侯麗紅，呂克重

（遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院1.手術(shù)室，2.麻醉科，遼寧 錦州 121000）

不同性別對(duì)腹部手術(shù)全身麻醉患者單次靜脈注射丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)影響研究

侯麗紅1，呂克重2

（遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院1.手術(shù)室，2.麻醉科，遼寧 錦州 121000）

目的探討不同性別對(duì)腹部手術(shù)全身麻醉患者單次靜脈注射丙泊酚的藥動(dòng)學(xué)影響。方法選擇2012年5月-2013年5月來該院就診并實(shí)施腹部全身麻醉手術(shù)患者36例，按照不同性別將其分為男性組和女性組，每組各18例。兩組患者均采用靜吸復(fù)合麻醉，分別于注射丙泊酚后的1、2、3、4、5、10、15、30、45、60、90、120、150、180、240、360和720 min時(shí)抽取3 ml靜脈血，血漿丙泊酚濃度使用高效液相色譜-熒光檢測(cè)法測(cè)定，并以上述時(shí)間點(diǎn)為時(shí)間軸繪制血藥濃度-時(shí)間曲線，分別計(jì)算兩組患者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果兩組患者血藥濃度均快速下降，但女性組腹部手術(shù)全身麻醉患者在10 min以內(nèi)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度均顯著低于男性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。10 min以后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)兩組患者的血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；女性組中央式分布容積（Vc）和清除率（CL）顯著高于男性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者的其他藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論對(duì)全麻患者靜脈注射丙泊酚后，女性患者在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集的血藥濃度均低于男性患者，中央式分布容積（Vc）和清除率（CL）女性患者顯著高于男性，表明不同性別對(duì)腹部手術(shù)全麻病人單次靜脈注射丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)有明顯的影響。

性別；丙泊酚；藥代動(dòng)力學(xué)

丙泊酚是目前麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持中常見的靜脈全身麻醉藥物，因其起效迅速、患者蘇醒完全而迅速，并且在持續(xù)輸注后無蓄積現(xiàn)象，另外丙泊酚也常以鎮(zhèn)靜劑的方式廣泛用于手術(shù)后以及重癥加強(qiáng)護(hù)理病房患者[1]。已有研究表明，患者的種族、年齡、肥胖等因素都可影響丙泊酚藥動(dòng)學(xué)特征[2-3]。近年來，因分子生物學(xué)及生物化學(xué)的快速發(fā)展，以及有更先進(jìn)的設(shè)備對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)多方面的研究，現(xiàn)已有研究表明，藥物的藥動(dòng)學(xué)是影響藥物的毒理學(xué)和藥效學(xué)的重要因素，而不同性別對(duì)許多藥物的動(dòng)力學(xué)有著一定的影響作用[4]，因此，在臨床使用藥物的過程中，為了能夠提高藥物的有效性和安全性因充分重視性別差異。本研究旨在觀察不同性別對(duì)腹部手術(shù)全身麻醉患者單次靜脈注射丙泊酚的藥代動(dòng)學(xué)影響，為臨床上麻醉藥物的合理用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年5月-2013年5月來遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院就診并實(shí)施腹部全身麻醉手術(shù)患者36例。按性別分為男性組和女性組，每組各18例。兩組患者術(shù)前常規(guī)檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能以及電解質(zhì)均未見異常，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)見表1。男性組ASAⅠ、Ⅱ級(jí)，其中胃癌根治術(shù)11例，結(jié)腸癌7例，年齡41～60歲，平均（53.2±5.1）歲，平均體重（58.9± 10.2）kg，平均手術(shù)時(shí)間（3.7±0.2）h，出血量（277.8± 63.4）ml，輸液量（2859±457）ml，丙泊酚用量（116.4± 21.4）mg；女性組ASAⅠ、Ⅱ級(jí)，其中胃癌根治術(shù)13例，結(jié)腸癌5例，年齡40～62歲，平均（54.4±4.9）歲，平均體重（60.1±9.4）kg，平均手術(shù)時(shí)間（3.6± 0.1）h，出血量（289.3±71.6）ml，輸液量（2883±461）ml，丙泊酚用量（108.8±20.7）mg，兩組患者在年齡、體重、肝功能各項(xiàng)指標(biāo)、手術(shù)時(shí)間、出血量、輸液量、丙泊酚用量及手術(shù)類型等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，并與患者簽署知情同意書。

