李妮娜 耿麗娜,* 王 琳 元琳琳 常彥忠 張建軍

(1河北師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院, 石家莊 050024; 2河北師范大學(xué)分析測試中心, 石家莊 050024)

鐵脂質(zhì)體/水分配系數(shù)測定及影響因素考察

李妮娜1耿麗娜1,*王 琳1元琳琳1常彥忠2張建軍2

(1河北師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院, 石家莊 050024;2河北師范大學(xué)分析測試中心, 石家莊 050024)

采用薄膜旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)-超聲法分別制備了檸檬酸鐵脂質(zhì)體(FAC-Lip)和血紅素鐵脂質(zhì)體(Heme-Lip). 通過測定鐵脂質(zhì)體的體外釋放, 發(fā)現(xiàn)兩種鐵脂質(zhì)體均具有緩釋性, 并且Heme-Lip的緩釋性比FAC-Lip的好; 采用平衡透析法測定了脂質(zhì)體/水分配系數(shù)(P), 并考察影響分配系數(shù)的因素, 初步探討了FAC和Heme與脂質(zhì)體膜結(jié)合的吉布斯自由能(ΔG), 結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著膽固醇含量和藥脂比例的增加, P先增大后減小, 當P最大時, 藥物與磷脂膜的氫鍵及靜電作用力最大; 在透析平衡時, 計算得到了FAC-Lip和Heme-Lip中藥物與脂質(zhì)體膜層之間的吉布斯自由能分別為–12.7和–18.2 kJmol–1.

檸檬酸鐵; 血紅素鐵; 脂質(zhì)體/水分配系數(shù); 平衡透析; 吉布斯自由能

1 引 言

在脂質(zhì)體制劑的研究中, 經(jīng)常使用油/水(正辛醇-水)分配系數(shù)來預(yù)測藥物的包封率以及載藥量.1但這種方法側(cè)重于研究藥物的非特異性的親脂性作用力的影響, 主要反映的是疏水作用力, 而忽略生物膜的生物學(xué)特性. 脂質(zhì)體/水體系不存在相分離, 比油水體系更能模擬生物膜的結(jié)構(gòu), 脂質(zhì)體/水分配系數(shù)在預(yù)測藥物吸收方面比油/水分配系數(shù)更具優(yōu)勢,2它除了能反映疏水相互作用外, 還包括氫鍵、離子間靜電作用、范德華力等, 體現(xiàn)了藥物與生物膜的綜合作用,3,4能更好地反映膜層與藥物之間的作用力, 因此, 近年來, 國內(nèi)外的一些學(xué)者更傾向于采用脂質(zhì)體/水分配系數(shù)(P)來表征藥物在生物膜中的分配.5,6Heijden和Jonker7采用脂質(zhì)體/水分配系數(shù)判斷有機物在生物體的聚集, 預(yù)測生物毒性. Ikonen8和Esteves9等采用脂質(zhì)體/水分配系數(shù)預(yù)測藥物在人體的吸收. 研究表明, 脂質(zhì)體/水分配系數(shù)可以更好地指導(dǎo)載藥脂質(zhì)體的制備工藝, 預(yù)測藥物的體內(nèi)吸收.

鐵是人體必需的微量元素之一, 在機體活動和生物代謝中起著非常重要的作用. 目前, 鐵缺乏癥是全球性營養(yǎng)缺乏疾病, 全世界約有11多億人患缺鐵性貧血, 世界衛(wèi)生組織已將缺鐵性貧血列為全球四大營養(yǎng)性疾病之一.10,11鐵缺乏通常是由于攝入含鐵食物不足、對食物中鐵的利用度低或鐵消耗過多造成的,12,13因此口服補鐵劑或強化食物中鐵含量是預(yù)防鐵缺乏最好的可持續(xù)發(fā)展的方法.14目前, 常用的補鐵劑主要是小分子有機酸鐵鹽, 如葡萄糖酸亞鐵、檸檬酸鐵、血紅素鐵、乙二胺四乙酸鐵鈉等, 一般通過口服方式進行補鐵, 但存在口感差、副作用大、吸收率低、有毒性等缺點,15同時檸檬酸鐵和血紅素鐵對光和熱敏感、不穩(wěn)定.

