鄧景成 張琪 曹衛(wèi)剛 劉李娜 蔣朝華 李圣利

自體脂肪移植在面部輪廓改善與年輕化中的臨床應(yīng)用

鄧景成 張琪 曹衛(wèi)剛 劉李娜 蔣朝華 李圣利

目的 探討應(yīng)用自體脂肪顆粒移植改善面部輪廓與面部老齡化的有效性。方法 2013年1月至2014年12月，共140例年齡19～65歲面部輪廓欠佳或面部老化的患者，采用腫脹吸脂術(shù)于大腿或下腹部進行脂肪抽吸，獲取的脂肪進行過濾、純化、漂洗等處理，用16～22 G鈍頭注射針將經(jīng)處理的顆粒脂肪注射到額顳部、淚溝、頰區(qū)、鼻梁、鼻唇溝、頦部、唇部、耳垂及面部其他部位。結(jié)果 隨訪3～18個月，130例一次手術(shù)即取得滿意效果，10例行2次手術(shù)后達到滿意效果。所有患者術(shù)后均無明顯并發(fā)癥，總體滿意率為93.5%，1例出現(xiàn)術(shù)后面部局部硬結(jié)，5例術(shù)后淚溝處腫脹時間超過2個月，半年后基本恢復(fù)。所有患者術(shù)后均無蜂窩織炎或脂肪壞死發(fā)生。結(jié)論 面部自體脂肪移植是一項簡單、安全、有效的手術(shù)，能夠自然地重塑面部輪廓、恢復(fù)面部容積和改善面部老齡化，絕大多數(shù)患者對術(shù)后的外觀改善感到滿意。

自體脂肪移植 面部輪廓 年輕化

先天性的面部軟組織發(fā)育不良可導(dǎo)致面部輪廓欠佳、左右不對稱、局部凹陷明顯、外表視之精神不振，而老年性軟組織丟失除了上述表現(xiàn)之外，還可表現(xiàn)為皮膚彈性降低、厚度變薄、皮下脂肪萎縮、深層軟組織松弛下垂等[1]。傳統(tǒng)的面部除皺手術(shù)能夠改善軟組織松弛造成的皮膚下垂，但對于先天性或后天性消瘦、皮下脂肪萎縮等造成的面部凹陷沒有明顯的改善作用。自體脂肪顆粒移植重塑面部輪廓、恢復(fù)面部飽滿狀態(tài)的臨床應(yīng)用日趨盛行。該方法對于傳統(tǒng)面部除皺手術(shù)難以解決的面部凹陷和溝槽等畸形可以獲得明顯的改善效果。我們對140例面部輪廓欠佳或面部老化的患者采用自體脂肪顆粒移植，改善面部輪廓及老化，獲得良好效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2013年1月至2014年12月，共140例面部輪廓欠佳或老化的患者，其中女性138例，男性2例。年齡19～65歲，患者平均BMI為21.1。治療部位包括：前額部、顳部、眼眶凹陷、淚槽凹陷、瞼頰溝、頰中溝、頰部、顴部、鼻唇溝、鼻、頦部、唇部、耳垂及面部其他部位。其中130例經(jīng)1次治療，10例經(jīng)歷2次治療。

1.2 術(shù)前準備

常規(guī)進行心電圖、胸片及抽血化驗檢查，抽血化驗檢查包括血常規(guī)與凝血功能、肝腎功能、肝炎病毒、HIV及梅毒指標篩查，以排除患者重要器質(zhì)性疾病。鑒于面部脂肪顆粒移植手術(shù)沒有統(tǒng)一標準，術(shù)前和患者進行充分溝通以了解其要求，同時充分說明脂肪移植后的轉(zhuǎn)歸、可能存在的風(fēng)險和預(yù)期達到的手術(shù)效果，患者簽署知情同意書并拍照保留必要的影像資料。根據(jù)需要達到的理想輪廓，用劃線筆標記出患者面部需填充的部位及范圍，并按照軟組織萎縮的輕重程度標記清楚。標記完畢后，再次拍照采集影像資料，以方便術(shù)后對比。

