郭偉，高明松，李陽，譚燚，龔艷琳，陳馨

（湖北省武漢市第一醫(yī)院1.內(nèi)分泌科，2.檢驗(yàn)科，湖北 武漢 430022）

不同糖耐量狀態(tài)下非酒精性脂肪肝病患者血清Nesfatin-1水平的比較及相關(guān)因素的研究

郭偉1，高明松1，李陽1，譚燚1，龔艷琳1，陳馨2

（湖北省武漢市第一醫(yī)院1.內(nèi)分泌科，2.檢驗(yàn)科，湖北 武漢 430022）

目的研究不同糖耐量狀態(tài)下非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）患者血清Nesfatin-1水平及對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行分析。方法選取NAFLD患者126例，按照口服葡萄糖耐量（OGTT）結(jié)果分為糖耐量正常組（NGT組）、糖耐量減低組（IGT組）及2型糖尿病組（T2DM組）。比較各組空腹?fàn)顟B(tài)下Nesfatin-1、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FBG）、空腹血漿胰島素（FIN）、HbA1C、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HOMA-IR等指標(biāo)變化。結(jié)果NAFLD患者從NGT到IGT，再到T2DM，血清Nesfatin-1水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Nesfatin-1與BMI呈負(fù)相關(guān)，TG是Nesfatin-1的獨(dú)立影響因素（β=-0.328，P＜0.05）。結(jié)論NAFLD患者在不同糖耐量狀態(tài)下，血清Nesfatin-1和糖脂代謝均密切相關(guān)，Nesfatin-1可能在NAFLD患者從NGT發(fā)展成為T2DM的過程中具有重要的作用。

非酒精性脂肪肝病；2型糖尿病；Nesfatin-1

隨著人們生活水平的不斷提高，糖耐量減低（abnormal glucose tolerance，IGT）、2型糖尿?。╰ype diabetes mellitus，T2DM）、非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)。胰島素抵抗是肥胖、NAFLD、2型糖尿病的共同病理生理基礎(chǔ)[1-3]。而肥胖、胰島素抵抗及

血脂紊亂均與攝食及能量消耗密切相關(guān)。Nesfatin-1是近幾年新發(fā)現(xiàn)的一種胃腸調(diào)節(jié)肽，可調(diào)節(jié)胰島素的分泌和肝糖合成[4]，具有抑制攝食、調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂、胰島素依賴性的降糖作用，與IGT及T2DM有著重要的聯(lián)系[5]，但是不同糖耐量狀態(tài)下NAFLD患者血清Nesfatin-1水平及其相關(guān)因素的研究未見報(bào)道。本研究比較不同糖耐量狀態(tài)下NAFLD患者血清Nesfatin-1水平，觀察其與糖脂代謝的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2011年5月-2013年8月在武漢市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診的NAFLD患者126例。選擇標(biāo)準(zhǔn)：年齡30～75歲，均符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)《非酒精性脂肪性肝病診療指南（修訂版）》的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥以及一些與胰島素抵抗相關(guān)的綜合征（脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征）等可導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況；過量酒精攝入者（飲酒量折合乙醇量：男性每周＞140 g，女性＞70 g）；心、肝、腎等主要器官及系統(tǒng)嚴(yán)重受損或功能障礙患者；高血壓、循環(huán)、呼吸、血液系統(tǒng)等內(nèi)科基礎(chǔ)疾病患者；妊娠期、哺乳期婦女；精神病患者。所有患者均行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose toterance test，OGTT）按照2010年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中IGT及T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，將126例患者分為糖耐量正常組（NGT組）、糖耐量減低組（IGT組）及2型糖尿病組（T2DM組）。各組資料見表1。所有患者均為初次確診，未接受任何治療措施，包括飲食、運(yùn)動(dòng)及藥物治療。所有患者均簽署知情同意書。3組患者年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2研究方法