脂質(zhì)體(liposome)是近年來出現(xiàn)的一種新型藥物載體, 具有類細胞的雙分子層結(jié)構(gòu), 無毒、無免疫原, 可作為親水性、疏水性或是兩性物質(zhì)的載體,16用于藥物、質(zhì)粒、多肽、蛋白、病毒、細菌等17多種物質(zhì)的載運, 還具有靶向性、低毒性、生物可降解性、增溶難溶物和長效緩釋性等優(yōu)點.18

本文使用脂質(zhì)體制劑解決補鐵劑的上述問題.通過研究檸檬酸鐵(FAC)和血紅素鐵(Heme)在脂質(zhì)體/水的分配情況, 分析藥物與脂質(zhì)體膜的相互作用及吉布斯自由能, 該研究有助于指導(dǎo)合成載藥脂質(zhì)體, 預(yù)測藥物在體內(nèi)的吸收, 并為藥物在生物體的藥代動力學(xué)研究提供參考.

2 實驗部分

2.1 材料與主要設(shè)備

水溶性檸檬酸鐵(純度USP(美國藥典級)), 美國Sigma公司; 水溶性血紅素鐵(純度98%), 浙江海寧和田龍生物科技公司; 大豆卵磷脂(PC, 純度 > 75%), 北京源華美磷脂科技有限公司; 膽固醇(chol,純度 > 95%), 上海源葉生物科技有限中心; 其他試劑均為分析純, 生物科技發(fā)展有限公司. U-3010紫外-可見分光光度計, 日本日立公司; CPS2超聲波粉碎機, 寧波新芝超聲有限公司; 85-2恒溫磁力攪拌器, 常州澳華儀器有限公司; TGL-18-B高速離心機,湖南星科科學(xué)儀器有限公司; 微量移液器, 德國Eppendorf公司; JEM100SX透射電子顯微鏡(TEM),日本日立公司; ZetaSizer Nano ZS, 英國馬爾文公司.

2.2 FAC(Heme)的工作曲線

配制一系列不同濃度的FAC(Heme)標準溶液,使用紫外分光光度計測定其在260 nm(393 nm)處的吸光度, 繪制濃度與吸光度的工作曲線.

2.3 鐵脂質(zhì)體的制備

采用薄膜旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)-超聲法制備檸檬酸鐵脂質(zhì)體(FAC-Lip)和血紅素鐵脂質(zhì)體(Heme-Lip). 按大豆卵磷脂 : 膽固醇質(zhì)量比為(0.1–1) : (1–20)稱取膜材,將其溶于適量的無水乙醇中, 置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上真空旋轉(zhuǎn)成膜. 取檸檬酸鐵(血紅素鐵)的磷酸鹽緩沖溶液(PBS)10 mL, 倒入上述成膜的圓底燒瓶中, 旋轉(zhuǎn), 直至成為均勻的混懸液. 超聲處理, 將處理后的混懸液置于透析袋中純化, 避光透析4–5 h. 將所得產(chǎn)物置于4 °C冰箱中, 保存?zhèn)溆?

按文獻10中的方法, 測定包裹在脂質(zhì)體中FAC和Heme的質(zhì)量濃度, 按公式(1)計算鐵脂質(zhì)體的包封率.

2.4 鐵脂質(zhì)體體外釋放研究

取FAC-Lip和Heme-Lip各2 mL, 分別與相同體積的胃液混合(pH = 1.3, 含有胃蛋白酶的PBS), 將混合液注入透析袋, 并放入裝有100 mL釋放介質(zhì)(PBS, pH = 7.4)的燒杯中, 杯口用錫箔紙密封, 置于恒溫培養(yǎng)振蕩器內(nèi), 在37 °C, 60 rmin–1, 一定的時間間隔時, 取透析液1 mL, 同時補充相同體積的新鮮釋放介質(zhì), 測定鐵脂質(zhì)體在胃液中的釋放情況.以釋放介質(zhì)為空白對照, 使用紫外-可見分光光度計分別測定透析液中FAC和Heme的含量, 按公式(2)計算累積釋放量.19

2.5 鐵脂質(zhì)體/水分配系數(shù)的測定

將文獻20,21中的方法進行改進, 使用平衡透析法測定FAC-Lip(Heme-Lip)中FAC(Heme)的脂質(zhì)體/水分配系數(shù).