1.2麻醉方法

兩組患者均在麻醉前30 min肌內(nèi)注射0.5 mg阿托品（廣東遠(yuǎn)大藥業(yè)有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：111206），進(jìn)入手術(shù)室后均開放靜脈通路，在局部麻醉下行鎖骨下方靜脈穿刺置管以便術(shù)中采集血樣和術(shù)中輸液使用。兩組患者均采用靜吸復(fù)合麻醉，在麻醉誘導(dǎo)前先輸注10～12 ml/kg復(fù)方氯化鈉注射液（延邊大學(xué)草仙藥業(yè)有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：110425），確保充分的吸氧去氮后再進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，在20 s內(nèi)恒速靜脈推注2 mg/kg的丙泊酚（四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，產(chǎn)品批號(hào)：100919），60 s內(nèi)恒速靜脈推注1.5μg/kg的瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，產(chǎn)品批號(hào)：10930），1.5 mg/kg氯化琥珀膽堿（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：101102）后，給予患者經(jīng)口氣管插管并機(jī)械通氣，術(shù)中吸入1%～2%異氟醚和氧氣（N2O∶O2=1∶1），靜脈持續(xù)輸注0.2～0.3μg/kg瑞芬太尼進(jìn)行麻醉維持，手術(shù)期間確?；颊呱w征的平穩(wěn)而根據(jù)麻醉深淺調(diào)整維持劑量。

1.3血樣采集及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

分別在注射丙泊酚前及注射后的1、2、3、4、5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、360和720 min時(shí)抽取3 ml靜脈血，并使用高效液相色譜-熒光檢測(cè)法測(cè)定患者血漿丙泊酚濃度[5-6]，高效液相色譜儀購自日本Shimadzu公司，泊酚對(duì)照品購自英國Astra Zeneca公司，純度為99.9%，1 g/mg。血藥濃度測(cè)定方法：取1 ml待測(cè)肝素抗凝血漿置于試管中，加入100μl內(nèi)標(biāo)物（即100 mg/L麝香草酚標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液）、pH 6.0、0.1 mol/L磷酸二氫鉀緩沖溶液100μl，搖勻后加入環(huán)己烷有機(jī)溶劑5 ml，混合3 min后置于低溫離心機(jī)中離心20 min，取上層于尖底試管中使用N2吹干，加入100μl流動(dòng)相（乙腈∶水=70∶30）溶解，并取20μl分析。將所得的丙泊酚血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)采用3p97動(dòng)力學(xué)軟件進(jìn)行處理，繪制出血藥濃度-時(shí)間曲線，并且計(jì)算出藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)[7]：①快速分布半衰期（t1/2∏）；②緩慢分布半衰期（t1/2α）；③消除半衰期（t1/2β）；④中央室分布容積（the central volume of distribution，Vc）；⑤清除率（clearance rate，CL）；⑥消除速率常數(shù)（K10、K12、K13、K21、K31），并計(jì)算血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積（AUC0→t）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，結(jié)果取t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，結(jié)果用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者注射丙泊酚后血藥濃度變化對(duì)比

兩組患者血藥濃度均快速下降，但女性組腹部手術(shù)全身麻醉病患者在10 min以內(nèi)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度均顯著低于男性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。10 min以后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)兩組患者的血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 兩組患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

組別總蛋白/（g/L）總紅膽素/（μmol/L）男性組73.6±4.244.7±4.531.8±5.624.7±8.229.1±8.35.7±1.463.8±8.214.6±3.5女性組74.1±4.143.5±4.932.1±5.323.9±7.721.8±12.95.6±1.759.3±9.412.4±3.2 t值0.3610.7650.1650.3022.0190.1931.511.968 P值0.6720.1450.8190.7080.082＞0.050.0750.057白蛋白/（g/L）球蛋白/（g/L）谷草轉(zhuǎn)氨酶/（u/L）谷丙轉(zhuǎn)氨酶/（u/L）尿素氮/（mmol/L）血肌酐/（μmol/L）

表2 兩組患者注射丙泊酚后血藥濃度變化比較（μg/ml±s）

表2 兩組患者注射丙泊酚后血藥濃度變化比較（μg/ml±s）

組別1234給藥后各時(shí)間點(diǎn)/min 5 10153045男性組9.95±1.375.27±0.613.83±0.332.78±0.251.67±0.231.24±0.170.84±0.120.63±0.190.45±0.12女性組8.55±1.324.66±0.473.34±0.372.41±0.231.51±0.161.02±0.120.78±0.110.55±0.170.38±0.10 t值3.1223.3614.1934.6212.4234.4861.5641.3302.221 P值0.0050.0030.0000.0000.0410.0000.0700.0910.062組別給藥后各時(shí)間點(diǎn)/min 6090120180240360720男性組0.33±0.050.27±0.050.20±0.040.13±0.040.09±0.030.07±0.020.05±0.02女性組0.30±0.070.25±0.040.19±0.040.12±0.030.08±0.020.08±0.020.05±0.02 t值1.9011.3250.7500.8491.1771.5000.000 P值0.0580.0980.1480.1020.1580.0820.992