測(cè)量所有患者的身高、體重等，計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI）；所有患者均隔夜空腹12 h，清晨靜脈采血5 ml，用于測(cè)空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、空腹血漿胰島素（fasting insulin，F(xiàn)IN）、HbA1C、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Nesfatin-1。FBG測(cè)定采用氧化酶法（試劑盒購自上海科華生物工程股份有限公司）。TG、TC、LDL-C、HDL-C采用酶比色法（TG、TC試劑盒購自寧波瑞源生物科技有限公司，LDL-C、HDL-C試劑盒購自積水醫(yī)療株式會(huì)社）。FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C采用美國(guó)貝克曼公司的AU2700生化分析儀進(jìn)行檢查。HbA1C采用高效液相色譜法，由美國(guó)伯樂公司的D10糖化血紅蛋白分析儀進(jìn)行檢查。FIN測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光法（試劑盒購自德國(guó)羅氏診斷有限公司），采用美國(guó)羅氏公司C601電化學(xué)發(fā)光分析儀進(jìn)行檢查。Nesfatin-1采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）測(cè)定（試劑盒購自美國(guó)Phoenix Pharmaceuticals公司）。胰島素抵抗的評(píng)估采用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=FBG×FIN/22.5。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性用Pearson相關(guān)分析，多元逐步回歸分析Nesfatin-1的獨(dú)立影響因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.13組生化指標(biāo)及Nesfatin-1水平的比較

NGT組、IGT組、T2DM組生化指標(biāo)見表1。

NAFLD患者從NGT到IGT，再到T2DM，血清Nesfatin-1水平逐漸升高。

表1 不同糖耐量狀態(tài)下Nesfatin-1水平及相關(guān)生化指標(biāo)的比較（±s）

表1 不同糖耐量狀態(tài)下Nesfatin-1水平及相關(guān)生化指標(biāo)的比較（±s）

注：1）與IGT組比較，P＜0.05；2）與NGT組比較，P＜0.05

組別例數(shù)/（男/女）年齡/歲BMI/（kg/m2）FBG/（mmol/L）FIN/（μIU/L）HbA1C/% NGT組42（25/17）53.4±7.329.55±1.711）4.87±0.511）19.07±3.455.19±0.441）IGT組45（27/18）54.5±6.927.74±2.052）5.89±0.572）19.26±1.946.17±0.512）T2DM組39（23/16）52.9±7.626.56±2.101）2）8.33±0.761）2）20.03±2.457.24±0.641）2）組別HOMA-IRTG/（mmol/L）TC/（mmol/L）LDL-C/（mmol/L）HDL-C/（mmol/L）Nesfatin-1/（ng/ml）NGT組4.70±1.061）2.02±0.681）4.57±1.161）2.98±0.722.10±0.741.16±0.211）IGT組6.76±1.252）3.01±0.702）5.30±1.092）2.96±0.641.91±0.831.46±0.252）T2DM組7.85±1.591）2）3.56±1.211）2）5.98±1.231）2）3.05±0.601.83±0.601.64±0.171）2）

2.2Nesfatin-1水平與生化指標(biāo)的相關(guān)性分析

采用Pearson相關(guān)分析顯示，Nesfatin-1與BMI呈負(fù)相關(guān)，見表2。采用多元逐步回歸分析，以N esfatin-1為應(yīng)變量，以BMI、HbA1C、TG、TC、FBG、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR為自變量建立回歸模型，進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果提示，TG是Nesfatin-1的獨(dú)立影響因素（β=-0.328，P＜0.05）。

表2 Nesfatin-1與觀測(cè)指標(biāo)的相關(guān)分析

3 討論

NAFLD是肝細(xì)胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征，它的范疇從單純的脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎、纖維化和肝癌，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。目前，認(rèn)為啟動(dòng)因素是胰島素抵抗、游離脂肪酸增加引起的糖脂代謝紊亂，在該基礎(chǔ)上發(fā)生氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，造成肝細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)。近幾年來，NAFLD在我國(guó)的患病率日益增加，臨床治療的側(cè)重點(diǎn)在于阻止疾病的進(jìn)展，祛除引起代謝綜合征的危險(xiǎn)因素，如肥胖、胰島素抵抗及血脂紊亂等，而肥胖、胰島素抵抗及血脂紊亂均與攝食及能量消耗密切相關(guān)。