取適量的FAC-Lip(Heme-Lip)注入透析袋中, 將裝有脂質(zhì)體的透析袋置于裝有釋放介質(zhì)的燒杯中,將其放在恒溫磁力攪拌器上, 在室溫下透析, 使其達到平衡. 按公式(3)計算FAC(Heme)的脂質(zhì)體/水分配系數(shù).22

其中, P為藥物的脂質(zhì)體/水分配系數(shù), V1為 FACLip(Heme-Lip)的體積(L), C1為 FAC(Heme)的包封質(zhì)量濃度(gL–1), C2為透析液中FAC(Heme)的質(zhì)量濃度(gL–1), VL為脂質(zhì)體磷脂雙分子層的體積(L),此值按照文獻23中的方法進行計算.

2.6 膽固醇的含量對FAC-Lip和Heme-Lip脂質(zhì)體/水分配系數(shù)的影響

分別選用卵磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為8 : 1、10 : 1、12 : 1來制備鐵脂質(zhì)體, 考察膽固醇含量對 FACLip(Heme-Lip)脂質(zhì)體/水分配系數(shù)的影響.

2.7 藥脂比對FAC-Lip和Heme-Lip脂質(zhì)體/水分配系數(shù)的影響

固定其他條件不變, 選擇藥脂比(FAC與卵磷脂的質(zhì)量比)分別為1 : 6、1 : 6.5、1 : 7制備FAC-Lip,考察藥脂比對 FAC-Lip脂質(zhì)體/水分配系數(shù)的影響;選擇藥脂比(Heme與卵磷脂的質(zhì)量比)分別為1 : 8、1 : 10、1 : 12制備Heme-Lip, 考察藥脂比對Heme-Lip脂質(zhì)體/水分配系數(shù)的影響.

2.8 FAC和Heme與脂質(zhì)體膜層之間吉布斯自由能的測定

25 °C時, 檢測透析平衡時脂質(zhì)體中藥物濃度和透析液中的藥物濃度, 按公式(4)、(5)計算藥物與脂質(zhì)體磷脂雙分子層之間吉布斯自由能(ΔG):

其中, Kapp是表觀常數(shù), Xb是平衡時脂質(zhì)體中藥物濃度(mgmL–1), Pf是平衡時透析液中的藥物濃度(mgmL–1); z是藥物所帶的電荷(C), F是法拉第常數(shù)(Cmol–1), Ψ是脂質(zhì)體zeta電位(mV).

3 結(jié)果與討論

3.1 FAC(Heme)的工作曲線和鐵脂質(zhì)體的包封率

用紫外分光光度計在260和393 nm處測定不同濃度的檸檬酸鐵和血紅素鐵溶液的吸光度(平行3次實驗), 繪制溶度與吸光度的標準曲線(圖1). 從圖1可以看到檸檬酸鐵和血紅素鐵的工作曲線, 線性關(guān)系良好. 根據(jù)公式(1)可得, FAC-Lip和Heme-Lip的包封率分別為61.55% ± 1.62%和56.57% ± 5.85%.

圖1 檸檬酸鐵(FAC) (a)和血紅素鐵(b)的吸光度(A)標準曲線Fig.1 Standard absorbance (A) curves of ferric citrate (FAC) (a) and Heme (b)

3.2 鐵脂質(zhì)體的體外釋放

圖2為FAC-Lip和Heme-Lip在人工模擬胃液中的釋放曲線(平行3次實驗), 從圖中可以發(fā)現(xiàn), FAC和Heme緩慢地從脂質(zhì)體中釋放出來, 沒有突釋現(xiàn)象. 在35 h時, FAC-Lip的累積釋放量為97.43%, Heme-Lip的累積釋放量為3.36%, Heme-Lip的緩釋性比FAC-Lip的好. 一般胃的排空時間為2–4 h, 說明這兩種鐵脂質(zhì)體在胃中均釋放較少, 能順利進入吸收系統(tǒng).