1.3 自體脂肪制備

通常選擇下腹部或大腿前內(nèi)側(cè)作為脂肪供區(qū)。常規(guī)消毒鋪巾后，選擇隱蔽部位（臍孔內(nèi)側(cè)壁或腹股溝）作為切口。2%利多卡因局部浸潤麻醉后，11號刀片作長約0.3 cm小切口，將注水針從切口插入，手術(shù)區(qū)域腫脹麻醉 （腫脹液配方：1 000 mL生理鹽水+2%利多卡因15 mL+1∶1 000腎上腺素2 mg+5%碳酸氫鈉30 mL）。待局部皮膚變硬呈 “橘皮樣”改變、顏色發(fā)白后即可開始吸脂，通常用3 mm鈍頭抽脂管、負壓控制在50 KPa以下進行抽吸，連接Body-jet水動力脂肪過濾純化罐收集脂肪，按照估計所需量的兩倍獲取脂肪后，用負壓管吸除純化罐中下層液體，50 mL螺紋注射器抽取脂肪顆粒，轉(zhuǎn)移到20 mL注射器，1 500 r/min離心3 min，去除下層液體及上層油脂，將中層脂肪顆粒轉(zhuǎn)移至1 mL螺紋注射器中。若受區(qū)脂肪需要量較小，可直接采用10 mL螺紋注射器連接2.5 mm鈍頭吸脂針，回抽針芯1～2 cm，形成低負壓，進行緩慢、均勻的抽吸。獲取脂肪后，采用等量生理鹽水沖洗后靜置30 min，去除下層液體后將脂肪顆粒轉(zhuǎn)移到1 mL螺紋注射器備用。

1.4 自體脂肪注射

患者面部行常規(guī)消毒鋪巾，脂肪移植注射入口一般選擇在比較隱蔽的發(fā)際內(nèi)、眉部、耳垂后、口角等部位，面部暴露部位需作入口時針尖穿刺順皮紋方向進行，這樣術(shù)后一般無需縫合也不留瘢痕。進針點用1%利多卡因局麻后，用16號針尖于標記穿刺點作一穿刺孔，將備好脂肪的1 mL螺紋注射器連接注射脂肪專用的16～22 G鈍性針頭，按照先進針然后從遠到近、邊退出邊注射、緩慢注射的原則，進行多點、少量、多層次、多隧道的交叉注射，以利于注射的脂肪均勻分布于整個受區(qū),并與周圍組織自然整合。每個點的注射量控制在0.05 mL以下，1 mL脂肪顆粒注射隧道長度可達15～20 cm。受區(qū)達局部充盈飽滿或輕度膨隆狀即為理想的注射量，由于術(shù)后部分脂肪會吸收，因此整體的填充量一般需矯枉過正20%～30%。注射過程中應(yīng)遵守微創(chuàng)原則，切忌采用暴力，進針時遇到阻力，可以適當改變針頭行進方向，以避免傷及局部神經(jīng)、血管或其他重要組織結(jié)構(gòu)（表1）。

表1 面部各部位注射量Table 1 The injective volume of the recipient areas

1.5 術(shù)后處理

注射完成后，一般進針點無需縫合，如因較多注射造成某些進針點傷口較大則可用6-0尼龍線縫合1針，進針點涂抹金霉素眼膏。為預(yù)防皮下積血、積液及血腫等產(chǎn)生，供脂區(qū)應(yīng)用彈力腹帶或穿緊身衣褲加壓1個月。術(shù)后口服抗生素3 d。受區(qū)一般不包扎，并避免局部受壓，減少局部肌肉活動，囑患者術(shù)后早期避免大笑等表情動作，必要時加用肉毒素注射，以免因脂肪移位影響塑形效果。術(shù)后7 d拆線，術(shù)后1、3、6、12個月來院復(fù)診，評估手術(shù)效果并再次采集影像資料。