Nesfatin-1于2006年首次發(fā)現(xiàn)，是近年新發(fā)現(xiàn)的一種由82個(gè)氨基酸構(gòu)成的攝食調(diào)節(jié)肽，廣泛分布于外周脂肪組織、心肌、胃、胰腺、小腸和睪丸等部位[8]，與能量代謝關(guān)系密切。本研究中，NAFLD患者從NGT到IGT，再到T2DM，血清Nesfatin-1水平逐漸升高。ZHANG等也通過對(duì)初診T2DM及IGT患者進(jìn)行觀察后提出，早期DM患者Nesfatin-1水平較正常人顯著升高[9]，蘇靜等[10]的報(bào)道也發(fā)現(xiàn)，初診T2DM患者血清Nesfatin-1水平較糖調(diào)節(jié)受損（IGR）和NGT者明顯升高，原因可能是T2DM初期胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，組織合成和分泌Nesfatin-1增加并伴隨高胰島素共同釋放入血所致，是機(jī)體對(duì)葡萄糖代謝紊亂發(fā)揮的一種代償性保護(hù)作用。新近研究也證實(shí)，Nesfatin-1在糖脂代謝紊亂早期，可能通過促進(jìn)胰島素的分泌進(jìn)而改善糖代謝紊亂，提示Nesfatin-1與胰島素的生物學(xué)作用密切相關(guān)。但是，LI等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，空腹Nesfatin-1水平在T2DM患者中較正常及T1DM患者顯著降低[11]。許麗萍等在2012年亦報(bào)道，Nesfatin-1水平在肥胖的T2DM患者中顯著降低[12]。結(jié)合Nesfatin-1對(duì)攝食及能量平衡的調(diào)節(jié)作用及本研究結(jié)果，筆者分析，Nesfatin-1可能參與NAFLD患者早期血糖代謝穩(wěn)態(tài)的維持，并代償性升高；當(dāng)病程逐漸延長(zhǎng)，病情加重時(shí)，機(jī)體內(nèi)平衡被打破，呈失代償狀態(tài)，Nesfatin-1水平反而下降。本研究結(jié)果顯示，Nesfatin-1與BMI呈負(fù)相關(guān)。對(duì)于Nesfatin-1與BMI的相關(guān)性，目前存在兩種相反觀點(diǎn)，一部分實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Nesfatin-1與BMI呈負(fù)相關(guān)[13-14]，而另一些則證實(shí)其有正相關(guān)存在[15]。因此有學(xué)者認(rèn)為，Nesfatin-1可能對(duì)機(jī)體能量代謝有差異性調(diào)節(jié)作用，在超重和（或）肥胖個(gè)體中其作用更為明顯。此外，實(shí)驗(yàn)誤差及不同研究選取對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)不同，也可能造成結(jié)論相異。結(jié)合本研究結(jié)果來看，選取對(duì)象為初次診斷為NAFLD合并不同糖耐量的患者，由于選取對(duì)象樣本數(shù)相對(duì)較少，也可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏移。

本研究結(jié)果顯示，血清Nesfatin-1水平與NAFLD的糖脂代謝紊亂有密切關(guān)系，為NAFLD合并T2DM的發(fā)病機(jī)制及治療研究提供一個(gè)新的思路和靶點(diǎn)。但Nesfatin-1在NAFLD患者葡萄糖代謝紊亂的發(fā)病過程中的具體機(jī)制，如Nesfatin-1在胰島素信號(hào)通路中的作用及與其他脂肪細(xì)胞因子的相互影響等尚需要更深入的研究。

[1]李婕一,劉真真,鄭麗麗.非酒精性脂肪性肝炎的炎性反應(yīng)觸發(fā)機(jī)制探討[J].疑難病雜志,2013,6(12):478-480.

[2]MIRZA MS.Obesity,visceral fat,and NAFLD:Querying the role of adipokines in the progression of nonalcoholic fatty liver disease [J].ISRN Gastroenterology,2011,8(28):592-599.

[3]楊偉,李耘,馮明.老年2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝患者胰島素抵抗與血清抵抗素關(guān)系[J].疑難病雜志,2013,4(12):308-309.