3.3 FAC和Heme在脂質(zhì)體/水相中的平衡時間

經(jīng)過測定不同時間鐵脂質(zhì)體的平衡透析, 發(fā)現(xiàn)在4 h時, FAC和Heme在脂質(zhì)體/水相中達到平衡(平行3次實驗) (圖3). 從圖3可以看出, 在開始的一段時間內(nèi), 藥物濃度波動較大, 隨時間延長, 濃度持續(xù)降低, 在4 h時, 藥物濃度波動減小, 基本保持恒定. 因此認為時間長于4 h, 藥物在脂質(zhì)體/水相中達到平衡.

圖2 檸檬酸鐵脂質(zhì)體(FAC-Lip)和血紅素鐵脂質(zhì)體(Heme-Lip)的體外釋放曲線Fig.2 In vitro release curves of ferric citrate liposome (FAC-Lip) and heme liposome (Heme-Lip)

圖3 藥物在脂質(zhì)體/水相中平衡分配時間Fig.3 Equilibrium partition time of drug in the phases of liposome and water

3.4 膽固醇含量對FAC-Lip和Heme-Lip的脂質(zhì)體/水分配系數(shù)的影響

圖4為不同磷脂與膽固醇之比時, FAC-Lip和Heme-Lip的脂質(zhì)體/水分配系數(shù)(平行3次實驗), 由圖中可以發(fā)現(xiàn), 隨著膽固醇量的增加, P值先增大后減小, 出現(xiàn)這種現(xiàn)象是由于膽固醇作為生物膜的基本組成成分, 可以增加脂質(zhì)體膜的流動性、完整性以及減少藥物的滲漏, 但是隨著磷脂膜中膽固醇量的增加, 會使磷脂膜剛性增加, 使其排列更加緊密,3,24使得藥物很難進入脂質(zhì)體磷脂雙分子層中, 所以脂質(zhì)體/水分配系數(shù)減小. 從圖上看到, 當卵磷脂與膽固醇的質(zhì)量比在10 : 1時, FAC-Lip和Heme-Lip的脂質(zhì)體/水分配系數(shù)最大, 這表明, 此時藥物與磷脂膜之間的靜電、氫鍵作用力也最大.

3.5 藥脂比對FAC-Lip和Heme-Lip脂質(zhì)體/水分配系數(shù)的影響

不同的藥脂質(zhì)量比對FAC-Lip和Heme-Lip的脂質(zhì)體/水分配系數(shù)(平行3次實驗)的影響見圖5. 從圖中可以發(fā)現(xiàn)隨著藥脂比例的增加, P值先增大后減小, 這是因為在其他條件不變的情況下, 隨著藥物的增加, 可以分配進入脂質(zhì)體雙分子層的藥物也隨之增加; 當藥物量達到一定時, 脂質(zhì)膜層的包封量達到最大, 藥物不能繼續(xù)分配進入脂質(zhì)體膜層中.當FAC-Lip和Heme-Lip的藥脂質(zhì)量比分別為1 : 6.5和1 : 10時, FAC-Lip和Heme-Lip的P值最大, 這說明,此時藥物與磷脂膜的靜電、氫鍵作用力最大.

3.6 FAC和Heme與脂質(zhì)體膜層之間吉布斯自由能的計算

圖3表明, 在4 h時, FAC和Heme在脂質(zhì)體/水相中達到平衡, 此時, 兩種鐵脂質(zhì)體的相關(guān)參數(shù)值Xb、Pf、T、Ψ見表1, 將這些數(shù)據(jù), 代入公式(4)、(5)中,計算可得, FAC-Lip和Heme-Lip中藥物與脂質(zhì)體膜層之間的吉布斯自由能(ΔG)分別為–12.7和–18.2kJmol–1. Russell25和董文舉26等的研究指出, 藥物與脂質(zhì)體膜之間的吉布斯自由能大小能夠反映藥物與膜層結(jié)合的難易程度, ΔG越負, 說明藥物與脂質(zhì)體膜層越容易結(jié)合. 這說明在我們的實驗條件下,這兩種鐵脂質(zhì)體很容易合成, 并且Heme更容易被包裹在脂質(zhì)體中, 這可能是由于Heme中具有卟啉環(huán)結(jié)構(gòu), 上面的COO–基團與磷脂分子的親水頭部更好地結(jié)合, 同時這也與之前實驗結(jié)果(Heme-Lip的緩釋性比FAC-Lip的好)相一致.