2 結(jié)果

本組患者術(shù)后隨訪3～18個月，平均隨訪6個月，均無脂肪感染、液化、囊腫形成或其他嚴重并發(fā)癥。130例（637個部位）患者經(jīng)1次手術(shù)便得到明顯改善，充填區(qū)域脂肪充盈飽滿，面部輪廓弧度自然，表面皮膚緊致有彈性，皺紋明顯變淺，皮膚色素明顯減輕，臉型更加豐滿、圓潤，視覺上更加年輕化，改善明顯。10例（40個部位）患者行首次手術(shù)后由于主觀上仍希望得到進一步改善，或隨訪時發(fā)現(xiàn)移植區(qū)域脂肪輕度萎縮等原因，6～8個月后再次行2次填充手術(shù)，最終達到滿意效果。脂肪存活率達60%～ 85%。1例患者術(shù)后6個月隨訪時，右顳部觸及黃豆大小硬結(jié)，不影響外形未作處理。5名患者術(shù)后淚溝處腫脹時間超過2個月，半年后基本恢復(fù)。術(shù)后患者主觀滿意率達93.6%（131/140）（圖1）。

圖1 典型病例Fig.1 Typical case

3 討論

東方民族自古就有“天庭飽滿，地閣方圓”的審美觀，普遍認為面部輪廓圓潤、豐滿是美麗、福氣的象征。面部容積流失是面部輪廓欠佳或面部老化的主要原因，Glasgold等[2]提出面部在光線照射下呈現(xiàn)以高亮區(qū)為主是面部外形飽滿、富有活力的表現(xiàn)，而面部呈現(xiàn)大范圍陰影是面部凹陷、老化的表現(xiàn)，面部陰影形成主要是面部容積丟失所造成，因此容積恢復(fù)是面部臉型改善與容貌年輕化須首先考慮的問題。大多數(shù)患者面部存在的問題可分為4類：①皮膚表面老化與分解；②組織下垂，皮膚松弛，皺紋形成；③先天或后天皮下組織萎縮，面部凹陷；④其他問題，如鼻梁低平、頦部后縮、唇部欠飽滿等。對于第1類情況可加強皮膚護理予以解決，而第2類情況過去多采用面、頸部、額部及眼瞼的除皺手術(shù)，針對第3、4種情況過去沒有較好的治療方案，現(xiàn)在可通過面部填充術(shù)解決。

應(yīng)當注意的是，大多數(shù)患者面部主要的問題是額顳部凹陷、眉弓高聳、顴骨凸出、鼻梁低平、頦部后縮、中面部平坦、缺乏立體感等，原因多是由于消瘦或先天性軟組織、骨骼發(fā)育不良等造成的，老化現(xiàn)象可不明顯。因此，對于年輕患者行面部自體脂肪移植的主要目標在于恢復(fù)面部容積、重塑面部的立體感，改善面部輪廓，使之更加圓潤、豐滿、富有活力；而老年性容積流失與年輕者極度消瘦致容積減少不同。Donofrio[3]提出的“脂肪再平衡術(shù)”認為老年性容積流失是不均衡性的減少，并由此造成凹凸不平的表面，表現(xiàn)為淚槽、鼻唇溝、口下頜溝凹陷、皮膚松弛、溝槽及皺紋等問題，主要原因是隨著年齡增大，面部脂肪組織量不斷減少、深層軟組織結(jié)構(gòu)松弛下垂、肌肉及其附著區(qū)結(jié)構(gòu)進行性萎縮。因此，對于中老年患者，主要目標除恢復(fù)面部容積外，還應(yīng)消除面部的溝槽、恢復(fù)皮膚的緊致，淡化面部皺紋等，使之年輕化。

本組共140例，平均年齡為32.2歲，其中鼻部、頦部、唇部和耳垂等4個部位填充的患者平均年齡最小，淚溝和鼻唇溝填充患者平均年齡最大，這也符合年輕人追求臉部輪廓改善、中老年人追求面部老化改善的特點。額顳部、顴部、頰部等部位填充數(shù)量最多，且在各個年齡層都占有很大的比例，說明無論是年輕人或是中老年，面部容積的恢復(fù)都是最主要的目標。不過需要注意的是，隨著城市工作壓力的增大及生活節(jié)奏的加快，面部容積丟失有年齡下降的趨勢，這一點在中年女性表現(xiàn)得尤為明顯，本組中許多女性30歲開始便出現(xiàn)淚溝與鼻唇溝加深。應(yīng)當說，面部自體脂肪移植術(shù)的對象也逐漸趨向于年輕化，我們的理念也應(yīng)從以改善面部老化為主，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐曰謴?fù)面部容積、重塑面部輪廓為主流。