2.2兩組患者主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)比

靜脈注射丙泊酚的兩組患者血藥濃度-時(shí)間曲線符合三房室開放模型，兩組患者均按照三房室開放模型求得其主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。研究顯示，女性組丙泊酚的Vc和CL顯著高于男性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者的其他藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較（±s）

表3 兩組患者主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較（±s）

組別t1/2∏/mint1/2α/mint1/2β/minVc/（L/kg）CL/[ml/（kg·min）]K10/min男性組1.62±0.4721.05±4.53278.00±139.000.19±0.0215.75±3.860.09±0.02女性組1.71±0.6323.38±5.12266.00±147.000.25±0.0218.44±4.150.10±0.02 t值0.4861.4460.2529.0002.0141.984 P值0.5190.0920.7130.0000.0470.056組別K21/minK31/minAUC0→t/[μg/（min·ml）]男性組0.12±0.030.01±0.02178.70±15.20女性組0.11±0.030.01±0.01170.60±19.40 t值1.0000.6031.394 P值0.2670.4890.108 K12/minK13/min 0.27±0.040.10±0.02 0.29±0.080.10±0.03 0.9490.635 0.2830.461

3 討論

丙泊酚因其靜脈注射后可以快速產(chǎn)生可靠睡眠，蘇醒平穩(wěn)且快速，患者醒后沒有產(chǎn)生宿醉感，不會(huì)產(chǎn)生肌肉不自主運(yùn)動(dòng)，無咳嗽和呃逆等特點(diǎn)，并且其效率優(yōu)于一般鎮(zhèn)靜催眠藥物而被廣泛用于臨床靜脈全身麻醉及手術(shù)后鎮(zhèn)靜、重癥加強(qiáng)護(hù)理病房患者鎮(zhèn)靜[8-9]。目前，已有相關(guān)研究報(bào)道，在給患者注射同等劑量的丙泊酚時(shí)，女性患者的蘇醒時(shí)間顯著短于男性患者，研究結(jié)果提示丙泊酚在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)方面因患者性別的不同而產(chǎn)生差異[10-11]。本研究通過給不同性別患者單次靜脈注射丙泊酚觀察其藥代動(dòng)力學(xué)的變化，為臨床麻醉安全用藥提供理論依據(jù)。

本研究主要采用給予患者單次靜脈恒速推注2 mg/kg丙泊酚誘導(dǎo)，并以吸入1%～2%異氟醚和氧氣（N2O∶O2=1∶1）麻醉維持，鎮(zhèn)痛藥采用不經(jīng)肝臟代謝的瑞芬太尼以降低復(fù)合用藥對(duì)丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)影響因素。為保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)可靠，本研究由實(shí)驗(yàn)室專業(yè)的技術(shù)人員嚴(yán)格按照規(guī)范操作，使用高效液相-熒光檢測(cè)法測(cè)定丙泊酚的血藥濃度。為確保被測(cè)試患者各個(gè)抽血時(shí)間點(diǎn)樣本的可檢測(cè)性，本研究的最低檢測(cè)限為10 ng/ml。

本研究結(jié)果顯示，當(dāng)丙泊酚靜脈注射之后，兩組患者血藥濃度均快速下降，但女性組腹部手術(shù)全身麻醉患者在10 min以內(nèi)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度均顯著低于男性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），并且在10 min時(shí)，女性患者的血藥濃度已下降趨于1μg/ml。10 min以后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)兩組患者的血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究結(jié)果提示，當(dāng)靜脈注射同等劑量的丙泊酚后女性患者的蘇醒時(shí)間短于男性患者，因此，為了在手術(shù)時(shí)能夠達(dá)到相同的麻醉深度，丙泊酚的注射量在女性患者中顯然要多于男性患者。結(jié)果顯示靜脈注射丙泊酚之后女性組的Vc和CL均顯著高于男性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者的其他藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這主要是因?yàn)殡S年齡的增長(zhǎng)，使得女性體內(nèi)的脂肪含量高于男性，其男性體內(nèi)脂肪組織增加約為18%～36%，而女性體內(nèi)脂肪組織增加約為33%～48%，藥物在機(jī)體分布范圍因不同性別而產(chǎn)生差異，也正因?yàn)槭悄信竞繕?gòu)成比所決定的，由于丙泊酚在女性患者的分布容積增加而導(dǎo)致肝臟、腎臟、肺以及腸的清除率也隨之增加。