[4]YANG M,ZHANG Z,WANG C,et al.Nesfatin-1 action in the brainincreaseinsulinsensitivitythroughAkt/AMPK/TORC2 pathway in diet-induced insulin resistance[J].Diabetes,2012,61 (8):1959-1968.

[5]SU Y,ZHANG J,TANG Y,et al.The novel function of nes-

fatin-1:anti-hyperglycemia[J].Biochem Biophys Res Commum, 2010,391(1):1039-1042.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)[J].中華肝臟病雜志,2010,18(3):163-166.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010年版）[J].中國(guó)糖尿病雜志,2012,20(1):S1-S5.

[8]GOEBEL-STENGEL M,WANG L,STENGEL A,et al.Localization of nesfatin-1 neurons in the mouse brain and functional implication[J].Brain Res,2011,1396(17):20-34.

[9]ZHANG Z,LI L,YANG M,et al.Increased plasma levels of nesfatin-1 in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2012,120(2):91-95.

[10]蘇靜,葉菲,李志勇,等.糖調(diào)節(jié)受損和2型糖尿病患者血漿nesfatin-1水平的變化[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2012,28(1):26-28.

[11]LI QC,WANG HY,CHEN X,et al.Fasting plasma levels of nesfatin-1 in patients with type 1 and type 2 diabetes and the nutrient-related fluctuation of nesfatin-1 level in normal humans[J]. Regul Pept,2010,159(1/2/3):72-77.

[12]許麗萍,成興波,魯燕,等.血清Nesfatin-l水平與肥胖和2型糖尿病的相關(guān)性研究[J].中國(guó)糖尿病雜志,2012,20(5):329-331.

[13]OQISO K,ASAKAWA A,AMITANI H,et al.Plasma nesfatin-1 concentrations inrestricting-type anorexia nervosa[J]. Peptides,2011,32(1):150-153.

[14]RAMANJANEYA M,CHEN J,BROWN JE,et al.Identification of nesfatin-1 in human and murine adipose tissue:a novel depot-specific adipokine with increased levels in obesity[J].Endocrinology,2010,151(7):3169-3180.

[15]TSUCHIYA T,SHIMIZU H,YAMADA M,et al.Fasting concentrations of nesfatin-1 are negatively correlated with body mass index in non-obese males[J].Clin Endocrinol(Oxf),2010, 73(4):484-490.

（張蕾 編輯）

Serum Nesfatin-1 level and related factors in different glucose tolerance individuals with nonalcoholic fatty liver disease

Wei GUO1,Ming－song GAO1,Yang LI1,Yi TAN1,Yan－lin GONG1,Xin CHEN2
(1.Department of Endocrinology,2.Department of Clinical Laboratory,the First Hospital of Wuhan,Wuhan,Hubei 430022,P.R.China)

【Objective】To observe the level of serum Nesfatin－1 and the related factors in patients of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)with different glucose tolerance.【Methods】A total of 126 patients with NAFLD were divided into three groups:normal glucose tolerance(NGT)group,abnormal glucose tolerance (IGT)group and type 2 diabetes mellitus(T2DM)group.They were all selected to measure Nesfatin－1,BMI, FBG,fasting plasma insulin level(FIN),HbA1C,TC,TG,LDL－C,HDL－C and HOMA－IR.【Results】During the course of nonalcoholic fatty liver disease,the level of serum Nesfatin－1 gradually increased from NGT, IGT to T2DM,the differences were statistically significant(P＜0.05).Nesfatin－1 was negatively correlated with BMI.TG level was an independent relevant factor of Nesfatin－1(β=－0.328,P＜0.05).【Conclusions】In the condition of different glucose tolerance with NAFLD,serum Nesfatin－1 is closely related with glucolipid metabolism.Nesfatin－1 might play an important role in the occurrence and development of T2DM with nonalcoholic fatty liver disease.

nonalcoholic fatty liver disease;type 2 diabetes mellitus;Nesfatin－1

R575.5

B

1005-8982（2015）24-0045-04

2015-03-20

高明松，E-mail：gwity@163.com，Tel：027-85332130