相比于非自體組織的填充物，脂肪作為自體組織具有完全的生物相容性，在大多數(shù)患者中可獲得充足的數(shù)量，移植脂肪能夠自然地整合到受區(qū)并可長久存活，從而達到長久維持年輕化外觀的目標[4]。因此，現(xiàn)在普遍認為自體脂肪是最理想的軟組織填充材料，該技術(shù)也被認為是整形外科界幾十年來最重要的治療進展之一[5]。1983年，Neuber[6]首先報道采用自體脂肪移植糾正面部軟組織缺損，重塑面部美學(xué)的方法。得益于現(xiàn)代脂肪抽吸技術(shù)的發(fā)展，Coleman[7]提出全新的脂肪移植技術(shù)，以“結(jié)構(gòu)脂肪移植”的概念被廣泛報道，從而更加有利于脂肪組織的再血管化，此法稱為Coleman技術(shù)。近年來，自體脂肪移植在頜面和顱頜面的應(yīng)用相繼見于報道，主要有：局部組織萎縮、創(chuàng)傷后組織丟失、腫瘤切除術(shù)、先天性顱面畸形和燒傷以及顏面不對稱 （例如Romberg征，硬皮?。┑萚8-9]。研究表明，人脂肪組織中蘊含豐富的脂肪干細胞，具有分泌血管生成因子和抗凋亡因子的功能，并能夠分化為軟骨細胞、肌細胞、成骨細胞和神經(jīng)祖細胞等[10-11]，脂肪干細胞向脂肪細胞分化則更加自然合理，考慮到大部分的面部容積損失的成分為脂肪組織，故采用自體脂肪作為移植填充物是最符合生理需求的。

自體脂肪移植術(shù)目前還存在一些缺點，相較于其他填充物，自體脂肪移植術(shù)手術(shù)時間更長，術(shù)后水腫可能會更加嚴重，恢復(fù)時間更長。為減少供區(qū)并發(fā)癥及促進術(shù)后恢復(fù)，通常需要患者穿戴彈力衣褲1～ 3個月，會給患者生活帶來不便。脂肪移植后部分會吸收，導(dǎo)致容積減少，故脂肪移植可能需要多次手術(shù)方能達到滿意效果。此外，移植脂肪可能發(fā)生壞死、液化，形成結(jié)節(jié)、硬塊等，是的術(shù)后療效存在一定的不確定性。

通過特定的脂肪獲取方法、術(shù)中脂肪純化技術(shù)的改進以及注射方法的改進，以減少顆粒脂肪在采集、制備、植入過程中的損傷，可以改善脂肪顆粒移植到受區(qū)后的存活率。具體的方法有：①采用非損傷的鈍頭吸脂管低壓吸脂。研究表明，70～80 KPa負壓下獲取的脂肪90%的細胞被損傷，而在26～40 KPa負壓下獲取的脂肪僅有10%的細胞被損傷[12]。因此，我們在獲取脂肪的過程中，吸脂機嚴格控制壓力在50 KPa以下，而采用注射器獲取脂肪時，針栓拉出約為1～2 mL，此時負壓為31～48 KPa，這樣能夠盡量保持脂肪顆粒的活性；②提純脂肪的方法有多種，關(guān)于離心法的使用仍存爭議，Coleman技術(shù)主張采用3 000 r/min、3 min的方法離心，認為可保持脂肪干細胞的活性，而Xie等[13]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，離心可造成顆粒脂肪損傷，影響成活率。我們在獲取脂肪時采用Body-jet水動力脂肪過濾純化罐，通過獨特的脂肪回收過濾系統(tǒng)回收脂肪，能夠最大程度避免脂肪損傷，并將大塊的脂肪纖維及油層過濾，剩余的脂肪均為細膩的脂肪顆粒，幾乎不含油層，術(shù)后脂肪顆粒存活良好，同時脂肪獲取過程全程密閉，這樣大大降低了術(shù)后感染的發(fā)生；③添加生長因子。目前同樣存在爭議，脂肪顆粒的生長受到所處微環(huán)境的多種生長因子的調(diào)控，研究表明，IL-8、VEGF、bFGF、HGF和Ang-1等能改善脂肪移植后的血供，促進新生血管形成，有利于移植后脂肪組織的存活。但相關(guān)研究主要集中在動物實驗方面，組織微環(huán)境依賴于多個生長因子的相互作用，臨床上單一應(yīng)用某種生長因子的效果并不理想[14]。富血小板血漿（PRP）含有多種生長因子，包括 PDGF、VEGF、TGF-β、FGF等[15]，李峰等[16]認為PRP能夠提高移植脂肪的成活體積及組織學(xué)質(zhì)量，可能與富血小板血漿能夠促進移植組織的血管新生及促進脂肪干細胞的增殖和成脂分化密切相關(guān)。而Smith等[17]研究表明，添加生長因子后并不能顯著提高移植脂肪的存活率。我們在臨床操作中并不添加任何生長因子，同樣可獲取滿意的脂肪存活率（60%～85%）。

