(jié)果判定。觀察5 min顏色變粉紅即為陽性。

3.胃黏膜組織切片染色（HE染色）檢測(cè)方法

胃鏡下取胃黏膜組織，由我院病理科進(jìn)行常規(guī)取材和固定、脫水和包埋、切片及染色等操作。顯微鏡下觀察到幽門螺桿菌為陽性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。第一部分HPS、RUT和HE染色的結(jié)果比較采用配對(duì)的四格表資料的Mcnemar檢驗(yàn)。第二、三部分HPS與HE染色的結(jié)果兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

228例無明顯消化道癥狀的研究對(duì)象中，所有受試者均同時(shí)進(jìn)行HPS及RUT檢測(cè)，同時(shí)行HPS與HE檢測(cè)的共175例。同時(shí)行結(jié)腸鏡的146例，其中發(fā)現(xiàn)息肉的78例，行息肉切除的51例，息肉切除術(shù)后病理提示為腺瘤性息肉的24例。

一、HPS與胃黏膜組織RUT及HE染色檢測(cè)結(jié)果的比較

1.HPS與聯(lián)合檢測(cè)（胃黏膜組織RUT或HE染色）結(jié)果的比較

HPS檢測(cè)的總陽性率為47.8%，聯(lián)合檢測(cè)的總陽性率為41.67%。228例研究對(duì)象中，HPS檢出陽性109例，聯(lián)合檢測(cè)檢出陽性95例，陽性符合率（靈敏度）為84.2%（標(biāo)準(zhǔn)誤= 0.037），陰性符合率（特異度）為78.2%（標(biāo)準(zhǔn)誤=0.036），準(zhǔn)確率為75.4%，陽性預(yù)測(cè)值為73.4%，陰性預(yù)測(cè)值為87.4%（表1）。

表1 HPS與聯(lián)合檢測(cè)（HE染色或RUT）結(jié)果的比較（n）

2.HPS與胃黏膜組織HE染色檢測(cè)結(jié)果的比較

HPS檢測(cè)的總陽性率為47.8%，HE染色的總陽性率為40%。175例研究對(duì)象中，HPS檢出陽性93例，HE染色檢出陽性70例，陽性符合率（靈敏度）為85.7%（標(biāo)準(zhǔn)誤=0.042），陰性符合率（特異度）為68.7%（標(biāo)準(zhǔn)誤=0.045），準(zhǔn)確率為75.4%，陽性預(yù)測(cè)值為64.5%，陰性預(yù)測(cè)值為87.8%（表2）。

表2 HPS與胃黏膜組織HE染色檢測(cè)結(jié)果的比較（n）

3.HPS與RUT檢測(cè)結(jié)果的比較

228例研究對(duì)象中，HPS檢出陽性93例，RUT染色檢出陽性70例。陽性符合率（靈敏度）為88.7%（標(biāo)準(zhǔn)誤=0.04），陰性符合率（特異度）為67.5%（標(biāo)準(zhǔn)誤=0.036），準(zhǔn)確率為73.2%，陽性預(yù)測(cè)值為50.5%，陰性預(yù)測(cè)值為94.1%（表3）。

表3 HPS與胃黏膜RUT檢測(cè)結(jié)果的比較（n）

二、病理提示為典型病變對(duì)應(yīng)HPS與病理HE染色檢測(cè)H.pylori結(jié)果的比較

行胃黏膜活檢的175例病人中，診斷為萎縮的62例，其中HPS及HE染色的H.pylori陽性率為分別為74.2%、41.9%（χ2=13.246，P=0.000）。診斷為糜爛的76例，其中HPS及HE染色的陽性率為分別為69.7%、56.6%（χ2= 2.827，P=0.093）。診斷為胃息肉的19例，其中HPS及HE染色的陽性率為分別為36.8%、26.3%（χ2=0.487，P=0.485）。診斷為腸上皮化生的31例，其中HPS及HE染色的陽性率為分別為77.4%、45.1%（χ2=6.798，P=0.009）。診斷為不典型增生的29例，其中HPS及HE染色的陽性率為分別為69%、37.9%（χ2=5.613，P=0.018）。結(jié)果提示H.pylori感染在萎縮、糜爛、胃息肉、腸上皮化生及不典型增生中均有著較高的檢出率。對(duì)結(jié)果進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，萎縮、腸上皮化生及不典型增生三類病變，HPS與HE染色檢測(cè)H.pylori陽性率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 病理提示為典型病變對(duì)應(yīng)HPS與HE染色檢測(cè)H.pylori結(jié)果的比較