圖4 膽固醇含量對FAC-Lip和Heme-Lip脂質(zhì)體/水分配系數(shù)的影響Fig.4 Effect of cholesterol content on the liposome/water partition coefficients of FAC-Lip and Heme-Lip

圖5 藥脂質(zhì)量比對FAC-Lip和Heme-Lip脂質(zhì)體/水分配系數(shù)的影響Fig.5 Effect of drug to lipid mass ratio on the liposome/water partition coefficients of FAC-Lip and Heme-Lip

表1 透析平衡時鐵脂質(zhì)體的相關(guān)參數(shù)Table1 Parameters of iron liposomes at dialysis equilibrium

4 結(jié) 論

藥物在生物膜中的分配是一個非常復(fù)雜的過程, 與藥物本身結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及生物膜的性質(zhì)均密切相關(guān). 本實驗以FAC和Heme為模型藥物, 考察鐵脂質(zhì)體體外釋放情況, 發(fā)現(xiàn)兩種鐵脂質(zhì)體均具有緩釋性, 并且Heme-Lip的緩釋性比FAC-Lip的好; 研究了膽固醇含量和藥脂比對FAC和Heme在生物膜中分配的影響, 發(fā)現(xiàn)隨著膽固醇含量和藥脂比例的增加, 脂質(zhì)體/水分配系數(shù)均是先增大后減小, 當磷脂與膽固醇質(zhì)量之比為10 : 1, 藥脂比(質(zhì)量比)分別為1 : 6.5和1 : 10時, FAC-Lip和Heme-Lip的脂質(zhì)體/水分配系數(shù)最大, 此時藥物與磷脂膜的靜電、氫鍵作用力也最大.

FAC-Lip和Heme-Lip中藥物與脂質(zhì)體膜層之間的吉布斯自由能分別為–12.7和–18.2 kJmol–1, 說明Heme更容易被包裹在脂質(zhì)體中, 這與Heme-Lip的緩釋性更好相一致. 本實驗將為載藥脂質(zhì)體的制備及藥物在生物體的藥代動力學(xué)研究提供參考.

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Determination of Iron Liposome/Water Partition Coefficients and Identification of Influencing Factors

LI Ni-Na1GENG Li-Na1,*WANG Lin1YUAN Lin-Lin1CHANG Yan-Zhong2ZHANG Jian-Jun2
(1College of Chemistry and Material Science, Hebei Normal University, Shijiazhuang 050024, P. R. China;2Testing and Analysis Center, Hebei Normal University Shijiazhuang 050024, P. R. China)

Ferric citrate liposomes (FAC-Lip) and heme liposomes (Heme-Lip) were successfully prepared by a rotary-evaporated film-ultrasonication method. The release of iron liposomes were studied in vitro, and results showed that both iron liposomes had sustained-released properties, with Heme-Lip showing superior sustained-released over FAC-Lip. The liposome/water partition coefficients (P) were determined by equilibrium dialysis and the influences on P were evaluated, as well as the binding Gibbs free energy between FAC (Heme) and liposome. The results show that P initially increased and then decreased with increasing cholesterol content and the ratio of lipid to drug. The hydrogen and electrostatic interactions were largest when P was at its maximum. At the dialysis equilibrium, the binding Gibbs free energies (ΔG) of FAC-Lip and Heme-Lip were –12.7 and –18.2 kJmol–1, respectively.

Ferric citrate; Heme; Liposome/water partition coefficient; Equilibrium dialysis; Gibbs free energy

O642.1

10.3866/PKU.WHXB201509141

Received: May 15, 2015; Revised: September 9, 2015; Published on Web: September 14, 2015.

*Corresponding author. Email: genglina0102@126.com; Tel: +86-311-80787400.

The project was supported by the National Natural Science Foundation of China (31201305) and Natural Science Foundation of Hebei Province-Shijiazhuang Pharmaceutical Group (CSPC) Foundation, China (C2012205082).

國家自然科學(xué)基金(31201305)及河北省自然科學(xué)基金-石藥集團醫(yī)藥聯(lián)合研究基金(C2012205082)資助項目

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