綜上所述，對(duì)全身麻醉患者靜脈注射丙泊酚后，女性患者在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集的血藥濃度均低于男性患者，Vc和CL女性患者顯著高于男性，表明不同性別對(duì)腹部手術(shù)全身麻醉患者單次靜脈注射丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)有明顯的影響。

[1]曹勤,姚瑤,葛衛(wèi)紅.丙泊酚群體藥動(dòng)學(xué)研究與臨床個(gè)體化給藥[J].醫(yī)學(xué)導(dǎo)報(bào),2012,31(12):1604-1606.

[2]孫虎,王偉,徐志新.漢族和哈薩克族靶控輸注丙泊酚濃度差異的觀察[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2011,27(3):225-227.

[3]INQRANDE J,BRODSKY JB,LEMMEND HJ.Lean body weight scalar for teanesthetic induction dose of propofol in morbidly obese subject[J].Anesth Analg,2011,113(1):57-62.

[4]DURENDIC-BRENESEL M,MIMICA-DUKIC N,PILIJA V,et al.Gender-related differences in the pharmacokinetics of opiates [J].Forensic SciInt,2010,194(1/2/3):28-33.

[5]楊萬超,耿英杰,張藝楠,等.高效液相色譜法測(cè)定人血漿丙泊酚和利多卡因濃度[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,45(3):240-242.

[6]宋宏宇,唐麗琴,胡世林,等.HPLC法測(cè)定人血漿中丙泊酚濃度[J].中國藥師,2013,16(7):993-995.

[7]楊柳,陽國平,黃潔,等.丙泊酚注射液在健康志愿者中的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2013,29(6):136-137,150. [8]顧玲芬,宋小珍.丙泊酚自身復(fù)合誘導(dǎo)及其與咪達(dá)唑侖復(fù)合誘導(dǎo)效果比較[J].中國藥業(yè),2012,21(23):43-44.

[9]姚倚.咪唑安定聯(lián)合丙泊酚在婦科手術(shù)中鎮(zhèn)靜中的應(yīng)用及護(hù)理[J].中國藥業(yè),2011,20(3):66.

[10]BIGOS KL,POLLOCK BG,STANKEVICH BA,et al.Sex difference in the pharma-cokinetics and pharmacodynamics of an tidepressants:an updated review[J].Gend Med,2009,6(4):522-543.

[11]馬民玉,張景亮,李世英.患者性別因素對(duì)丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志,2013,33(11):1333-1335.

（張蕾 編輯）

Impact of gender on pharmacokinetics of propofol at single intravenous injection for general anesthesia of abdominal surgery patients

Li－h(huán)ong HOU1,Ke－chong LYU2
(1.Department of Operating Room,2.Department of Anesthesiology,the Third Affiliated Hospital,Liaoning Medical University,Jinzhou,Liaoning 121000,P.R.China)

【Objective】To explore the impact of different gender on pharmacokinetics of propofol at intravenous injection for anesthesia of abdominal surgery patients.【Methods】A total of 36 patients who were treated with abdominal surgery under general anesthesia from May 2012 to May 2013 in our hospital were selected.According to different gender they were divided into male and female groups with 18 cases in each group.The patients in each group had intravenous inhalation anesthesia.Venous blood samples(3 ml)were taken at 1,2,3,4,5,10,15,30,45,60,90,120,150,180,240,360 and 720 mins after injection of propofol.Plasma propofol concentration was measured using high performance liquid chromatography－fluorescence detection method and the plasma concentration－time curve was drawn.The pharmacokinetic parameters of both groups were calculated.【Results】In both groups,blood drug concentration decreased rapidly,while the blood concentration of propofol at each time point within 10 min in the female group was significantly lower than that in the male group(P＜0.05).There were no significant differences in blood drug concentrations at various time points after 10 min between both groups.The central volume of distribution of propofol (Vc)and clearance rate(CL)in the female group were significantly higher than those in the male group with

gender;propofol;pharmacokinetics

R473.6

B

1005-8982（2015）24-0089-04

2015-03-17

statistically significant differences(P＜0.05).There were no statistically significant differences in other pharmacokinetic parameters between both groups(P＞0.05).【Conclusions】Different sex has significant impact on pharmacokinetics of single intravenous propofol injection for general anesthesia in patient receiving abdominal surgery.