三、結(jié)腸息肉對(duì)應(yīng)HPS與病理HE染色檢測(cè)H.pylori結(jié)果的比較

行胃鏡檢查的研究對(duì)象中，同時(shí)行腸鏡的146例，其中發(fā)現(xiàn)息肉的78例，HPS及HE染色檢測(cè)H.pylori的陽性率為分別為69.2%、45.4%（χ2=14.926，P＜0.001）。78例發(fā)現(xiàn)息肉病人進(jìn)行內(nèi)鏡下切除的43例，術(shù)后診斷為腺瘤性息肉的24例。24例中HPS及HE染色的陽性率為分別為66.7%、47.4%（χ2=1.623，P=0.203）。提示發(fā)現(xiàn)腸息肉以及切除后病理提示腺瘤性息肉的受試者中，H.pylori均有較高的檢出率。其中發(fā)現(xiàn)腸息肉的病人，HPS與HE染色檢測(cè)H.pylori感染的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表5、6）。

表5 結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)腸息肉對(duì)應(yīng)HPS與HE檢測(cè)H.pylori結(jié)果的比較

表6 病理提示為腺瘤性息肉對(duì)應(yīng)HPS與HE檢測(cè)H.pylori結(jié)果的比較

討論

H.pylori感染是人類最常見的慢性細(xì)菌感染之一，平均感染率可達(dá)50%，其感染已被證實(shí)與很多胃內(nèi)及胃外的疾病密切相關(guān)，更是胃癌的首要致病因素[1-5,10]。目前臨床上診斷幽門螺桿菌感染的方法主要分為侵入性和非侵入性檢查兩大類。前者需要借助胃鏡檢查，有一定的損傷性，包括RUT、組織學(xué)檢查、細(xì)菌培養(yǎng)等；后者則無需胃鏡檢查，無損傷，包括同位素標(biāo)記的13C或14C呼氣試驗(yàn)（UBT）、糞便抗原（HpSA）、血清學(xué)方法和分子生物學(xué)檢測(cè)等等。2012年的“井岡山共識(shí)會(huì)議”明確了H.pylori現(xiàn)癥感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：RUT、組織切片染色、細(xì)菌培養(yǎng)、UBT、HpSA檢測(cè)和血清抗體檢測(cè)（未經(jīng)治療者）中任意一項(xiàng)陽性即可。我們選擇RUT和病理HE染色兩種方法作為檢測(cè)H.pylori感染的標(biāo)準(zhǔn)，與HPS法進(jìn)行比較，以探討HPS法臨床上用于H.pylori感染檢測(cè)的意義。

近年來，關(guān)于口腔幽門螺桿菌的研究大多提示較高的檢出率[12-15]。而越來越多的研究實(shí)驗(yàn)證實(shí)口腔和胃內(nèi)的H.pylori不僅形態(tài)學(xué)上沒有明顯差異，基因更具有同型性［15-16］。Allaker RP等[17]人研究表明，胃H.pylori陽性的受試者，68%可在牙菌斑檢測(cè)到H.pylori，而PCR及DNA分析等技術(shù)檢測(cè)提示兩者為同一菌株[5,17]。彭慧等[18]利用PCR測(cè)定胃黏膜與唾液中H.pylori的VacA基因型的一致率為98%，提示口腔與胃內(nèi)H.pylori具有同源性。唾液HPS測(cè)試板的原理，是利用單克隆抗體特異性的識(shí)別H.pylori感染后在唾液中產(chǎn)生的尿素酶。近來關(guān)于唾液HPS測(cè)試板的研究多次驗(yàn)證了其具有較高的敏感性及特異性，與傳統(tǒng)的UBT、RUT等方法的結(jié)果相近，且操作簡便、快速，因此有學(xué)者認(rèn)為HPS可以作為診斷H.pylori感染的可靠的非侵入性檢查[19-23]。

首先，本研究唾液HPS、RUT及病理HE染色檢測(cè)的結(jié)果進(jìn)行比較。HPS陽性檢出率為47.8%，與文獻(xiàn)報(bào)道H.pylori的平均感染率較為一致，也與上述研究近似[10,19-23]。聯(lián)合檢測(cè)、HE染色、RUT結(jié)果陽性的受試者中，HPS對(duì)應(yīng)陽性率分別為84.2%、85.7%、88.7%，提示胃H.pylori的感染者中，口腔存在高H.pylori檢出的現(xiàn)象。HPS分別與聯(lián)合檢測(cè)、HE染色、RUT相比較，靈敏度分別為84.2%、85.7%、88.7%，特異度分別為78.2%、68.7%、67.5%，準(zhǔn)確率為75.4%、75.4%、73.2%，陽性預(yù)測(cè)值為73.4%、64.5%、50.5%，陰性預(yù)測(cè)值為87.4%、87.8%、94.1%。以上三組結(jié)果均提示HPS檢測(cè)板是一種很有價(jià)值的臨床篩查H.pylori感染的方法。