脂肪填充的部位是因人而異的，填充部位的設(shè)計需要從多角度觀察臉部形態(tài)后方能確定，任何非自體填充物能夠?qū)崿F(xiàn)的部位都同樣適合用脂肪填充。面部常見的填充部位有額部、顳部、眉弓、眉間、上眼瞼、下眼瞼、頰部、淚槽、嘴唇、口周、鼻唇溝、下頜、頦部等。填充的層次相對固定，額顳部與眉間區(qū)經(jīng)發(fā)際小切口行脂肪注射，額部注射于額肌內(nèi)及皮下兩個層次，顳部填充層次位于顳淺筋膜淺層和深層，顴部、面頰部經(jīng)多點交叉注射，將脂肪填充于骨膜上、表情肌內(nèi)到皮下組織層等各個層次。在淚槽部位，主要填充于深層的骨膜表面。局部皮膚皺紋較多時也可以用22 G的細針在皮下組織層平鋪一層薄薄的細脂肪顆粒，在改善皮膚質(zhì)地的同時可以避免較粗注射針注射后引起的局部包塊及不平。在較深的鼻唇溝及眉間川字紋等部位進行填充時，除了采用常規(guī)的鈍針進行皮下層、肌層等多層次注射填充外，也可采用較細的銳針在真皮層內(nèi)進行顆粒脂肪注射以增強療效。

獲取脂肪以及注射脂肪的過程均應(yīng)選擇專用的脂肪抽吸管和注射針。和其他的皮內(nèi)注射不同的是，脂肪移植對技術(shù)要求更高，由于在注射中不能完全避免進入小血管，故脂肪注射時必須遵循相關(guān)的基本原則，以最大限度降低術(shù)后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。目前達成共識的原則是鈍針、多點、微量注射，禁忌在某一點持續(xù)注入較多脂肪，采用邊退針邊注入脂肪的方法。面部注射時采用1 mL注射器可以精準控制每點注射量，這樣可最大程度減少脂肪進入血管的可能性，以及萬一進入血管也可因進入量微小而不至于形成大量的返流入眼致盲，或入顱內(nèi)引起偏癱甚至死亡等嚴重并發(fā)癥。目前脂肪注射多選用面部專用的鈍性注射針，臨床常用型號為16～22 G（外徑0.7～1.6 mm），嚴禁采用尖銳的針頭，以防脂肪顆粒大量進入血管造成脂肪栓塞、組織梗死、失明等嚴重并發(fā)癥。對于獲取脂肪的部位目前沒有統(tǒng)一標準，主要取決于患者的要求及醫(yī)生的操作習(xí)慣。研究表明，同一個體不同部位獲取脂肪活性無明顯差異，通常選用下腹部及大腿前內(nèi)側(cè)等方便獲取的部位。對于體型消瘦的患者，可選擇多部位多次獲取，但強調(diào)獲取脂肪的過程應(yīng)更加微創(chuàng)化。術(shù)前醫(yī)患雙方達成共識的取脂區(qū)域及填充區(qū)域均應(yīng)劃線標記，并拍照保留影響資料，避免引發(fā)術(shù)后不必要的爭議。

自體脂肪移植術(shù)后，移植脂肪會有部分吸收。因此，多建議注射時矯枉過正20%～30%。至術(shù)后第4～ 6個月時，移植脂肪基本存活穩(wěn)定，雖然外觀可能還會有細微改變，但此時的外觀可看作是術(shù)后最終效果。因此，若患者有需求行二次填充手術(shù)，至少應(yīng)與前次手術(shù)間隔4～6個月。應(yīng)當注意的是，由于面部本身容積的原因，單次脂肪注射量是有限的，某些皮下組織嚴重萎縮的病例一次脂肪填充通常不能完全改善面部凹陷，常需行二次脂肪填充術(shù)，術(shù)前和患者要有明確的溝通和說明。若首次脂肪填充術(shù)后脂肪部分成活后，局部條件改善、容積增加，通常二次手術(shù)的療效會優(yōu)于首次。

面部自體脂肪移植大部分的并發(fā)癥都是很輕微的，術(shù)后早期（1～7 d）可能發(fā)生水腫、瘀青、小的血腫等。嚴格遵循無菌操作原則，面部脂肪注射后發(fā)生感染的概率是極低的，面部通常血運豐富，只要注意細小顆粒脂肪均勻注射，術(shù)后發(fā)生脂肪壞死、結(jié)節(jié)、囊腫、鈣化的可能也是較低的。療效欠佳主要是因為注射量過多或不足等。注射不足或術(shù)后出現(xiàn)不對稱，可行再次注射補充糾正；注射過量則可通過激光溶脂等將多余脂肪去除。脂肪移植的嚴重并發(fā)癥包括感染、栓塞、組織壞死、失明等。臨床實踐表明，采用鈍頭吸管進行脂肪移植造成脂肪栓塞的案例是非常罕見的，但若采用尖銳的針頭注射，脂肪栓塞及其相關(guān)的并發(fā)癥，如失明、組織梗死等發(fā)生的概率將大幅增加。脂肪注射并發(fā)癥一旦出現(xiàn)，處理起來相當棘手，重者危及生命。因此，必須嚴格按照規(guī)范化的操作程序進行手術(shù)，同時選用適宜的手術(shù)儀器，方能最大程度避免并發(fā)癥。

總之，針對面部容積缺失、輪廓欠佳、軟組織下垂明顯的患者，自體脂肪顆粒移植已成為一種安全、有效的手術(shù)方法，術(shù)后面部皮膚手感自然，組織相容性好，既能避免傳統(tǒng)面部除皺術(shù)造成的較大創(chuàng)傷，還可同時改善供區(qū)的形態(tài)。隨著脂肪干細胞研究的深入，自體脂肪顆粒移植將更廣泛地應(yīng)用于臨床。

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Clinical Application of Autologous Fat Grafting for Facial Contour Improvement and Facial Rejuvenation

DENG Jingcheng,ZHANG Qi,CAO Weigang,LIU Lina,JIANG Zhaohua,LI Shengli.Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:CAO Weigang(E-mail:wgcao@sina.com).

Objective To evaluate the clinical effects of autologous fat grafting for facial contour improvement and facial rejuvenation.Methods From January 2013 to December 2014,140 cases aged 19 to 65 years with poor facial contour or aging face were treated by autologous fat grafting.After purification,washing and decanting,autologous fat harvested by liposuction from lower abdomen or thigh was injected into the recipient areas of face and neck,including fronto-temporal region,tear trough,malar and cheek areas,nose,nasolabial fold,chin,lip,earlobe and the other areas of face.Results All cases were followed up for 3 to 18 months,130 cases gained satisfactory clinical results by injecting for once and the other 10 cases acquired satisfactory clinical results with second injections.Except for 1 case of induration in the right temporal region and 5 cases of longer-lasting swelling over 2 months in naso-jugal creases,there were no obvious complications such as infection,fat necrosis and fibrosis.The satisfactory rate was 93.6%in total.Conclusion Autologous fat transfer is a simple,safe and quite effective method for facial contour improvement and facial rejuvenation,which can remodel facial appearance,recover facial volume and promote facial rejuvenation naturally.Most of the patients were satisfied with the soft, natural appearance of the face.

Autologous fat grafting; Facial contour; Facial rejuvenation

R622+.9

A

1673－0364（2015）06－0365－05

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.06.005

2015年10月11日；

2015年11月8日）

200011 上海市 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

曹衛(wèi)剛（E-mail：wgcao@sina.com）。

注：鄧景成、張琪為共同第一作者。