其次，行胃黏膜活檢的175例中，診斷為萎縮、糜爛、胃息肉、腸上皮化生及不典型增生的數(shù)據(jù)均有著較高的H.pylori檢出率。對(duì)結(jié)果進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，萎縮、腸上皮化生及不典型增生中，HPS與HE檢測(cè)H.pylori陽性率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。有流行病學(xué)研究表明，H.pylori的高檢出率基本表現(xiàn)出與胃內(nèi)病變的一致性[10]。感染初期可無明顯的癥狀或內(nèi)鏡表現(xiàn)為輕微病變，但隨感染年限的延長可觀察到病變逐年顯著。很多學(xué)者認(rèn)為，H.pylori感染早期可能局限在口腔，之后由口腔逐漸進(jìn)展至胃部[8-9]。我們推測(cè)，H.pylori早期先感染口腔，隨吞咽動(dòng)作已有一定量的H.pylori到達(dá)胃部，此時(shí)雖然胃黏膜已產(chǎn)生早期的炎癥和損傷，但由于細(xì)菌量少、取材部位有限等原因，病理HE染色可能為陰性[23]。持續(xù)隨吞咽進(jìn)入胃內(nèi)的H.pylori、破壞的胃黏膜屏障以及組織細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，更易于H.pylori在胃黏膜的進(jìn)一步定植，進(jìn)而造成損傷不斷加劇的惡性循環(huán)。本文的研究結(jié)果中，HPS與HE、RUT比較的陽性預(yù)測(cè)值略偏低，即部分受試者檢測(cè)HE染色和RUT結(jié)果為陰性，但對(duì)應(yīng)的HPS結(jié)果為陽性，可能與上述理論一致。萎縮和腸上皮化生是由非萎縮性胃炎向胃腺癌進(jìn)展過程中重要的病變階段，根除H.pylori不但可以消除炎癥反應(yīng)，使萎縮發(fā)展減慢或停止，并有可能使部分萎縮得到逆轉(zhuǎn)[16,24-26]。因此，HPS對(duì)上述病變的篩查可能具有重要的提示意義。我們認(rèn)為，當(dāng)唾液HPS陽性，而HE為陰性時(shí)，表明H.pylori感染處于初始階段，胃黏膜可能已經(jīng)開始出現(xiàn)損傷。早期針對(duì)口腔和胃H.pylori的根除治療可能有效阻斷胃黏膜病變的進(jìn)展，預(yù)防嚴(yán)重?fù)p傷的出現(xiàn)。

最后，接受了結(jié)腸鏡檢查的受試者，發(fā)現(xiàn)息肉對(duì)應(yīng)HPS、病理HE染色的陽性率分別為69.2%、45.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中腺瘤性息肉對(duì)應(yīng)HPS、HE的陽性率為66.7%、47.4%。結(jié)果提示發(fā)現(xiàn)腸息肉以及病理提示腺瘤性息肉的受試者，HPS均有較高的H.pylori檢出率。腺瘤性息肉是結(jié)直腸癌最重要的癌前病變，近年來的研究提示，H.pylori及其毒力因子CagA可能是結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一，其機(jī)制尚未完全明確，可能與H.pylori引起血清高胃泌素水平相關(guān)[27-32]。因此，我們認(rèn)為唾液HPS檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸息肉的篩查可能具有一定的指導(dǎo)意義。如結(jié)果陽性，被檢者可考慮進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。在未來的研究中，可進(jìn)一步檢測(cè)CagA的水平，結(jié)合對(duì)被檢者的長期隨訪來驗(yàn)證HPS對(duì)結(jié)直腸癌前病變的提示價(jià)值。

口腔H.pylori普遍存在于唾液、齦溝液及牙菌斑中，常規(guī)的全身用藥對(duì)其作用甚微，尤其是菌斑微生物具有獨(dú)特的“生物膜”結(jié)構(gòu)，藥物難以到達(dá)而發(fā)揮作用[33]。H.pylori感染早期可能局限在口腔，后期隨吞咽持續(xù)進(jìn)入胃內(nèi)進(jìn)而定植[19]?？谇蛔鳛镠.pylori口-口、糞-口傳播途徑的重要環(huán)節(jié)，口腔H.pylori感染可能是H.pylori根除失敗、復(fù)發(fā)和再感染的重要原因[34-36]。多篇研究表明，常規(guī)抗H.pylori治療聯(lián)合牙周基礎(chǔ)治療、日常菌斑控制以及口腔潔治等可有效提高H.pylori的根除率[37-38]。因此，早期對(duì)口腔H.pylori感染進(jìn)行干預(yù)，可能有著至關(guān)重要的意義[39]。

總之，我們認(rèn)為，唾液HPS檢測(cè)H.pylori感染操作快速、便捷，無痛苦，無需其他設(shè)備，是一種很有價(jià)值的臨床篩查方法。對(duì)萎縮、腺瘤性息肉等病變的篩查可能具有一定的價(jià)值。但是該檢測(cè)技術(shù)已發(fā)表病例尚不多，缺乏長期的隨訪資料，因此在未來還需要大樣本隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)來進(jìn)一步證實(shí)。

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2015-03-25）

（本文編輯：張振書）

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.02.013

1 510515南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化科，廣東省胃腸疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2 510515南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院病理科；3 510515南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院惠僑科；4 510515南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院健康管理中心

程天明，E-mail：chengtm@smu.edu.cn